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1、精品word文档 值得下载 值得拥有---------------------------------------------- ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 液体制剂生产线清洁再验证方案 一.概述 公司液体制剂生产线包括化糖、称量配料、浓配、稀配、过滤、洗瓶、灌装、灭菌和包
2、装等工序。常年生产的品种仅有两个。本生产线可生产口服液、糖浆剂等。口服液和糖浆剂生产工艺不相同但生产工序和使用的设备基本相似；它们的生产工艺、使用的设备及操作没有发生变更；生产环境处于可控状态，没有发生显著漂移。自2004年06月进行清洁验证工作后，生产的液体制剂品种也仅有2个，比首次验证的品种少一个。液体制剂的生产线已停产三年之多，依据验证管理制度和上次验证结论的要求，复产时需对液体制剂生产线的设备等进行清洁再验证。 二.验证的目的 此次再验证的目的就是验证和监测液体制剂生产设备经过一段时间的运行后，设备的清洁方法及操作规程是否能保证有效地控制到规定的限度。通过连续监测三个生产批次的清
3、洁过程，证明接触产品的设备表面对下一品种的生产不受污染。 本草案适用于现有液体制剂生产线上所有接触药品的设备、容器具的清洁和取样。 三.验证机构的组成及职责 验证领导小组针对液体制剂生产线设备清洁再验证项目成立专门验证工作小组。该小组负责验证草案的起草、实施、组织与协调，负责验证结果的记录与评定，负责完成验证报告。 验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证领导小组批准。 3.1液体制剂生产设备清洁验证工作小组成员： 序号 部 门 职 务 姓 名 验证小组职务 01 生产技术
4、部 部 长 组长 02 生产技术部 副部长 副组长 03 质量监督部 部 长 成员 04 设备工程部 部 长 成员 05 综合制剂车间 主 任 成员 06 质检中心 主 任 成员 07 综合制剂车间 技术员 成员 3.2职责 3.2.1清洁验证工作小组 ⑴.负责验证方案的制定和实施； ⑵.负责验证工作的组织与协调； ⑶.负责验证数据的搜集和结果评定； ⑷.负责完成验证报告。 3.2.2生产技术部 ⑴.负责起草验证方案和报告； ⑵.负责有关设备清洁的SOP修订； ⑶.负责
5、清洁验证的组织与协调工作。 3.2.3质量监督部 ⑴.负责残留物标准限度的制定； ⑵.负责对整个清洁验证活动的跟踪、检查工作； ⑶.协助起草验证中取样标准程序。 ⑷.负责验证方案和报告的评价、审核。 3.2.4设备设备工程部 ⑴.负责提供设备清单及设备结构分析、操作SOP； ⑵.负责仪器、仪表的校验； ⑶.协助修订设备清洁标准操作规程； ⑷.负责验证方案和报告的审核。 3.2.5综合制剂车间 ⑴.负责组织验证中按照有关SOP进行生产操作和清洁； ⑵.负责各项清洁操作记录； ⑶.协助修订设备清洁SOP； ⑷.负责验证方案和报告的审核。 3.2.
6、6检验中心 ⑴.负责制定有关项目检验规程及取样程序； ⑵.负责有关项目的取样、检验，并出具检验报告； ⑶.负责验证方案和报告的审核。 四、进度计划 液体制剂生产线清洁再验证工作小组提出完整的验证计划，经验证领导小组批准后实施。本液体制剂生产线清洁再验证草案计划在本公司含有较难清洁活性物质的产品，连续3批次的生产过程中实施（每批生产完成后按照清洁SOP施行）。整个验证活动分三个阶段完成。 准备阶段： 实施阶段： 评价阶段： 五、验证条件 5.1主要生产设备(见下表) 序号 设备名称 型号规格 生产厂商 1 浓配罐 NPG03-500 2 稀配罐 X
7、PG03-500 3 双联过滤器 ZRP-3T/H 4 钛棒过滤器 TL-5 5 卫生泵 BAW-3 6 立式超声波洗瓶机 QCL60 7 远红外杀菌烘干机 SZK620/42 8 液体灌封机 YGZ12/25-B 9 安瓿检漏蒸汽灭菌柜 AM-1.2,双扉 10 热风循环烘箱 CT-C-ⅠA 11 上圆贴贴标机 PL-521HWA 12 贴标机 HB-TBJ-200 5.2文件依据 5.2.1 清洁验证所需设备的清洁SOP文件 序号 文件编码
8、相关文件名称 1 NPG03-500浓配罐清洁标准操作规程 2 XPG03-500稀配罐清洁标准操作规程 3 TL-5钛棒过滤器清洁标准操作规程 4 ZRP-3T/H双联过滤器清洁标准操作规程 5 BAW-3卫生泵清洁标准操作规程 6 QCL60立式超声波洗瓶机清洁标准操作规程 7 SZK620/42远红外杀菌烘干机清洁操作规程 8 YGZ12/25-B液体灌封机清洁操作规程 9 CT-C-IA热风循环烘箱清洁标准操作规程 10 AM-1.2,双扉安瓿检漏蒸汽灭菌柜清洁标准操作规程 11 PL-
9、521HWA上圆贴贴标机清洁操作规程 12 HB-ZG300贴标机清洁操作规程 5.2.2微生物限度检验操作规程及记录 5.3.3清洁度检查方法及记录 所有文件需经确认存放地点、生效日期等。确认情况记录于附件2。 5.4相关验证 本草案所描述的生产线清洁再验证应在下述已批准的有关验证的基础上进行。（列表） 有关验证 纯化水系统 空调净化系统 文 件 号 有关设备验证 液体灌封机再验证 有关设备验证 安瓿检漏蒸汽灭菌柜再验证 文 件 号 5.5操作人员培训 所有操作人员需经培训，合格后方可进行清洁操作。培训情况记录于附件3。
10、 六、验证内容 6.1产品选择：因口服液生产线目前只生产一个品种，故选择清热解毒口服液产品进行清洁验证试验。 清热解毒口服液：由石膏、金银花、玄参、地黄、连翘、栀子、甜地丁、黄芩、龙胆、板蓝根、知母、麦冬等的提取物，加入矫味剂配制而成的棕红色液体。它味甜、微苦。有清热解毒之功能。产品质量中需检验的含量是黄芩苷。黄芩苷（Baicalin）是从黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物,具有显著的生物活性，具有抑菌、利尿、抗炎、抗变态及解痉作用，并且具有较强的抗癌反应等生理效能。毒性试验口服最大剂量为15g/㎏，黄芩苷注射液静脉注射LD50为2.5-2.9g/㎏。因此对人几乎无毒害。经计算，清
11、洗后黄芩苷的残留量低于最低检出限，所以清洁后可接受标准中略去生物活性物质标准。 6.2清洗程序 凡是有在线清洗的设备按照NPG03-500浓配罐和XPG03-500稀配罐清洁标准操作规程[文件号：DZT-SOP-WS-111]进行清洗操作。配液罐清洗示意图见附件8。 其他设备的清洗按照清洁标准操作规程进行。 操作记录于附件4。 6.3清洗认可标准 6.3.1清洁度 ⑴.设备内表面无可见残留物痕迹； ⑵.白布擦拭无污迹； ⑶.最终淋洗水清晰。 6.3.2微生物限度 ⑴．淋洗水取样：微生物计数≤5000CFU／100ml； ⑵.擦拭取样：微生物计数≤100CFU／
12、25cm2。 7.取样和检测 7.1清洁度检查记录于附件5。 7.2微生物限度检测 7.2.1取样 目视合格后，按淋洗水取样SOP取样。经确定的“难清洁处”用分析取样管及棉签擦拭样品。取样方法按照擦拭取样SOP。样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。 ①.取样工具 普通取样瓶500ml、无菌取样瓶500ml、普通药签(15cm)、无菌药签(15cm)、带螺旋盖试管（5cm)、带螺旋盖无菌试管(1Scm)。 ②.取样溶剂 纯化水。 ③.取样点： 下表所列各点为较难清洁处，分别取两个棉签擦拭样品，进行微生物限度检查；淋洗水样也分别进行微生物
13、限度检查。 “难清洁处”分析取样点及取样方法 设备名称 取样点 取样方法 样品编号 NPG03-500浓配罐 人空盖内壁 灌内壁 擦拭法 淋洗水 Q1 Q2 XPG03-500稀配罐 人空盖内壁 灌内壁 擦拭法 淋洗水 Q3 Q4 YGZ12/25-B液体灌封机 灌装头内壁 淋洗水 Q5 每批次生产结束设备经清洁完成后，按上表用棉签擦拭规定部位取样或取最终淋洗水样。 ④.取样记录及结果 （见附件6、7取样记录和检测报告） 7.3检测 按照卫生限度检测操作规程进行。 检测记录见附件 9.验
14、证结果评价 清洁验证结束后，应分析、比较的实际测定结果和要求标准，并对验证结果做出评价，如出现某种偏差，要对该偏差进行风险评估，并作出改进的方法和记录。最后，编写完成清洁验证报告。 七、结论 八、再验证计划 九、附件 附件1： 验证方案修改申请及批准书 验证方案名称 验证方案编号 修改 内容 修改原因及依据 修改后方案 起草人： 验证小组组长： 日期 年 月 日 验证领导小组审批意 见
15、 验证领导小组组长： 年 月 日 附件2： 相关文件检查确认记录 序号 文件编码 文件标题 生效日期 存放地点 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 确认结论： 检查人： 日期： 复核人：
16、日期： 附件3： 人员培训情况检查确认记录 培训内容 培训记录存放处 参与培训人员确认 卫生管理制度 清洁标准 清洁操作规程 岗位实际操作技能 综合培训 确认结论： 检查人： 日期： 复核人： 日期： 附件4： 设备清洁记录 设备名称 文件编码 清洁剂 试剂名称 试剂等级 生产厂商 试剂批号
17、 使用量 加 水 量 配制浓度 清洁 次数 清洁开始时间 清洁结束时间 过程说明 1 2 3 最终清洁 次数 清洁开始时间 清洁结束时间 备 注 1 2 3 操作人 日期 复核人 日期 附件5： 清洁度检查记录 序号 项 目 要 求 一次 二次 三次 备 注 1 白布擦拭 无污迹
18、 2 最终淋洗水 应清晰 3 结果 测试人： 日期： 复核人： 日期： 附件6： 取 样 记 录 取样前生产产品名称： 批号： 序号 设备名称 取样点编号 取样方法 取样量 取样人 取样日期 1 2 3 4 5
19、 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 附件7： 检 测 结 果 汇 总 表 序号 取样点编号 微生物检测 检验人 复核人 报告日期 标准值 检测值 1 Q1 ≤100CFU／25cm2 2 Q2 ≤5000CFU／100ml
20、 3 Q3 ≤100CFU／25cm2 4 Q4 ≤5000CFU／100ml 5 Q5 ≤5000CFU／100ml 6 Q1 ≤100CFU／25cm2 7 Q2 ≤5000CFU／100ml 8 Q3 ≤100CFU／25cm2 9 Q4 ≤5000CFU／100ml 10 Q5 ≤5000CFU／100ml 11 Q1 ≤100CFU／25cm2 12 Q2 ≤5000CFU／100m
21、l 13 Q3 ≤100CFU／25cm2 14 Q4 ≤5000CFU／100ml 15 Q5 ≤5000CFU／100ml 附件8： 口服液配液罐清洗示意图 配液罐 500 L 清洁用水 循环泵 排放口 图例 快接口 A B C D 喷淋球 5771001803090012095 579036822859633082 577
22、1001803090012386 576137399735760696 5771001803090013594 578077579902515512 5771001803090012387 577164982601818051 5771001803090012138 572131192158918326 5771001803090012359 579036822361076053 5771001803090012356 576135286143791742 5771001803090012355 575087869704693279 17088100343355274 101
23、229944325833379 17088100343355275 101866732938832008 17088100343356107 101581152501500522 17088100343356108 101000180059871732 17088100343354295 101074194142687017 17088100343356184 101878660869628802 17088100343356185 101775831174086674 17088100343356109 101086014373572846 17088100343356110 101152207216014916 17088100343355237 101027041605702709 17088100343355238 101229364861425414 17088100343356169 101862204402635718 17088100343354928 101760654089788804 第 14 页 共 14 页
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