基于SEER数据库建立胰腺癌发生肝转移的预测模型.pdf

第一作者 简介:张 子晚,在 读硕士,研 究方向:消化道肿瘤。E-mail:2973057035 通讯作者:费 素 娟,硕 士,教 授,研 究 方 向:胃 肠 道 黏 膜 损 伤 与 修 复。E-mail:xyfyfeisj99 doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.10.014基于 SEER 数据库建立胰腺癌发生肝转移的预测模型张子晚,费素娟徐州医科大学附属医院消化内科,江苏 徐州 221002【摘要】目的探讨胰腺癌发生肝转移的危险因素,并建立对胰腺癌发生肝转移有预测价值的模型。方法从 SEER 数据库中选取 2010-2015 年间诊断为胰腺癌的患者,将其分为肝转移组和无肝转移组,比较两组患者的临床病理特点。采用 Logistic 回归分析确定胰腺癌发生肝转移的危险因素,在此基础上建立列线图。使用 ROC 曲线、校准图及决策曲线分析来评估模型的有效性和准确性。结果从 SEER 数据库中筛选出具有完整基线信息的 11 529 例胰腺癌患者,其中有 2 149 例患者发生了肝转移。两组患者的年龄、性别、种族、原发部位、分化程度、组织学亚型、肿瘤大小、T 分期、N 分期、手术、放疗、脑转移、肺转移、骨转移差异均有统计学意义(P0.05)。多因素 Logistic 回归分析显示,年龄、原发部位、分化程度、组织学亚型、N 分期、手术、放疗、肺转移、骨转移是影响胰腺癌发生肝转移的独立危险因素。构建列线图,使用 ROC 曲线、校准曲线和决策曲线等对列线图进行评估,结果表明该列线图具有良好的预测能力。结论该列线图在预测胰腺癌发生肝转移上具有良好的应用价值。【关键词】胰腺癌;肝转移;预测;列线图;SEER 数据库中图分类号:R735.9文献标识码:A文章编号:1006-5709(2023)10-1152-05收稿日期:2022-10-13A predictive model for the development of liver metastasis in pancreatic cancer based on the SEER database ZHANG Ziwan,FEI SujuanDepartment of Gastroenterology,the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University,Xuzhou 221002,China【Abstract】ObjectiveTo investigate the risk factors for the development of liver metastasis in pancreatic cancer and to establish a model with predictive value for the development of liver metastasis in pancreatic cancer.MethodsPa-tients diagnosed with pancreatic cancer from 2010 to 2015 were selected from the SEER database,divided into liver me-tastasis group and non-liver metastasis group,and compared the clinicopathological characteristics of the two groups.Lo-gistic regression analysis was used to determine the risk factors for the development of liver metastasis in pancreatic cancer,and the nomogram was established on this basis.ROC curves,calibration plots and decision curve analysis were used to assess the validity and accuracy of the model.Results A total of 11 529 pancreatic cancer patients with complete baseline information were screened from the SEER database,of whom 2 149 patients developed liver metastasis.The differences in age,sex,race,primary site,grade,histological subtype,tumor size,T-stage,N-stage,surgery,radiotherapy,brain me-tastasis,lung metastasis and bone metastasis between the two groups were statistically significant(P0.05).Multivariable Logistic regression showed that age,primary site,grade,histological subtype,N stage,surgery,radiotherapy,lung metas-tasis and bone metastasis were independent risk factors affecting the development of liver metastasis in pancreatic cancer,and nomogram was constructed.The nomogram was evaluated using ROC curves,calibration curves and decision curves,and the results showed that the nomogram had good predictive ability.ConclusionThe nomogram has good application value in predicting the occurrence of liver metastasis in pancreatic cancer.【Key words】Pancreatic cancer;Liver metastasis;Prediction;Nomogram;SEER database胰腺癌是全世界癌症相关死亡的第七大原因1,与其他癌症不同,胰腺癌的发病率持续上升,但生存率几乎未改善。胰腺癌的 5 年生存率一直很低,只有8%2。由于胰腺承担的生理功能复杂,胰腺癌的表现往往并不明显,许多患者在确诊时体内肿瘤就已发生转移,增大了治疗治愈的难度3。胰腺癌患者中超过一半的患者存在远处转移,其中肝脏是最常见的转移部位,占初诊病例的 37%41.9%4-5。相对于其他转移部位,伴肝转移的胰腺癌患者预后往往更差6。基于此,本研究对胰腺癌患者的临床资料进行回顾性分析,找出胰腺癌发生肝转移的危险因素并建立模型,旨在为早期预测及指 导临床治疗 方案选择提 供参考依据。2511胃肠病学和肝病学杂志2023 年 10 月第 32 卷第 10 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Oct 2023,Vol.32,No.101资料与方法1.1数据源及纳入标准本研究数据来自 SEER 数据库,使用 SEER Stat 软件 8.4.0 版,纳入标准:(1)胰腺癌经病理学确诊,肝转移通过影像学诊断;(2)胰腺是唯一的原发部位;(3)完整的临床病理资料。1.2纳入变量收集了胰腺癌患者的以下基线特征的数据:确诊时的年龄、性别、种族、婚姻状况、组织学亚型、分化程度、原发部位、TNM 分期、手术、放疗、化疗、肿瘤大小、脑转移、肝转移、骨转移和肺转移。此外,组织学编码主要根据国际肿瘤学疾病分类(ICD-O)分为四类:腺癌(组织学编码 8140、8480)、浸润性导管癌(组织学编码 8500)、神经内分泌癌(组织学编码8246)和 其 他(组 织 学 编 码 8010、8012、8013、8020、8021、8041、8046、8070、8150、8240、8244、8249、8481、8490、8560)。1.3统计学方法采用 SPSS 26.0 和 R 软件(版本4.2.0)对研究数据进行分析。统计学方法采用 Mann-Whitney U 检验比较连续资料,分类资料比较采用2检验 或 Fisher 精 确 检 验。对 所 有 变 量 进 行 单 因 素Logistic 回归分析,并将 P 0.05 的变量纳入多因素Logistic 回归分析,以确定胰腺癌发生肝转移的独立危险因素,并建立动态列线图。用 ROC 曲线、校准图、决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)评估列线图的准确性及临床实用性。P0.05(双侧)为差异有统计学意义。2结果2.1胰腺癌患者的临床病理特征经过严格的筛选,我们从 SEER 数据库中纳入了 11 529 例胰腺癌患者。其中,2 149 例患者伴有肝转移,表 1 显示了胰腺癌患者的基线临床特征和治疗方案。除婚姻状况和化疗外,肝转移组和无肝转移组在其他指标上的差异均有统计学意义(P0.05)。无肝转移的胰腺癌患者和有肝转移的胰腺癌患者的中位年龄分别为 66 岁和 65岁。在 胰 腺 癌 患 者 中,男 性 占 51.96%,白 人 占79.53%,最常见的原发部位是胰头(59.49%)。中分化(40.98%)是最常见的分化程度,腺癌(54.87%)是最常见的组织学亚型。最常见的肿瘤大小为 24 cm,占 50.09%。此外,最常见 AJCC T 分期和 N 分期分别为 T3(57.26%)和 N1(50.37%)。在治疗方面,7 109例(61.66%)接受手术治疗,2 506 例(21.74%)接受放疗,6 854 例(59.45%)接受化疗。在胰腺癌的远处转移中,有 13 例患者(0.11%)发生脑转移,168 例(1.46%)发生骨转移,500 例(4.34%)发生肺转移。表 1胰腺癌患者的基线临床特征和治疗方案Tab 1Baseline clinical features and treatment regimen of pancreatic carcinoma patients 项目无肝转移组(n=9 380)肝转移组(n=2 149)Z/2值P 值年龄M(Q1Q3)岁66(5874)65(5773)-3.230 0.001性别22.442 0.001 女4606933 男47741216种族11.830 0.003 白人74631706 黑人974265 其他 943178婚姻状况2.873 0.090 未婚 3497844 已婚58831305原发部位354.201 0.001 胰头5955904 胰体1035341 胰尾1271510 胰管429 胰腺其他特殊部位14631 胰腺重叠病灶553216 胰腺378138分化程度348.420 0.001 高分化2124235 中分化3990735 低分化31081086 未分化15893组织学亚型422.273 0.001 腺癌48571469 浸润性导管癌2654162 神经内分泌癌664224 其他1205294肿瘤大小490.5450.001 4 cm28691167AJCC T 分期670.759 0.001 T193071 T21520727 T35761841 T41169510AJCC N 分期49.387 0.001 N045081214 N14872935手术2544.913 0.001 否25701850 是6810299放疗392.358 0.001 否69992024 是23811253511胃肠病学和肝病学杂志2023 年 10 月第 32 卷第 10 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Oct 2023,Vol.32,No.10 续表 1临床病理特征无肝转移组(n=9 380)肝转移组(n=2 149)Z/2值P 值化疗0.010 0.919 否3801874 是55791275脑转移18.752 0.001 否93762140 是49肺转移569.778 0.001 否91771852 是203297骨转移269.026 0.001 否93262035 是541142.2胰腺癌发生肝转移的独立危险因素如表 2 所示,我们对所有变量进行了单因素 Logistic 回归,确定了 14 个肝转移相关变量,包括年龄、性别、种族、原发部位、分化程度、组织学亚型、肿瘤大小、AJCC T 分期、AJCC N 分期、手术、放疗、脑转移、肺转移、骨转移。多因素 Logistic 回归分析显示,胰腺癌发生肝转移的独立危险因素是年龄、原发部位、分化程度、组织学亚型、AJCC N 分期、手术、放疗、肺转移、骨转移。2.3列线图的建立根据多因素 Logistic 回归分析得到的独立预测因素,我们构建了一个预测胰腺癌发生肝转移的列线图(见图 1),并创建了一个更容易使用的基于浏览器的免费在线网页,网址是 https:/pclm.shinyapps.io/DynNomapp/。2.4列线图的评价ROC 曲线显示,列线图的 AUC值达到 0.877(0.8690.884),高于 TNM 分期,表明该模型具有良好的鉴别能力(见图 2A)。通过观察校准曲线,模型预测概率和实际概率之间具有良好的一致性(见图 2B)。此外,DCA 证明该模型在临床实践中是有效的(见图 2C)。表 2胰腺癌发生肝转移的单因素和多因素 Logistic 回归分析Tab 2Univariable and multivariable Logistic regression of risk factor of liver metastasis in patients with pancreatic cancer项目 单因素分析OR 值(95%CI)P 值多因素分析OR 值(95%CI)P 值年龄0.994(0.9900.998)0.0040.976(0.9710.981)0.001性别 女11 男1.257(1.1441.382)0.0011.123(0.9991.263)0.053种族 白人11 黑人1.190(1.0291.377)0.0191.003(0.8361.203)0.971 其他 0.826(0.6980.977)0.0260.787(0.6400.967)0.023婚姻状况 未婚 1 已婚0.919(0.8351.012)0.086原发部位 胰头11 胰体2.170(1.8852.499)0.0011.366(1.1481.625)0.001 胰尾2.643(2.3342.993)0.0012.406(2.0382.841)0.001 胰管1.412(0.6852.910)0.3502.349(0.9076.088)0.079 胰腺其他特殊部位1.399(0.9432.074)0.0950.935(0.5871.489)0.776 胰腺重叠病灶2.573(2.1663.056)0.0011.322(1.0681.635)0.010 胰腺2.405(1.9552.958)0.0011.357(1.0521.750)0.019分化程度 高分化11 中分化1.665(1.4241.946)0.0012.231(1.8332.716)0.001 低分化3.158(2.7143.674)0.0013.065(2.5223.724)0.001 未分化5.320(3.9837.106)0.0013.416(2.3674.931)0.001组织学亚型 腺癌11 浸润性导管癌0.197(0.1670.233)0.0010.733(0.5970.899)0.003 神经内分泌癌1.083(0.9231.271)0.3283.001(2.3703.801)0.001 其他0.802(0.7000.919)0.0021.207(1.0001.458)0.0504511胃肠病学和肝病学杂志2023 年 10 月第 32 卷第 10 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Oct 2023,Vol.32,No.10续表 2项目 单因素分析OR 值(95%CI)P 值多因素分析OR 值(95%CI)P 值肿瘤大小 2 cm11 24 cm2.411(1.9712.948)4 cm5.566(4.5596.796)0.0011.855(1.3092.629)0.001AJCC T 分期 T111 T26.265(4.8458.101)0.0011.862(1.1882.916)0.007 T31.912(1.4862.460)0.0011.216(0.7861.881)0.379 T45.715(4.3947.432)0.0011.009(0.6431.583)0.969AJCC N 分期 N011 N10.713(0.6480.783)0.0011.293(1.1401.466)0.001手术 否11 是0.061(0.0540.069)0.0010.066(0.0560.078)0.001放疗 否11 是0.182(0.1510.219)0.0010.192(0.1550.238)0.001化疗 否1 是0.994(0.9031.093)0.900脑转移 否11 是9.858(3.03332.041)0.0011.628(0.4326.136)0.471肺转移 否11 是7.250(6.0238.726)0.0011.907(1.5362.368)0.001骨转移 否11 是9.675(6.97413.421)0.0013.696(2.4765.517)0.001注:HP:胰头;BP:胰体;TP:胰尾;PD:胰管;OSPP:胰腺其他特殊部位;OLP:胰腺重叠病变;NOS:胰腺;AC:腺癌;IDC:浸润性导管癌;NC:神经内分泌癌。图 1预测胰腺癌发生肝转移风险的列线图Fig 1Nomogram to estimate the risk of liver metastasis in patients with pancreatic cancer5511胃肠病学和肝病学杂志2023 年 10 月第 32 卷第 10 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Oct 2023,Vol.32,No.10注:A:列线图与 TNM 分期 ROC 曲线下面积的比较;B:列线图的校准曲线,对角线 45 度表示完美预测;C:列线图与 TNM 分期的 DCA 曲线比较。图 2列线图的 ROC 曲线、校准曲线、DCA 曲线Fig 2ROC curves,calibration plots and DCA of the nomogram for the risk of pancreatic cancer with liver metastasis3讨论在全球范围内,胰腺癌是癌症治疗的难题,约 60%胰腺癌患者诊断时已经发生转移7,肝脏是其最常见的转移部位。目前系统性化疗是转移性胰腺癌公认的治疗手段,尽管 FOLFIRINOX 方案和 NG 方案延长了这些患者的生存期,但中位生存时间仍不足 12 个月8-9。然而,据报道,在一些经过选择的胰腺癌肝转移患者中,特别是伴有肝脏少转移的患者,手术切除原发灶及肝转移灶会提高生存率10-11。因此,及时诊断肝转移非常重要,本研究通过 SEER Stat 数据库建立了一个简便无创的列线图,希望能够为临床诊断提供参考。本研究发现年轻患者更易发生肝转移,与老年患者相比,年轻患者往往有更高的恶性度或更差的组织学特征,这可能最终导致更高的肝转移或其他远处转移倾向12-13,这 也 与 其 他 类 型 的 肿 瘤 研 究 结 果 一致14-15。胰腺体部和尾部的原发肿瘤比胰腺头部的肿瘤更容易发生肝转移,这可能是由于缺乏阻塞性黄疸导致胰腺癌发现较晚,使这些患者发生肝转移的风险更大,与以前的研究一致16。同时,列线图显示,随着肿瘤分化程度变差,肝转移的风险增加,反映了肿瘤生物行为的固有特点17。在组织学亚型中,神经内分泌癌发生肝转移的概率最大。淋巴结转移是远处转移前的常见现象18-19,提示胰腺癌伴有淋巴结转移的患者应高度重视远处转移。在研究队列中,67.9%(114/168)的骨转移患者有肝转移,59.4%(297/500)的肺转移患者也被诊断为肝转移,这表明,在检测到远处转移时,多发性转移发生的可能性很高。在治疗方式中,原发部位的肿瘤切除及放疗对预防肝转移均是有贡献的,提示肿瘤医师应及时采取有效措施预防胰腺癌发生转移,这也可能会为胰腺癌患者采用手术优先的方法20提供进一步的证据。根据上述九个因素构建动态列线图,ROC 曲线下面积达 0.877,特异度 0.778,敏感度 0.857,校准曲线及 DCA 曲线也显示出良好的鉴别能力及临床适用性,能够甄别胰腺癌发生肝转移的高危人群,有助于医师为不同特征的胰腺癌患者制定个体化的临床决策。综上,该列线图简便无创,具有良好的鉴别能力及临床适用性,可为临床工作提供参考。同时该研究也存在一些局限性,这是一项基于 SEER 数据库的回溯性研究,SEER 数据库中记录的数据有限,无法获得一些临床因素、关键实验室和生化指标,如体质量指数、饮酒、吸烟、肿瘤生物标志物、血常规等。最后,我们构建的列线图缺少内外部验证,期望在不久的将来能够对预测模型进行验证。参考文献1 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries J.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.DOI:10.3322/caac.21660.2 Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer Statistics,2017 J.CA Cancer J Clin,2017,67(1):7-30.DOI:10.3322/caac.21387.3 He C,Zhang Y,Cai Z,et al.Overall survival and cancer-specific sur-vival in patients with surgically resected pancreatic head adenocarcino-ma:a competing risk nomogram analysis J.J Cancer,2018,9(17):3156-3167.DOI:10.7150/jca.25494.4 Maire F,Cibot JO,Compagne C,et al.Epidemiology of pancreatic cancer in France:descriptive study from the French national hospital database J.Eur J Gastroenterol Hepatol,2017,29(8):904-908.DOI:10.1097/meg.0000000000000901.5 van der Geest LGM,Lemmens VEPP,de Hingh IHJT,et al.Nation-wide outcomes in patients undergoing surgical exploration without resec-tion for pancreatic cancer J.Br J Surg,2017,104(11):1568-1577.DOI:10.1002/bjs.10602.6 Oweira H,Petrausch U,Helbling D,et al.Prognostic value of site-specific metastases in pancreatic adenocarcinoma:a surveillance epide-miology and end results database analysis J.World J Gastroenterol,2017,23(10):1872-1880.DOI:10.3748/wjg.v23.i10.1872.7Vincent A,Herman J,Schulick R,et 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of prognosis-as-sociated genes in pancreatic tumor metastasis:lessons from global stud-ies in bioinformatics J.Cancer Metastasis Rev,2021,40(3):721-738.DOI:10.1007/s10555-021-09991-1.2 Halbrook CJ,Lyssiotis CA,Pasca Di Magliano M,et al.Pancreatic cancer:advances and challenges J.Cell,2023,186(8):1729-1754.DOI:10.1016/j.cell.2023.02.014.3 Rahib L,Smith BD,Aizenberg R,et al.Projecting cancer incidence and deaths to 2030:the unexpected burden of thyroid,liver,and pan-creas cancers in the United States J.Cancer Res,2014,74(11):2913-2921.DOI:10.1158/0008-5472.CAN-14-0155.4 Kleeff J,Korc M,Apte M,et al.Pancreatic cancer J.Nat Rev Dis Primers,2016,2:16022.DOI:10.1038/nrdp.2016.22.5 Guo M,Peng Y,Gao A,et al.Epigenetic heterogeneity in cancer J.Biomarker Res,2019,7:23.DOI:10.1186/s40364-019-0174-y.6 Davalos V,Esteller M.Cancer epigenetics in clinical practice J.CA Cancer J Clin,2023,73(4):376-424.DOI:10.3322/caac.21765.7 Mallo M.Reassessing the role of hox genes during vertebrate develop-ment 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