结直肠癌临床研究进展.ppt

结直肠癌临床研究进展结直肠癌临床研究进展 v临床流行病学临床流行病学v术前分期术前分期v外科治疗外科治疗v辅助治疗辅助治疗内容提要内容提要临床流行病学临床流行病学vv 发病率与死亡率发病率与死亡率发病率与死亡率发病率与死亡率vv 发病趋势老龄化发病趋势老龄化发病趋势老龄化发病趋势老龄化vv 性别构成改变性别构成改变性别构成改变性别构成改变vv 发病部位趋向近侧大肠发病部位趋向近侧大肠发病部位趋向近侧大肠发病部位趋向近侧大肠vv 遗传与大肠癌遗传与大肠癌遗传与大肠癌遗传与大肠癌vv 多原发大肠癌多原发大肠癌多原发大肠癌多原发大肠癌vv 大肠癌与糖尿病大肠癌与糖尿病大肠癌与糖尿病大肠癌与糖尿病vv大肠癌与吸烟大肠癌与吸烟大肠癌与吸烟大肠癌与吸烟发病率与死亡率发病率与死亡率全世界结肠癌平均发病率全世界结肠癌平均发病率直肠癌平均发病率直肠癌平均发病率男：男：16.6/10万万女：女：14.7/10万万男：男：11.9/10万万女：女：7.7/10万万发病率与死亡率发病率与死亡率结肠癌发病率最高结肠癌发病率最高直肠癌发病率最高直肠癌发病率最高男性：男性：美国夏威夷日裔美国人美国夏威夷日裔美国人37.15/10万万女性：新西兰女性：新西兰30.46/10万万男性：男性：匈牙利匈牙利20.46/10万万女性：女性：新西兰新西兰12.31/10万万发病率与死亡率发病率与死亡率发病率呈上升趋势！发病率呈上升趋势！全世界每年以全世界每年以2%速度上升速度上升中国上海每年以中国上海每年以4.2%速度上升速度上升发病率与死亡率发病率与死亡率全世界全世界全世界全世界中国中国中国中国19801980年年年年57.2157.21万万万万7.987.98万万万万19851985年年年年 67.7567.75万万万万9.129.12万万万万19901990年年年年78.378.3万万万万1010万万万万19851985比比比比19801980年增加年增加年增加年增加18.4%18.4%14.3%14.3%19901990比比比比19851985年增加年增加年增加年增加15.5%15.5%新病例数新病例数vv 芬兰芬兰芬兰芬兰 70807080年代年代年代年代 直肠癌发病率上升男直肠癌发病率上升男直肠癌发病率上升男直肠癌发病率上升男 13.3%13.3%女女女女 10.9%10.9%vv 挪威挪威挪威挪威 5050年代中年代中年代中年代中9090年代初年代初年代初年代初 直肠癌发病率上升直肠癌发病率上升直肠癌发病率上升直肠癌发病率上升150%150%vv 上海上海上海上海 70807080年代年代年代年代 直肠癌发病率上升直肠癌发病率上升直肠癌发病率上升直肠癌发病率上升 6.1%6.1%，年均年均年均年均 0.6%0.6%结肠癌增加显著，直肠癌也增加结肠癌增加显著，直肠癌也增加发病率与死亡率发病率与死亡率广东省大肠癌死亡率亦呈上升趋势广东省大肠癌死亡率亦呈上升趋势l l 19701972 2.65/10万l l 19851987 5.88/10万l l 19901992 6.30/10万发病率与死亡率发病率与死亡率l l 日本（日本（1987）70岁以上岁以上 13.7%l l 美国（美国（1993）54.4%l l 上海（上海（19721974）20.4%（19901992）32.9%发病趋势老龄化发病趋势老龄化大肠癌中位年龄增加大肠癌中位年龄增加大肠癌中位年龄增加大肠癌中位年龄增加发病趋势老龄化发病趋势老龄化6060年代年代年代年代7070年代年代年代年代8080年代年代年代年代9090年代年代年代年代上海肿瘤医院上海肿瘤医院上海肿瘤医院上海肿瘤医院4646岁岁岁岁5050岁岁岁岁5555岁岁岁岁中山医肿瘤医院中山医肿瘤医院中山医肿瘤医院中山医肿瘤医院4848岁岁岁岁4848岁岁岁岁5252岁岁岁岁5555岁岁岁岁发病趋势老龄化发病趋势老龄化中山医科大学肿瘤医院中山医科大学肿瘤医院 1964年年1999年年 住院大肠癌住院大肠癌3751例例 30岁岁 60年代年代 11.63%90年代年代 6.17%性别构成改变性别构成改变女性比例有增高趋势女性比例有增高趋势高发区高发区结直肠癌发病率男女性相近结直肠癌发病率男女性相近上海上海1990年年结肠癌发病率结肠癌发病率日本日本19471978男性增加男性增加1.53倍倍女性增加女性增加1.56倍倍男男15.7/10万万女女16.7/10万万性别构成改变性别构成改变中山医科大学肿瘤医院中山医科大学肿瘤医院 1964年年1999年年 住院大肠癌住院大肠癌3751例例 6060年代年代年代年代 7070年代年代年代年代 8080年代年代年代年代 9090年代年代年代年代 女性女性女性女性 38.7%39.8%42.7%42.6%38.7%39.8%42.7%42.6%发病部位趋向近侧大肠发病部位趋向近侧大肠美国美国结肠癌结肠癌40年代年代45%70年代年代67.7%80年代年代71.3%中山医肿瘤医院中山医肿瘤医院直肠癌直肠癌60年代年代74.4%90年代年代63.9%遗传性非息肉病性大肠癌遗传性非息肉病性大肠癌（Hereditary Hereditary NonpolyposisNonpolyposis Colorectal Cancer Colorectal Cancer，HNPCCHNPCC）vv 染色体显性遗传，染色体显性遗传，染色体显性遗传，染色体显性遗传，80%80%将患大肠癌将患大肠癌将患大肠癌将患大肠癌vv 发病年龄早（平均发病年龄早（平均发病年龄早（平均发病年龄早（平均4444岁）岁）岁）岁）vv 近侧结肠多（脾曲以上占近侧结肠多（脾曲以上占近侧结肠多（脾曲以上占近侧结肠多（脾曲以上占70%70%）vv 同时及异时多原发大肠癌多见同时及异时多原发大肠癌多见同时及异时多原发大肠癌多见同时及异时多原发大肠癌多见vv 型型型型HNPCCHNPCC其它器官癌瘤高发其它器官癌瘤高发其它器官癌瘤高发其它器官癌瘤高发 （子宫内膜、卵巢、（子宫内膜、卵巢、（子宫内膜、卵巢、（子宫内膜、卵巢、乳腺乳腺乳腺乳腺.）（9%38%9%38%属属属属型）型）型）型）遗传与大肠癌遗传与大肠癌HNPCC的临床诊断的临床诊断1.1.家庭中至少有家庭中至少有家庭中至少有家庭中至少有3 3例组织学证实的大肠癌而且其中例组织学证实的大肠癌而且其中例组织学证实的大肠癌而且其中例组织学证实的大肠癌而且其中1 1例为例为例为例为其他其他其他其他2 2例之一等亲例之一等亲例之一等亲例之一等亲 2.2.至少有连续二代发病至少有连续二代发病至少有连续二代发病至少有连续二代发病 3.3.有有有有1 1例大肠癌在例大肠癌在例大肠癌在例大肠癌在5050岁以前被诊断岁以前被诊断岁以前被诊断岁以前被诊断 HNPCCHNPCC的一等亲属患大肠癌危险性最大的高危人群的一等亲属患大肠癌危险性最大的高危人群的一等亲属患大肠癌危险性最大的高危人群的一等亲属患大肠癌危险性最大的高危人群20252025岁开始参加大肠癌筛查、监测岁开始参加大肠癌筛查、监测岁开始参加大肠癌筛查、监测岁开始参加大肠癌筛查、监测 遗传与大肠癌遗传与大肠癌vv 同时：同时：同时：同时：一一一一个以上的大肠原发癌在同一时间诊断或个以上的大肠原发癌在同一时间诊断或个以上的大肠原发癌在同一时间诊断或个以上的大肠原发癌在同一时间诊断或间隔在间隔在间隔在间隔在6 6个月以内诊断者谓个月以内诊断者谓个月以内诊断者谓个月以内诊断者谓“同时大肠癌同时大肠癌同时大肠癌同时大肠癌”vv 异时：异时：异时：异时：诊断间隔诊断间隔诊断间隔诊断间隔6 6个月以上谓个月以上谓个月以上谓个月以上谓“异时大肠癌异时大肠癌异时大肠癌异时大肠癌”vv 发生率：发生率：发生率：发生率：1.4%8%1.4%8%（上海肿瘤医院异时癌检出率（上海肿瘤医院异时癌检出率（上海肿瘤医院异时癌检出率（上海肿瘤医院异时癌检出率 12.4%12.4%）多原发大肠癌多原发大肠癌大肠癌与糖尿病大肠癌与糖尿病大肠癌高发区糖尿病也高发大肠癌高发区糖尿病也高发病因相似病因相似上海上海大肠癌病人糖尿病检出率大肠癌病人糖尿病检出率17.6%（胃癌伴糖尿病（胃癌伴糖尿病6.3%）大肠癌与吸烟大肠癌与吸烟吸烟的前吸烟的前20年与大肠小腺瘤有关年与大肠小腺瘤有关20年以上与大肠大腺瘤有关年以上与大肠大腺瘤有关妇女吸烟与结肠癌关系妇女吸烟与结肠癌关系诱发时间诱发时间35年年早期发现和术前分期早期发现和术前分期美国美国美国美国Smart(1992)59537Smart(1992)59537例结直肠癌例结直肠癌例结直肠癌例结直肠癌例数（例数（例数（例数（%）5 5年年年年生存率生存率生存率生存率(%)(%)中位生存期中位生存期中位生存期中位生存期(年年年年)原位癌原位癌原位癌原位癌2129(3.6%)2129(3.6%)94.194.11010病变局限病变局限病变局限病变局限19390(32.6%)19390(32.6%)84.684.69 9区域淋巴转移区域淋巴转移区域淋巴转移区域淋巴转移22132(37.2%)22132(37.2%)55.355.33.93.9远处转移远处转移远处转移远处转移12005(20.2%)12005(20.2%)5.75.70.80.8不详不详不详不详3881(6.5%)3881(6.5%)28.528.51.11.1合计合计合计合计54.854.83.53.5 *病期越早，预后越好病期越早，预后越好病期越早，预后越好病期越早，预后越好早期发现早期发现中国浙江海宁县中国浙江海宁县普查普查186234人（人（30岁）岁）良性病变良性病变3225例（息肉例（息肉3053例，直肠溃疡例，直肠溃疡172例）例）大肠癌大肠癌75例（类癌例（类癌34例，息肉癌变例，息肉癌变20例，腺癌例，腺癌21例）例）其中早期癌其中早期癌54例（例（72%）高危高危高危高危人群的标准人群的标准人群的标准人群的标准EddyEddy1.1.大肠癌病人大肠癌病人大肠癌病人大肠癌病人 的第一代亲属的第一代亲属的第一代亲属的第一代亲属2.2.家族性大肠息肉病人及家属家族性大肠息肉病人及家属家族性大肠息肉病人及家属家族性大肠息肉病人及家属3.3.大肠癌根治术后的病人大肠癌根治术后的病人大肠癌根治术后的病人大肠癌根治术后的病人4.4.胆囊切除术后胆囊切除术后胆囊切除术后胆囊切除术后1010年以上者年以上者年以上者年以上者5.5.大肠息肉、重症溃疡性结肠炎经久不愈及未治愈的血吸虫病人大肠息肉、重症溃疡性结肠炎经久不愈及未治愈的血吸虫病人大肠息肉、重症溃疡性结肠炎经久不愈及未治愈的血吸虫病人大肠息肉、重症溃疡性结肠炎经久不愈及未治愈的血吸虫病人6.6.有盆腔放疗史者有盆腔放疗史者有盆腔放疗史者有盆腔放疗史者7.7.血吸虫流行区及大肠癌高发区血吸虫流行区及大肠癌高发区血吸虫流行区及大肠癌高发区血吸虫流行区及大肠癌高发区3535岁以上的男性岁以上的男性岁以上的男性岁以上的男性8.8.患乳腺癌的妇女患乳腺癌的妇女患乳腺癌的妇女患乳腺癌的妇女9.9.高脂肪、高蛋白、少纤维饮食的人群高脂肪、高蛋白、少纤维饮食的人群高脂肪、高蛋白、少纤维饮食的人群高脂肪、高蛋白、少纤维饮食的人群10.10.癌家属综合征的家族癌家属综合征的家族癌家属综合征的家族癌家属综合征的家族早期发现早期发现高危高危高危高危人群的标准人群的标准人群的标准人群的标准郑树郑树郑树郑树1.1.30403040岁以上有消化道症状者岁以上有消化道症状者岁以上有消化道症状者岁以上有消化道症状者2.2.有大肠癌病史、有大肠癌病史、有大肠癌病史、有大肠癌病史、腺瘤性息肉、腺瘤性息肉、腺瘤性息肉、腺瘤性息肉、慢性结肠溃疡、日慢性结肠溃疡、日慢性结肠溃疡、日慢性结肠溃疡、日本血吸虫肉牙肿者本血吸虫肉牙肿者本血吸虫肉牙肿者本血吸虫肉牙肿者3.3.有癌瘤家族史及家族性息肉病、遗传性结肠病者有癌瘤家族史及家族性息肉病、遗传性结肠病者有癌瘤家族史及家族性息肉病、遗传性结肠病者有癌瘤家族史及家族性息肉病、遗传性结肠病者4.4.有盆腔放疗史者有盆腔放疗史者有盆腔放疗史者有盆腔放疗史者5.5.有胆囊或阑尾切除史者有胆囊或阑尾切除史者有胆囊或阑尾切除史者有胆囊或阑尾切除史者早期发现早期发现早期发现早期发现早期发现早期发现大肠癌的筛查大肠癌的筛查人群筛检模式人群筛检模式（郑树，等）（郑树，等）19891990，75813人（人（30岁）岁）方法：间接血凝法粪便隐血试验（方法：间接血凝法粪便隐血试验（RPHA-FOB）（）（1-2份大便）份大便）数字模型危险度数字模型危险度AD值值（1张调查表）张调查表）60cm纤维结肠镜纤维结肠镜初筛初筛高危人群高危人群4299例，浓集度例，浓集度6.8%精筛，镜检精筛，镜检3162例例发现：大肠癌发现：大肠癌34例，腺瘤例，腺瘤83例，息肉例，息肉280例例*高危人群癌检出率：高危人群癌检出率：644.1/10万万早期发现早期发现直肠癌直肠癌早期发现的最基本、最简易的有效方法早期发现的最基本、最简易的有效方法直肠指检！直肠指检！李国材，等（李国材，等（1978）直肠癌延误诊断直肠癌延误诊断152例中，由于医生未作直例中，由于医生未作直肠指检造成的占肠指检造成的占87.5%早期发现早期发现早期发现和早期诊断早期发现和早期诊断vv 普及大肠癌知识（防癌宣传）普及大肠癌知识（防癌宣传）普及大肠癌知识（防癌宣传）普及大肠癌知识（防癌宣传）vv 医生对大肠癌的警惕性医生对大肠癌的警惕性医生对大肠癌的警惕性医生对大肠癌的警惕性vv 高危人群高危人群高危人群高危人群vv 粪便隐血试验粪便隐血试验粪便隐血试验粪便隐血试验vv 直肠指检直肠指检直肠指检直肠指检vv 镜检镜检镜检镜检+活检活检活检活检术前分期术前分期直肠癌的准确术前分期有利于选择治疗。除直肠癌的准确术前分期有利于选择治疗。除直肠癌的准确术前分期有利于选择治疗。除直肠癌的准确术前分期有利于选择治疗。除临床检查（指检）、常规临床检查（指检）、常规临床检查（指检）、常规临床检查（指检）、常规X X线检查、内镜检查外，线检查、内镜检查外，线检查、内镜检查外，线检查、内镜检查外，尚可应用：尚可应用：尚可应用：尚可应用：vv 直肠腔内直肠腔内直肠腔内直肠腔内B B超超超超vv CTCT扫描扫描扫描扫描vv MRIMRI扫描扫描扫描扫描 （放射免疫显像、（放射免疫显像、（放射免疫显像、（放射免疫显像、PETPET）术前分期术前分期v使用最多、简便、易行、经济使用最多、简便、易行、经济vT分期准确率：分期准确率：67%97%vLN检测准确率：检测准确率：62%83%（直径（直径0.4cm时准确率时准确率20%）直肠腔内直肠腔内B超超术前分期术前分期vT分期准确率：分期准确率：33%77%vLN检测准确率：检测准确率：22%73%CT扫描扫描v对直肠周围浸润情况判断优于对直肠周围浸润情况判断优于CTv对淋巴结检测亦困难对淋巴结检测亦困难MRI扫描扫描术前分期术前分期Dukes分期与分期与TNM分期（分期（1997）1.Dukes分期分期A期期肿瘤侵犯粘膜、粘膜下层、部分肌肿瘤侵犯粘膜、粘膜下层、部分肌层未有淋巴结转移层未有淋巴结转移B期期穿透肌层、浆膜，未有淋巴结转移穿透肌层、浆膜，未有淋巴结转移C期期已有区域淋巴结转移已有区域淋巴结转移D期期已有远处转移，或已侵犯周围组织已有远处转移，或已侵犯周围组织术前分期术前分期2.TNM分期（分期（UICC，1997）TX原发肿瘤无法估计。原发肿瘤无法估计。T0无原发肿瘤证据。无原发肿瘤证据。Tis原位癌原位癌T1肿瘤侵及粘膜下层。肿瘤侵及粘膜下层。T2肿瘤侵及固有肌层。肿瘤侵及固有肌层。T3肿瘤穿透固有肌层而至浆膜下肿瘤穿透固有肌层而至浆膜下或侵及无腹膜覆盖的结肠、直肠周围组织。或侵及无腹膜覆盖的结肠、直肠周围组织。T4肿瘤穿透脏层腹膜或直接侵犯其它脏器或组织肿瘤穿透脏层腹膜或直接侵犯其它脏器或组织（*通过浆膜途径而侵犯至通过浆膜途径而侵犯至结直肠其它部位者也为结直肠其它部位者也为T4）T原发肿瘤原发肿瘤2.TNM分期（分期（UICC，1997）术前分期术前分期MX远处转移无法估计远处转移无法估计M0无远处转移无远处转移M1有远处转移有远处转移M远处转移远处转移N区域淋巴结区域淋巴结NX区域淋巴结无法估计区域淋巴结无法估计N0无区域淋巴结转移无区域淋巴结转移N113个区域淋巴结转移个区域淋巴结转移N24个或个或4个以上的区域淋巴结转移个以上的区域淋巴结转移术前分期术前分期0 0期期期期 TisTisN0N0M0M0 期期期期T1T1N0N0M0M0T2T2N0N0M0M0期期期期T3T3N0N0M0M0 T4T4N0N0M0M0期期期期任何任何任何任何T TN1N1M0M0任何任何任何任何T TN2N2M0M0期期期期任何任何任何任何T T任何任何任何任何N NM1M1 TNM分期（分期（UICC，1997）术前分期术前分期TNMTNM分期和分期和分期和分期和DukesDukes分期的比较分期的比较分期的比较分期的比较 TNMDukes0期期A期期期期期期B期期期期C期期期期D期期外科治疗外科治疗v微创手术微创手术v全直肠系膜切除术全直肠系膜切除术v保肛手术保肛手术微创手术微创手术1.直肠腔内手术直肠腔内手术经肛门内窥镜微手术经肛门内窥镜微手术(transanalendoscopicmicrosurgery，TEM）特点是：特点是：可视图像从体视光学双目镜获得，视野深度大大改善；可视图像从体视光学双目镜获得，视野深度大大改善；设备特制，器械插入和操作是在平行平面上进行设备特制，器械插入和操作是在平行平面上进行TEM能治疗传统器械不能及的较高部位病变能治疗传统器械不能及的较高部位病变安全、有效安全、有效,用于切除直肠及乙状结肠的良性病变和早期癌。用于切除直肠及乙状结肠的良性病变和早期癌。微创手术微创手术2.腹腔镜下结直肠癌切除手术腹腔镜下结直肠癌切除手术（laparoscopiccolorectalresection，LCR）LCR只有只有11年历史，发展较迟缓年历史，发展较迟缓v能否根治能否根治v复发问题（插入孔或切口处）复发问题（插入孔或切口处）v合并症合并症适用于较早期的结直肠癌，适应症应加控制适用于较早期的结直肠癌，适应症应加控制！全直肠系膜切除术全直肠系膜切除术v全直肠系膜切除术全直肠系膜切除术(totalmesorectalexcision，TME)Heald(1982年年)首先提出。首先提出。直肠癌术后局部复发率直肠癌术后局部复发率3%50%(中位数中位数18.5%)TME1033例例平均局部复发率平均局部复发率7.1%Heald（1992）报告局部复发率报告局部复发率2.6%保肛手术保肛手术安全切缘一直存在争论，安全切缘一直存在争论，“5厘米法则厘米法则”发生动摇发生动摇194919681949196819691978196919781979198919791989合计合计合计合计例数例数例数例数%例数例数例数例数%例数例数例数例数%例数例数例数例数%MilesMiles术术术术40740785.085.02140214080.680.63253325347.447.45800580058.058.0保肛手术保肛手术保肛手术保肛手术*727215.015.050850819.219.22454245435.83583834383430.430.4吻合器手术吻合器手术吻合器手术吻合器手术0 06 60.20.21155115516.816.81161116111.611.6合计合计合计合计479479100.0100.026542654100.0100.068626862100.0100.099959995100.0100.0表：我国直肠癌手术方式的进展表：我国直肠癌手术方式的进展*包包括括经经腹腹直直肠肠切切除除、拉拉下下术术、肛肛门门成成形形术术、经经腹腹骶骶吻吻合合术术、局局部部切切除除术术。（摘摘自自刘刘宝宝华华：实用癌症杂志实用癌症杂志1991；6：343）保肛手术保肛手术国内已经开展的保肛手术国内已经开展的保肛手术1.低位前切除术（经腹直肠切除术）低位前切除术（经腹直肠切除术）双吻合器双吻合器2.经耻骨入路直肠癌切除术经耻骨入路直肠癌切除术3.腹骶联合直肠切除术腹骶联合直肠切除术4.直肠经腹肛门拉出切除术（改良直肠经腹肛门拉出切除术（改良Bacon术）术）5.根治性局部切除术根治性局部切除术保肛手术保肛手术保肛手术的下切缘问题保肛手术的下切缘问题贾尔民（贾尔民（1987）下切缘下切缘23cm董新舒（董新舒（1998）3cm，特殊特殊5cm刘刘晖（晖（1998）至少至少3cm，最好最好5cm陈汉陈汉华（华（1998）5cm王王辉（辉（1998）3cm或或5cm辅助治疗辅助治疗v化疗（术前、术中、术后）化疗（术前、术中、术后）v放疗（术前、术中、术后）放疗（术前、术中、术后）5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）喃氟啶（喃氟啶（FT207）优福啶（优福啶（UFT）氟铁龙（氟铁龙（5-DFUR，Furtulon）丝裂霉素丝裂霉素C（MMC）顺铂（顺铂（DDP）卡铂（卡铂（CBP）常用常用药物：药物：化疗化疗改改变变“化化疗疗对对结结直直肠肠癌癌无无效效”的的观观点点！常用常用方案：方案：5-FU/LV方案：即方案：即5-FU+Levamisole（左旋咪唑）左旋咪唑）5-FU/CF方案：即方案：即5-FU+Leucovorin（CF，醛氢叶酸）醛氢叶酸）化疗化疗CF200mg5%Glu250ml，iv.drip，2hrs，qd55-FU370400mg/m2，iv，CF一半时注入，一半时注入，qd54周一个疗程，可连用周一个疗程，可连用6个疗程，缓解率可达个疗程，缓解率可达3050%。至至于于CF剂剂量量尚尚有有不不同同意意见见，近近年年文文献献证证明明低低剂剂量量（20mg/m2）与高剂量（与高剂量（200mg/m2）效果相当，而且副作用小。效果相当，而且副作用小。化疗化疗CPT-11（Irinotecan，依立替康）依立替康）L-OHP（Oxaliplatin，乐沙定）乐沙定）Xeloda（Capecilabine，希罗达）希罗达）Tomudex（Rattitrexed）Eniluracil（776C85，乙炔尿嘧啶）乙炔尿嘧啶）Edrecolomab（单抗单抗17-1A）DX8951f（DX）ISIS2503新药：新药：新方案：新方案：CF/5-FU+CPT-11或或L-OHP或二者同时加入或二者同时加入氟嘧啶类药物的发展氟嘧啶类药物的发展F 5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年5-FU开发5 06 07 08 09 020005-FU针剂非选择性口服5FUFT207肿瘤选择性口服5FU前体药Futulon新一代口服肿瘤激活希罗达 Mechanism of Xeloda小肠小肠肝脏肝脏希罗达希罗达5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤肿瘤希罗达希罗达 肿瘤血管生成因子肿瘤血管生成因子(TP)CyD5-DFCR=5脱氧氟胞苷脱氧氟胞苷;5-DFUR=5脱氧氟脲苷脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶羧酸酯酶CE希罗达希罗达 作用机制图作用机制图2118151296305-FU比值比值肿瘤灶肿瘤灶:邻近组织邻近组织健康组织健康组织:血浆血浆肿瘤灶肿瘤灶:血浆血浆希罗达希罗达 5-FU11Kovach JS,Beart RW Jr.Invest New Drugs 1989;7:1325各组织中平均各组织中平均5-FU5-FU浓度比值浓度比值 口服希罗达口服希罗达 与静脉注射与静脉注射5FU5FU比较比较希罗达希罗达 作为一线化疗药治疗作为一线化疗药治疗进展期结直肠癌进展期结直肠癌期多中心临床试验期多中心临床试验希罗达希罗达：III期临床试验设计期临床试验设计vv2 2个随机、开放、多中心个随机、开放、多中心个随机、开放、多中心个随机、开放、多中心IIIIII期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验vv希罗达希罗达希罗达希罗达 对比对比对比对比MayoMayo方案作为一线化疗治疗进展期或转移性方案作为一线化疗治疗进展期或转移性方案作为一线化疗治疗进展期或转移性方案作为一线化疗治疗进展期或转移性CRCCRCvv一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳大一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳大一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳大一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳大利亚、台湾。利亚、台湾。利亚、台湾。利亚、台湾。2 2个中心方案相同个中心方案相同个中心方案相同个中心方案相同vv治疗治疗治疗治疗 希罗达希罗达希罗达希罗达 2,5002,500mg/mmg/m2 2/天，连续天，连续天，连续天，连续14 14 天，天，天，天，3 3周一周期周一周期周一周期周一周期 Mayo Mayo 方案方案方案方案:5-:5-FU 425mg/mFU 425mg/m2 2+LV 20mg/m+LV 20mg/m2 2 d15 d15，每每每每4 4 周重复周重复周重复周重复,静脉推注静脉推注静脉推注静脉推注研究目的研究目的主要目的主要目的 证明至少在总有效率上与证明至少在总有效率上与5-5-FUCF FUCF 方案相当方案相当次要目的次要目的 比较疗效比较疗效TTPTTP生存期生存期反应间期反应间期比较药物安全性比较药物安全性比较生活质量比较生活质量比较医护资源利用情况比较医护资源利用情况希罗达希罗达（n=603）5-FU/LV（n=604）男男/女女(%)59/4161/39年龄年龄:平均平均,范围范围64(2386)63(2487)KPS(%):平均平均,范围范围90(70100)90(70100)结直肠癌结直肠癌(%)70/3071/29主要转移灶主要转移灶 肝脏肝脏(%)7273 肺脏肺脏(%)121414既往辅助化疗既往辅助化疗(%)242626患者基础资料患者基础资料Integrated CRC希罗达希罗达：肿瘤反应率：肿瘤反应率 希罗达希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)PR+CR(%)25.7 16.7 p0.0002 病情稳定病情稳定(%)47.8 52.2 IRC*PR+CR(%)22.4 13.2 p60 岁岁辅助化疗辅助化疗辅助化疗辅助化疗希罗达希罗达 ：分组肿瘤反应率：分组肿瘤反应率Integrated CRC*主要转移灶主要转移灶反应率反应率(%)希罗达希罗达：疾病进展时间（：疾病进展时间（TTP）Integrated CRC希罗达希罗达 (n=603)5-FU/LV(n=604)时间时间(月月)估计概率估计概率1.00.80.60.40.204.74.80102030中位时间中位时间希罗达希罗达:4.7(4.45.4)5-FU/LV:4.8(4.45.5)希罗达希罗达 ：总生存率：总生存率Integrated CRC希罗达希罗达 (n=603)5-FU/LV(n=604)中位生存期中位生存期(CI)希罗达希罗达:13.1(12.014.1)5-FU/LV:13.1(11.914.2)13.113.1 0 5 10 15 20 25 30时间时间(月月)估计可能性估计可能性1.00.80.60.40.20治疗相关治疗相关3/43/4度常见毒性反应度常见毒性反应(3(3)的发生率的发生率 腹泻腹泻口炎口炎手足手足恶心恶心 呕吐呕吐 白细胞减少白细胞减少综合症综合症 发热败血症发热败血症n=(596)n=(593)CRC：结论结论l作为治疗作为治疗CRC一线药物，希罗达的有效率已经超过一线药物，希罗达的有效率已经超过标准标准5FUCF方案（方案（Mayo方案）（方案）（25.7%:16）l对于对于5FU耐药的耐药的CRC，希罗达仍有希罗达仍有21的疗效的疗效l比静脉注射比静脉注射5FU/CF具有更好的耐受性具有更好的耐受性希罗达为进展期希罗达为进展期/转移性转移性CRCCRC提供了一种有效方提供了一种有效方便的口服化疗药：便的口服化疗药：Integrated CRCXeloda 随机的临床随机的临床期研究期研究（Cutsem EV，et al.2000 ASCO）目目的的：评评估估晚晚期期大大肠肠癌癌病病人人口口服服Xeloda的的三三种种方方案案，选选择一种最适合于择一种最适合于期临床试验的化疗方案期临床试验的化疗方案方案：方案：A组组Xeloda1331mg/m2/天，分两次口服，连续天，分两次口服，连续B组组Xeloda2510mg/m2/天，分两次口服，连服天，分两次口服，连服2周，休周，休1周周C组组Xeloda1657mg/m2/天，分两次口服，连服天，分两次口服，连服2周，休周，休1周周+CF60mg/天，天，分两次口服，连服分两次口服，连服2周，休周，休1周周Xeloda 随机的临床随机的临床期研究期研究(续续)（Cutsem EV，et al.2000 ASCO）病病人人接接受受治治疗疗6-12周周后后评评估估疗疗效效，之之后后进进入入维维持持阶阶段段，并并接受总共接受总共48周治疗周治疗时间：时间：1995.12-1996.02单单位位：欧欧洲洲，美美国国，加加拿拿大大，澳澳大大利利亚亚等等国国家家21个个医医疗疗中心中心病例：病例：109例入选，随机分组例入选，随机分组表表表表1:1:病人一般资料病人一般资料病人一般资料病人一般资料AA组组组组(n=39)n=39)B B组组组组(n=34)n=34)C C组组组组(n=35)n=35)例数例数例数例数%例数例数例数例数%例数例数例数例数%年龄年龄年龄年龄(岁岁岁岁)中位中位中位中位626264646565范围范围范围范围44-8344-8336-8236-8241-7841-78性别性别性别性别男男男男262667672424717122226363女女女女131333331010292913133737KPS(%)KPS(%)中位中位中位中位909090909090范围范围范围范围70-10070-10070-10070-10070-10070-100转移部位转移部位转移部位转移部位肝肝肝肝282872722727797923236666肺肺肺肺181846461010292911113131淋巴结淋巴结淋巴结淋巴结141436368 823239 92626接受接受接受接受 1 1次手术次手术次手术次手术363692923131919131318989既往化疗既往化疗既往化疗既往化疗131333339 9272711113131表表2:三组疗效三组疗效AA组组组组(n=39)n=39)B B组组组组(n=34)n=34)C C组组组组(n=35)n=35)例数例数例数例数%例数例数例数例数%例数例数例数例数%总总总总有效率有效率有效率有效率(CR+PR)CR+PR)8 821218 824248 82323CRCR2 25 51 13 32 26 6PRPR6 615.315.37 720.520.56 617.117.1StableStable202051512121626222226363PDPD8 821213 39 93 39 9疾病进展时间疾病进展时间疾病进展时间疾病进展时间(天天天天)(中位数中位数中位数中位数)127127230230165165表表表表3:3:三组与治疗相关的主要毒性反应率三组与治疗相关的主要毒性反应率三组与治疗相关的主要毒性反应率三组与治疗相关的主要毒性反应率(%)(%)AA组组组组n=39)n=39)B B组组组组(n=34)n=34)C C组组组组(n=35)n=35)1 1度度度度2 2度度度度3 3度度度度4 4度度度度1 1度度度度2 2度度度度3 3度度度度4 4度度度度1 1度度度度2 2度度度度3 3度度度度4 4度度度度腹泻腹泻腹泻腹泻101015155 5-181818186 63 3232314142020-口腔炎口腔炎口腔炎口腔炎5 5-9 93 33 3-9 93 33 3-腹痛腹痛腹痛腹痛8 85 5-9 99 93 3-9 911119 9-恶心恶心恶心恶心13133 33 3-24242121-171711113 3-呕吐呕吐呕吐呕吐3 33 33 3-6 69 96 66 620209 96 6-疲劳疲劳疲劳疲劳20203 3-121212123 3-9 99 9-手足综合征手足综合征手足综合征手足综合征101013131010-151515151515-141417172323-Hb Hb 31313 3-26263 3-49493 3-WBCWBC10103 3-1717-6 6-胆红素胆红素胆红素胆红素-313115153 36 6262612129 96 617179 9-ALPALP2828-26263 3-1414-ALTALT1010-9 93 33 3-2020-结论结论结论结论:XelodaXeloda为治疗晚期大肠癌提供一种新的为治疗晚期大肠癌提供一种新的为治疗晚期大肠癌提供一种新的为治疗晚期大肠癌提供一种新的有效的治疗选择。三种治疗方案均有令有效的治疗选择。三种治疗方案均有令有效的治疗选择。三种治疗方案均有令有效的治疗选择。三种治疗方案均有令人鼓舞的疗效，加用人鼓舞的疗效，加用人鼓舞的疗效，加用人鼓舞的疗效，加用CFCF的间歇性方案对的间歇性方案对的间歇性方案对的间歇性方案对肿瘤反应或中位疾病进展时间没有显著肿瘤反应或中位疾病进展时间没有显著肿瘤反应或中位疾病进展时间没有显著肿瘤反应或中位疾病进展时间没有显著影响，根据毒性反应、剂量强度、有效影响，根据毒性反应、剂量强度、有效影响，根据毒性反应、剂量强度、有效影响，根据毒性反应、剂量强度、有效率和疾病进展时间，率和疾病进展时间，率和疾病进展时间，率和疾病进展时间，XelodaXeloda单药间歇性单药间歇性单药间歇性单药间歇性方案适用于方案适用于方案适用于方案适用于期临床试验。期临床试验。期临床试验。期临床试验。（J.Clin Oncol 2000；18：1337-1345）（）（2000 ASCO）Xeloda 随机的临床随机的临床期研究期研究（Paulo M，et al.2001 ASCO）目的：目的：比较比较Xeloda与与5-FU/CF（iv）治疗大肠癌的疗效和毒性副作用治疗大肠癌的疗效和毒性副作用方案：方案：Xeloda组组Xeloda2500mg/m2/天，分天，分2次口服，连服次口服，连服2周，休周，休1周周5-FU/CF组组CF20mg/m2iv，qd55-FU425mg/m2iv，qd5时间：时间：1996.091998.02单位：单位：美国、加拿大、墨西哥、巴西等国家美国、加拿大、墨西哥、巴西等国家61个医疗中心个医疗中心病例：病例：605例已转移的大肠癌随机分组例已转移的大肠癌随机分组4周周/疗程疗程病病人人接接受受治治疗疗30周周后后评评估估疗疗效效和和毒毒性性反反应应，然然后后继继续续治疗至治疗至48周周表表表表1 1：两：两：两：两组组组组病例一般资料病例一般资料病例一般资料病例一般资料XelodaXeloda组（组（组（组（n=302n=302）5-5-FU/CFFU/CF组（组（组（组（n=303n=303）例数例数例数例数%例数例数例数例数%男男男男18118159.959.919719765.065.0女女女女12112140.140.110610635.035.0年龄（岁）年龄（岁）年龄（岁）年龄（岁）中位数中位数中位数中位数64646363范围范围范围范围23-8623-8624-8724-87KPSKPS（%）平均平均平均平均88.310.088.310.088.59.888.59.8中位中位中位中位90909090范围范围范围范围70-10070-10070-10