基于“补肾生髓成肝”法则治疗肝硬化血小板减少的临床观察.pdf

中西医结合肝病杂志 年第 卷第 期:./.基金项目:国家自然科学基金(.)湖北省自然科学基金(.)李瀚旻名老中医传承工作室资助项目(鄂卫生计生办通 号)国家中医临床研究基地(湖北)重点病种研究项目(.)重症肝病多学科交叉创新团队项目(.)通讯作者:.基于“补肾生髓成肝”法则治疗肝硬化血小板减少的临床观察喻 灿 周雅君 李瀚旻 肖 巍 何晶晶.湖北中医药大学中医临床学院(湖北 武汉).湖北中医药大学附属湖北省中医院.湖北中医药大学附属湖北省中医院肝病研究所.中医肝肾研究及应用湖北省重点实验室.武汉市中医医院摘 要 目的:观察补肾生髓成肝法则治疗肝硬化血小板减少患者的临床疗效 方法:选取 例肝硬化脾功能亢进血小板减少患者作为第 组研究“补肾生髓成肝”治疗组和对照组各 例同时选取 例肝硬化脾功能亢进脾脏切除后血小板再减少患者作为第 组研究“补肾生髓成肝”治疗组和对照组各 例 对照组患者给予保肝、抗病毒等常规治疗“补肾生髓成肝”治疗组患者在对照组治疗的基础上给予地五养肝方与左归丸合方化裁、辨证加减比较两组患者的治疗效果 结果:在第 组及第 组研究中“补肾生髓成肝”治疗组患者疗效均明显优于对照组且各组患者未发生明显不良反应 结论:以“补肾生髓成肝”法则治疗肝硬化血小板减少症具有较好临床疗效其可能的机制与改善肝脏微环境减低减缓肝炎病毒介导的自身免疫反应改善骨髓的造血功能促进血小板生成素的分泌等有关关键词 补肾生髓成肝地五养肝方左归丸肝硬化血小板减少中图分类号.文献标志码 .().:“”(:).:.().:.:().中西医结合肝病杂志 年第 卷第 期 .:血小板减少是肝硬化重症患者常见的并发症常被看作晚期肝病的标志之一临床上约 肝硬化患者伴有血小板减少 中至重度血小板减少是判断肝病患者死亡率的独立预测因子 目前中重度血小板减少常见的治疗手段包括血小板输注及脾切除、脾动脉栓塞和经颈内静脉肝内门体分流术()等非药物手段 然而输注的血小板短期内就会耗竭脾脏切除及介入等手术治疗远期疗效存疑且存在严重感染、栓塞后综合征及肝性脑病等严重并发症而通过非手术治疗又难以控制脾脏肿大且无特异性药物有效遏制极易造成重度贫血和血小板减少症导致的出血现象李瀚旻教授潜心研究中医药调控肝再生多年“补肾生髓成肝”是李瀚旻教授全面系统深入地研究中医药调控肝再生后创造性提出的慢性肝脏疾病的治疗法则在多项国家及省部级课题的资助下历经 多年的艰苦努力已经从多个层面证实并阐述了补肾生髓成肝的科学内涵及临床价值笔者基于李瀚旻教授“补肾生髓成肝”的治疗法则观察了地五养肝方与左归丸合方化裁、辨证加减治疗肝硬化血小板减少的临床疗效现报道如下 资料与方法.一般资料选择武汉市中医医院肝胆脾胃科 年 月至 年 月诊治的 例乙型肝炎肝硬化脾功能亢进血小板减少患者及 例肝硬化脾功能亢进脾脏切除术后血小板再减少患者作为两组研究对象所有患者随访治疗时间均超过 年 收集所有病例治疗前、治疗 个月、个月、个月血常规、肝功能及凝血功能资料 所有纳入患者或其家属均签署知情同意书 各组患者性别、年龄、病程、血常规、肝功能、凝血功能等基础资料对比差异无统计学意义具有可比性 见表 表 表 肝硬化脾功能亢进血小板减少患者年龄、性别、病程、分级特征比较治疗组()对照组()年龄(岁).性别(男)(.)(.)病程(年).分级(/)/.诊断标准 肝硬化的诊断:符合中华医学会肝病学分会制定的肝硬化诊治指南中肝硬化的诊断脾功能亢进的诊断:通过脾脏影像学检查发现脾脏肿大者脾直径 血细胞减少主要表现为血小板及白细胞减少晚期或可出现全血细胞减少 增生性骨髓象:粒细胞和巨细胞系统出现成熟障碍 符合再加或即可诊断表 肝硬化脾功能亢进脾脏切除术后患者年龄、性别、病程、分级特征比较血小板再减少治疗组()对照组()年龄(岁).性别(男)(.)(.)术后病程(年).分级(/)/.纳入及排除标准.纳入标准符合上述诊断的患者或符合诊断且有脾脏切除史的患者诊断为乙型肝炎肝硬化患者肝脏功能 分级为 级 血小板 个/.排除标准因自身免疫性肝炎、寄生虫感染、酒精性肝病、代谢紊乱及循环障碍等原因导致的肝硬化患者因慢性感染(结核、疟疾)、骨髓增生症、恶性肿瘤等原因导致的脾功能亢进者合并肝癌或者其他恶性肿瘤者合并重要脏器功能异常、严重凝血功能障碍、血液系统疾病、急慢性感染者出现肝性脑病或大量腹水者.随机分组与治疗方法采用随机数字表法将乙型肝炎肝硬化脾功能亢进患者及乙型肝炎肝硬化脾功能亢进脾脏切除术后血小板再减少患者各自分为治疗组与观察组 各组患者均行常规抗病毒、护肝治疗治疗期间避免应用免疫调节剂、促血小板生长因子等药物同时给予相应保肝治疗“补肾生髓成肝”治疗组(简称“治疗组”)患者在对照组基础上加服地五养肝方(茵陈 熟地 五味子、姜黄各 生甘草 )合左归丸(熟地 山茱萸、山药、枸杞、龟板胶、菟丝子各 鹿角胶、牛膝各 )合方化裁 腹胀者加枳壳、陈皮各 食欲不振者去熟地加神曲、白术各 砂仁 乏力者加党参、白术各 身目尿黄者加车前草、泽泻、金钱草、赤芍各 黄芩 恶心呕吐者加姜半夏、竹茹各 黄连 舌苔黄厚腻大便秘结者去熟地(或熟地改生地)加大黄 肉苁蓉、栀子、枳实各 剂/水煎至约 分 次温服.观察指标 分别观察治疗前以及治疗第 个月、第 个月、第 个月患者血常规(血小板、白细胞、红细胞)变化并中西医结合肝病杂志 年第 卷第 期定期监测患者肝功能、凝血情况.统计学方法 数据处理采用 .统计软件 计量资料指标以 表示两组患者资料对比分析计数资料采用检验、精确概率法计量资料符合正态分布用两样本 检验治疗前后比较采用配对 检验 .为差异有统计学意义 结果所有患者治疗期间若出现肝功能异常均常规护肝治疗无严重不良事件出现而导致研究病例脱落 干预 个月后对照组及治疗组患者血小板计数、白细胞计数均较治疗前升高但治疗组患者明显优于对照组患者(.)组间比较结果显示治疗组患者红细胞计数升高水平大于对照组患者差异无统计学意义(.)见表 两组研究中对照组及治疗组患者治疗 月后肝功能指标(、)较治疗前均有明显的改善差异有统计学意义(.)治疗组患者 个月后 较前明显升高差异有统计学意义(.)各组组间比较治疗组患者升高幅度大于对照组患者差异有统计学意义(.)见表 讨论研究显示肝硬化血小板减少的重要原因除了肝硬化脾功能亢进外还有血小板生成素()水平下降、骨髓抑制、自身免疫紊乱等因素 其根本原因为肝脏本身及其微环境遭到严重破坏所致通过促进骨髓功能、抗肝硬化、改善肝再生微环境可能是治疗血小板减少症的有效重要途径 近年来中医药调控肝再生的研究已渐趋成为热点 研究显示中医药调控肝再生可以从肝脏细胞本身及其微环境、神经内分泌免疫肝再生网络等多个维度改善肝脏病理以治疗多种急慢性肝脏疾病目前西医对于肝硬化脾功能亢进的治疗主要以手术及介入治疗为主但这两种治疗方法均存在诸多问题 脾脏是体内最大免疫器官脾脏切除后会影响机体的免疫功能并有诸多并发症的风险现有的内科治疗主要以抗病毒治疗和对症处理为主促血小板生成药物虽可短暂提升一系或者多系血细胞但是不能解决根本问题且价格昂贵目前仍缺乏被广泛认可的治疗乙型肝炎肝硬化脾功能亢进血小板减少的有效药物 本研究或可给肝硬化血小板减少带来新的治疗思路 中医药治疗肝硬化及其并发症历史悠久对于肝硬化血小板减少的发生发展中医认为肝病日久必传变于脾导致脾虚脾不统血所致 既往的治疗大多以健脾补血疏肝活血为表 各组患者干预、个月血小板、白细胞、红细胞变化比较()组别肝硬化脾功能亢进血小板减少组()血小板(/)白细胞(/)红细胞(/)肝硬化脾功能亢进脾脏切除术后血小板再减少组()血小板(/)白细胞(/)红细胞(/)治疗组(月).对照组(月).治疗组(月).对照组(月).治疗组(月).对照组(月).治疗组(月).对照组(月).与治疗前比较.与对照组比较 .表 各组患者干预、个月肝功能及凝血功能变化比较()组别肝硬化脾功能亢进血小板减少组()(/)(/)()肝硬化脾功能亢进脾脏切除术后血小板再减少组()(/)(/)()治疗组(月).对照组(月).治疗组(月).对照组(月).治疗组(月).对照组(月).治疗组(月).对照组(月).与治疗前比较.与对照组比较 .中西医结合肝病杂志 年第 卷第 期治则 李瀚旻教授另辟蹊径以“肝肾同源”为出发点对内经“肾生骨、髓髓生肝”的科学内涵进行了深入研究认为“髓”(“髓生肝”)是“肝肾同源”的关键中心环节“髓”本质的生物学基础是干细胞及其组织微环境而“肝藏精髓”的生物学基础是肝干细胞及其组织微环境“髓失生肝”是急慢性肝病发生发展的关键病因病机“髓”是“补肾”治疗肝病(“补肾生髓成肝”)关键的共同作用途径或“中心靶点”中医“生髓”治法的疗效机制之一是通过影响干细胞及其组织微环境肝脏具有独特而强大的再生能力但在各种病理因素的作用下出现失衡出现“髓失生肝”的病理表现如肝硬化假小叶的形成以及肝癌的发生发展就是肝再生失衡的病理结果改善肝再生微环境是防治肝脏疾病的关键环节之一地五养肝方是李瀚旻教授基于“补肾生髓成肝”理论研发的中药方剂具有抗炎保肝及调控肝再生作用 本研究中地五养肝方与左归丸合方化裁、辨证加减更强调肝硬化血小板减少是肝肾精虚无以生发的本质故而治则上加强“补益肾精”以“生髓成肝”方中茵陈清热利湿、利胆退黄姜黄破血行气、辛温通络五味子收敛固涩、益气生津、补肾宁心甘草和中缓急、通经脉、利血气同时配以左归丸方中熟地、山茱萸、山药、枸杞、鹿角胶、龟板胶、菟丝子等甘温补肾而养阴诸药合用补肾生髓而成肝本次研究发现无论是脾功能亢进患者还是脾切除术后血小板再减少患者均能通过补肾生髓成肝法则治疗改善患者血小板减少症其作用机制可能是通过减轻肝脏炎症和脾功能亢进、改善肝脏微环境、促进骨髓造血功能和促进血小板生成素的分泌、改善自身免疫紊乱从而从多维度防治肝硬化患者血小板减少参考文献 黄志寅李静.肝硬化脾切除术利弊权衡细思量.实用肝脏病杂志():.李瀚旻.肾藏精的科学内涵.中医杂志.():.李瀚旻桂文甲李晶津等.左归丸对同种异性骨髓移植小鼠肝再生相关基因信号通路的影响.中国组织工程研究与临床康复():.李瀚旻高翔晏雪生.基于骨髓干细胞与肝组织细胞共培养体系的左归丸血清药理学研究.中国组织工程研究与临床康复():.李瀚旻.从调控肝再生探讨肝纤维化的防治.临床肝胆病杂志():.李瀚旻.肝硬化“虚积互生”的病机探讨.中华中医药学刊():.:.():.中华医学会肝病学分会.肝硬化诊治指南.中华肝脏病杂志():.肖函王利.肝硬化血小板减少的病理生理发生机制.实用肝脏病杂志():.李瀚旻.“补肾生髓成肝”治疗肝脏病的基础与临床应用.世界科学技术中医药现代化():.():.侯杰刘伟新肖慧杰等.门脉高压症“切脾”、“保脾”对肝脏细胞凋亡的响及其意义的研究 .中国实验诊断学():.李瀚旻.论“补肾生髓成肝”治疗法则.中华中医药刊():.陈光亚金姝娜肖明中等.“补肾生髓成肝”治则下的地五养肝胶囊研究进展.中西医结合肝病杂志():.刘皎皎杨跃青戴玲等.肝癌患者联合应用地五养肝胶囊与吉西他滨化疗对血清 水平及生存情况的影响.中国中西医结合消化杂志():.黄丹萍袁伟渠黎少东等.地五养肝胶囊对二乙基亚硝胺诱导斑马 鱼 肝 损 伤 的 保 护 作 用 .中 成 药 ():.赵宾宾高翔叶之华等.地五养肝胶囊对/大鼠模型肝癌前病变的抑制作用.时珍国医国药():.李瀚旻.中医药调控肝再生的基础与临床研究.中华中医药学刊():.程思思沈昕彭瑜等.地五养肝胶囊对肝纤维化大鼠肝组织/的影响.时珍国医国药():.李瀚旻赵宾宾高翔等.“补肾生髓成肝”改善肝再生微环境、防治肝癌的作用及机制 .湖北中医药大学学报():.引证本文 喻灿周雅君李瀚旻等.基于“补肾生髓成肝”法则治疗肝硬化血小板减少的临床观察.中西医结合肝病杂志():.(修回日期:编辑:卢晨霞)