临床肝保护.ppt

LOGO临床肝保护临床肝保护（CHP）-进展、设想及我们近期工作进展、设想及我们近期工作LOGO 危害及相关机制危害及相关机制缺血与远端缺血预处理缺血与远端缺血预处理 阿片受体激活的预处理阿片受体激活的预处理提纲吸入麻醉预处理吸入麻醉预处理LOGOxx -Pringles 手法：入肝手法：入肝血流阻断血流阻断 -肝硬化肝硬化 -肝脂肪变肝脂肪变 -blood loss失血失血 加重加重肝肝I/R 损伤损伤?术后肝功能及并发症危害!LOGOxx相关 机制 Click to add TextClick to add TextClick to add TextClick to add TextClick to add TextClick to add TextLOGOxx相关 机制 LOGOxx问题与解决策略LOGO 危害及相关机制危害及相关机制缺血与远端缺血预处理缺血与远端缺血预处理 阿片受体激活的预处理阿片受体激活的预处理提纲吸入麻醉预处理吸入麻醉预处理LOGOxx临床证据:LOGOxx主要结果 LOGOxx另一策略:间歇入肝血流阻断LOGORIPC演变发展过程RIPC是指一个器官的是指一个器官的短暂缺血再灌注可以通短暂缺血再灌注可以通过在循环中释放生化信过在循环中释放生化信使或者激活神经通路而使或者激活神经通路而对远隔器官的对远隔器官的IRI产生产生保护作用保护作用由由Przyklenk等于等于1993年提出年提出LOGO再灌注再灌注再灌注缺血缺血缺血10min10min捆右上肢30min5min5min对照组RIPCIPCRIPC循环3次我们近期工作-远端缺血预处理LOGOSerum ALT，AST (xs)时间Control（n39）IPC（n32）RIPC（n36）P（ANOV）ALT；U/LBasic43.728.850.860.437.320.00.37311040.7649.5507.0401.3680.8291.50.0003616.2364.1336.7264.8433.6208.60.0007204.1119.3126.384.9166.095.10.008AST；U/LBasic39.623.039.732.439.728.91.0001935.9640.7495.8369.4661.7290.60.0013212.7183.8121.379.8171.899.50.018752.529.949.042.651.323.90.904主要结果LOGOICGK and TWEAK(xs)时间时间Control（n39）IPCIPC（n32）RIPCRIPC（n36）P PICGK；L/minBasic0.2130.0500.2080.0460.2010.0260.79710.1750.0670.1760.0350.1630.0380.79830.1920.0740.1720.0340.1560.0340.27570.1880.0720.1820.0380.1750.0390.851 Preoprative TWEAK56.8015.956.0418.156.9518.420.994 PostoprativeTWEAK76.1312.457.9917.8*64.8414.20.074(*与对照组比较P0.05)LOGOxx缺血预处理肝保护的可能机制缺血预处理肝保护的可能机制缺血预处理缺血预处理IPC:很常规的外科策略很常规的外科策略印象:技术上不方便!LOGO 危害及相关机制危害及相关机制缺血与远端缺血预处理缺血与远端缺血预处理 阿片受体激活的预处理阿片受体激活的预处理提纲吸入麻醉预处理吸入麻醉预处理LOGOxxQuestions?Our concern is that:吸入药较静脉药更好吸入药较静脉药更好?新型吸入麻醉较旧药有优势新型吸入麻醉较旧药有优势?动物实验中吸入麻醉药能减轻肝损伤吗？动物实验中吸入麻醉药能减轻肝损伤吗？LOGOxx1.动物实验中吸入麻醉药能减轻肝损伤吗？动物实验中吸入麻醉药能减轻肝损伤吗？LOGOxx主要结果与结论LOGOxx2.新型吸入麻醉较旧药有优势新型吸入麻醉较旧药有优势?LOGOxx3.吸入药较静脉药更好?LOGOxx主要结果LOGOxx我们近期工作LOGOxx主要结果 LOGOxx另一有趣研究我们近期工作LOGOxxNo significantdifference!LOGOxx我们近期工作LOGO 3.各组各组kupfferkupffer细胞内氧化应激活性氧（细胞内氧化应激活性氧（ROSROS）含量）含量 主要结果主要结果对照组对照组H2O2组组0.2%组组0.1%组组0.05%组组LOGOxxLOGOxx我们近期工作LOGOxxConclusions:Clinic relevant doses of isoflurane attenuate ischemia reperfusion injury in rats by increasing the HO-1 expression and activity.Results:Selectively inhibiting HO-1 with ZnPP completed blocked the protective effects ofisoflurane.Inducing HO-1 with hemin alone produced protective effects similar in magnitude to that of isoflurane.LOGOxx我们近期工作LOGOxxLOGO吸入麻醉药脏器保护作用相关靶位抑制炎症反应11.抑制TNFa、IL-1、巨噬细胞炎性蛋白-2（MIP-2）、巨噬细胞趋化蛋白-（MCP-1）等释放。2.抑制炎症转录因子NFB的激活。3.抑制中性粒细胞与内皮相互作用，减少中性粒细胞在组织的聚集 4.抑制细胞间粘附分子ICAM-1的上调心，脑，肺，肝，肾LOGO吸入麻醉药脏器保护作用相关靶位抑制其他的通路21.抑制氧自由基ROS 2.抑制细胞内钙超载 3.抑制谷氨酸的兴奋作用4.抑制细胞调亡,凋亡信号途径因子(Bcl-2,Bax,p53心，脑，肺，肝，肾LOGO吸入麻醉药脏器保护作用相关靶位激活某些信号蛋白31.激活细胞外信号调节激酶(ERK1/2),2.激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)3.激活蛋白(质)酪氨酸激酶(PTK)4.激活蛋白激酶C(PKC)5.激活蛋白激酶B（Akt)6.激活Src酪氨酸激酶(Src tyrosine kinase)7.激活ATP 敏感性钾通道（KATP）8.激活腺苷受体心，脑LOGO吸入麻醉药脏器保护作用相关靶位上调保护性蛋白41.上调内源性保护蛋白2.上调超氧化物歧化酶（SOD）的活性3.上调一氧化氮合酶活性，增加一氧化氮合成保护细胞能量平衡4.改善微循环心，脑，肺，肝，肾LOGOIs Volatile anesthetics benefit?PastimenowdaysHepato-toxicityHepato-protectionAnimal and human studies损伤有其物质基础器官之间 有同有异保护损伤是相对的有一定的时效性 脑 淀粉 样蛋白 肝 TFA、CF3CHCL肾复合物A、无机氟离子肝肺：富含炎 性细胞的器官心：少含炎性细胞但可有兴奋细胞的器官脑：既有炎性细胞又有兴奋细胞的器官吸入麻醉药也许是损伤因素，但预适应后又显示其器官保护作用对损伤的器官保护，对正常的器官可能损伤 损伤是暂时的自限性的 保护同样是短期的不是永久的LOGO 危害及相关机制危害及相关机制缺血与远端缺血预处理缺血与远端缺血预处理 阿片受体激活的预处理阿片受体激活的预处理提纲吸入麻醉预处理吸入麻醉预处理LOGOxx 相关基础研究 我们近期工作LOGOxx我们近期工作LOGOxx我们近期工作LOGOxx我们近期工作LOGOxx我们近期工作LOGOxx述评 Anesthesiology我们近期工作LOGO461.Whether hepatic protection of 1.Whether hepatic protection of opioid receptor activation is opioid receptor activation is depended ondepended on TLR4/NFkB/HMGB1TLR4/NFkB/HMGB1 pathwaypathway？2.The function of 2.The function of CaMKIVCaMKIV？CaMKV Morphine activates neuroinflammation in a manner Morphine activates neuroinflammation in a manner parallel to endotoxin.Proc Natl Acad Sci U S A.2012 Apr parallel to endotoxin.Proc Natl Acad Sci U S A.2012 Apr 17;109(16):6325-3017;109(16):6325-30研究背景研究背景需要搞清楚的问题LOGO47MOR阿片受体激活Hepatic histology by H&E staining.Serum ALT and AST levels among groups(n=6 and#P0.05 vs IR组，P0.05 vs RPC 组)TNF，IL6 mRNA levels among groups(n=6 and#P0.05 vs IR组，P0.05 vs RPC 组)OR阿片受体激活阿片受体激活 减轻减轻 HIRI我们近期工作LOGO48in vivoMCP-1、MIP-2 mRNA expressions among groups(n=6 and#P0.05 vs sham组，P0.05 vs IR组)F4/80 positive staining by IHC.TNF，IL6 mRNA levels among groups(n=6 and P0.05 vs IR组)Serum ALT and AST(n=6 and#P0.05 vs IR组，P0.05 vs RPC 组)Kupffer细胞阻断细胞阻断MOR激活的保护作用激活的保护作用不能显示不能显示阻断Kupffer 细胞我们近期工作LOGO MOR激活激活减低减低TLR4信号活性，信号活性，NLX能翻能翻转转in vitro我们近期的工作MOR阿片受体激活LOGO50HMGB1出核出核 野生及野生及TLR4-/-小鼠小鼠 MOR激活激活抑制抑制HMGB1出核出核至胞浆，至胞浆，但但 TLR4/-未见该现象未见该现象我们近期工作HMGB1细胞核细胞核MergeLOGO51瑞芬太尼预处理能通瑞芬太尼预处理能通过过Camk 抑制抑制HMGB1释放释放瑞芬太尼预处理能通过瑞芬太尼预处理能通过Camk 抑制抑制HMGB1释放释放我们近期工作LOGO阿片激动剂肝保护可能机制xxCaMKV LOGOxx结结 论论麻醉医师在围术期肝保护麻醉医师在围术期肝保护的角色拓展的角色拓展 缺血及远端缺血预处理缺血及远端缺血预处理保护肝脏保护肝脏吸入药预处理吸入药预处理阿片受体激活阿片受体激活保护肝脏保护肝脏 缺血与远端缺血预处理缺血与远端缺血预处理是肝保护的有效策略是肝保护的有效策略 阿片肝保护的机制依赖阿片肝保护的机制依赖 TLR4/NFkB/HMGB1 通路通路 吸入麻醉减轻肝吸入麻醉减轻肝IR损伤损伤 新型吸入药由于老药新型吸入药由于老药吸入药较静脉药有优势吸入药较静脉药有优势LOGO