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药物治疗的基本过程药物治疗的基本过程2学习要求学习要求掌握：掌握：治疗药物选择的原则、处方的一般规则和治疗药物选择的原则、处方的一般规则和和注意事项、向患者提供用药指导的基本内容。和注意事项、向患者提供用药指导的基本内容。熟悉：熟悉：给药方案设计与调整的基本方法。给药方案设计与调整的基本方法。了解：了解：处方的基本结构和类型、药物治疗的程序、处方的基本结构和类型、药物治疗的程序、患者不依从性的主要类型、常见原因及后果。患者不依从性的主要类型、常见原因及后果。第一节第一节 概述概述问题是否问题是否解决？解决？停止停止停止停止否否是是明确问题明确问题明确问题明确问题（诊断）（诊断）（诊断）（诊断）确定治疗确定治疗确定治疗确定治疗目标目标目标目标选择治疗选择治疗选择治疗选择治疗方法方法方法方法开始治疗开始治疗开始治疗开始治疗（处方（处方（处方（处方+指导）指导）指导）指导）监测治疗监测治疗监测治疗监测治疗结果结果结果结果重新检查重新检查重新检查重新检查各个步骤各个步骤各个步骤各个步骤第一步：明确诊断第一步：明确诊断l作出正确的诊断是开始正确治疗的决定性步骤。作出正确的诊断是开始正确治疗的决定性步骤。l有时对于诊断依据不充分的初步诊断，治疗也是有时对于诊断依据不充分的初步诊断，治疗也是必需的。必需的。l在诊断不明的情况下盲目对症治疗，有时会造成在诊断不明的情况下盲目对症治疗，有时会造成严重后果，如急腹症。严重后果，如急腹症。第二步：确定治疗目标第二步：确定治疗目标l治疗目标越明确，治疗方案越简单，选择药治疗目标越明确，治疗方案越简单，选择药物就越容易。物就越容易。l治疗目标分为治疗目标分为近期目标近期目标和和远期目标远期目标。l治疗目标的确定也是医患双方对治疗结果的治疗目标的确定也是医患双方对治疗结果的期望期望和对最终和对最终治疗结果的评估标准治疗结果的评估标准。l若若患者患者对治疗结果的期待与对治疗结果的期待与医务人员医务人员确定的确定的治疗目标不同治疗目标不同，则患者对医务人员产生不信任，则患者对医务人员产生不信任，从而影响患者对治疗的依从性。从而影响患者对治疗的依从性。6l 当医生确定的药疗目标与病人及其家属对治疗结果的期待当医生确定的药疗目标与病人及其家属对治疗结果的期待 不同时，怎么办？不同时，怎么办？例如，急性腹痛的病人及其家属希望立即止痛，而医例如，急性腹痛的病人及其家属希望立即止痛，而医 生则希望诊断明确后再用药。生则希望诊断明确后再用药。要通过与病人的有效交流，使他们对自己疾病的治疗要通过与病人的有效交流，使他们对自己疾病的治疗 效果产生正确的预期。效果产生正确的预期。7第三步：确定治疗方案第三步：确定治疗方案理想的：理想的：安全安全(低低ADR)、有效、有效、经济、方便、经济、方便考虑：考虑：PK、PD、影响药物效应的诸多因素影响药物效应的诸多因素注意：注意：用药用药少而精少而精 可用可不用的药物尽量不用，可用可不用的药物尽量不用，可单用就不要联合用药，可单用就不要联合用药，联合用药的药物品种尽可能少。联合用药的药物品种尽可能少。8例如例如:类风湿关节炎（类风湿关节炎（RA）病人用药方案确定。）病人用药方案确定。考虑：考虑：是否对阿司匹林发生过不良反应，是否对阿司匹林发生过不良反应，有无溃疡病史，有无溃疡病史，药费是否是一个特别重要的考虑因素，药费是否是一个特别重要的考虑因素，是否要求每日一次服药。是否要求每日一次服药。基于这些信息，选择合适的药物。如果病人不能耐受阿基于这些信息，选择合适的药物。如果病人不能耐受阿司匹林，没有溃疡病史，但要求低费用治疗，则可考虑司匹林，没有溃疡病史，但要求低费用治疗，则可考虑选用布洛芬。选用布洛芬。第四步：开始治疗第四步：开始治疗l开具处方。开具处方。l向患者提供必要的信息和用药指导：向患者提供必要的信息和用药指导：药物的疗效、药物不良反应药物的疗效、药物不良反应 药物用法、告诫患者药物用法、告诫患者 复诊情况复诊情况、确认沟通效果。确认沟通效果。10第五步：评估和干预第五步：评估和干预评估的实质是积极开展评估的实质是积极开展治疗药物监测治疗药物监测（TDM），据），据TDM监测结果决定是否调整给药方案。监测结果决定是否调整给药方案。TDM治疗药物效应监测治疗药物效应监测血药浓度监测（血药浓度监测（狭义狭义TDM）TDM开展方式开展方式被动监测方式：被动监测方式：由病人进行监测评估由病人进行监测评估主动监测方式：主动监测方式：由医生监测评估由医生监测评估治疗达到预期效果？治疗达到预期效果？ADR影响药物治疗？影响药物治疗？11评估为评估为治疗有效治疗有效疾病治愈：疾病治愈：停止药疗停止药疗疾病未愈或呈慢性：疾病未愈或呈慢性：继续药疗继续药疗出现严重出现严重ADR：调整给药方案：调整给药方案评估什么？评估什么？12l 评估为治疗无效评估为治疗无效:首先要慎重仔细地分析导致无效的原因（首先要慎重仔细地分析导致无效的原因（诊断、诊断、选药、剂量、疗程、用法、依从性选药、剂量、疗程、用法、依从性）找不到原因应换药找不到原因应换药l 评估为发生严重评估为发生严重ADR:考虑疾病是否允许停药考虑疾病是否允许停药 分析导致的原因分析导致的原因思考：思考：“首选药物首选药物”和和“标准方案标准方案”对病人一定产生最佳效果对病人一定产生最佳效果吗？吗？13切切 记记l 无论何种原因停止药物治疗时，应切记不是所有无论何种原因停止药物治疗时，应切记不是所有 的药物都能立刻停药。的药物都能立刻停药。l 为防止出现停药反跳或撤药综合征，有些药物为防止出现停药反跳或撤药综合征，有些药物(如如 精神神经系统用药、糖皮质激素、精神神经系统用药、糖皮质激素、受体拮抗剂受体拮抗剂 等等)需要经过一个逐渐减量期才能停药。需要经过一个逐渐减量期才能停药。第二节第二节 药物治疗方案的制定药物治疗方案的制定一、治疗药物的选择一、治疗药物的选择二、给药方案的制定二、给药方案的制定三、给药方案的调整三、给药方案的调整四、治疗药物监测四、治疗药物监测五、根据药动学参数设计给药方案五、根据药动学参数设计给药方案NEXT一、治疗药物的选择一、治疗药物的选择l 开始选药时，应着眼于开始选药时，应着眼于各类药物各类药物而而不是个不是个别药物。别药物。l 多数情况下，针对同一个治疗目标多数情况下，针对同一个治疗目标仅有仅有2-4类药物类药物有效。有效。l 选药原则：选药原则：安全、有效、经济、方便。安全、有效、经济、方便。16社会医学模式的改变社会医学模式的改变对药物治疗的评价，注重自对药物治疗的评价，注重自身感受，如经济承受能力和生命质量方面的改善身感受，如经济承受能力和生命质量方面的改善从注重疗效和安全性两个方面，转向从注重疗效和安全性两个方面，转向安全、有效、经济方面安全、有效、经济方面即药物治疗的评价不仅体现在医疗质量上即药物治疗的评价不仅体现在医疗质量上还体现在医疗的价值上还体现在医疗的价值上临床的、经济学的和人文主义的结果临床的、经济学的和人文主义的结果clinical,economical and humanistic outcomes，CEHO17 When selecting medicine,a number of factors must be considered.These considerations are summarized under the following STEPS：vSafety(安全性安全性);vTolerability(耐受性耐受性)vEfficacy(有效性有效性);vPayment(eg,cost-effectiveness)(经济性经济性);vSimplicity of use(方便方便/简便性简便性)18有效性原则有效性原则l有效性（有效性（efficacy）：）：选药的选药的首要首要标准。标准。药物必须达到最低有效浓度。药物必须达到最低有效浓度。许多因素影响患者对药物的反应：许多因素影响患者对药物的反应：年龄年龄 药物代谢器官药物代谢器官(肝、肾肝、肾)的疾病的疾病 合用其它药物或食物合用其它药物或食物 对药物的耐受性对药物的耐受性 影响药物代谢的基因影响药物代谢的基因 药物本身的毒副作用药物本身的毒副作用安全性原则安全性原则l安全性（安全性（safety）：）：药物治疗的药物治疗的前提前提。l“药品安全药品安全”是一相对的概念，任何药品的使用都可能存在风险是一相对的概念，任何药品的使用都可能存在风险l 上市前药品评价存在局限性上市前药品评价存在局限性l 药品在大范围人群实际应用时，可能发现特异质人群的高风险以药品在大范围人群实际应用时，可能发现特异质人群的高风险以及许多未知的、不确定因素带来的影响。及许多未知的、不确定因素带来的影响。上市前上市前上市前上市前研究局研究局研究局研究局限性限性限性限性B B B BE E E EC C C CD D D DA A A A病例少（病例少（Too few）研究时间短（研究时间短（Too short）试验对象年龄范试验对象年龄范围窄（围窄（Too medium-aged）用药条件控制较严用药条件控制较严（Too homogeneous）目的单纯（目的单纯（Too restricted）药品安全性药品安全性2121位演员位演员位演员位演员中中中中1818人因人因人因人因药致聋药致聋药致聋药致聋 听力残疾听力残疾60-80%系药源性伤害系药源性伤害不合理使用药物导致耳聋的儿童每年增加不合理使用药物导致耳聋的儿童每年增加3万人万人Chp 21957-19621957-1962年，欧、日年，欧、日等国使用沙度利胺等国使用沙度利胺(反反应停应停)治疗妊娠反应治疗妊娠反应,导导致海豹样畸胎致海豹样畸胎80008000多例，多例，死亡死亡50005000多人多人药物史上最悲惨药物史上最悲惨的药源性灾害的药源性灾害沙利度胺灾难沙利度胺灾难 (thalidomide disaster)22在我国：在我国：马路杀手马路杀手(以公路交通事故为主以公路交通事故为主)每年每年“杀害杀害”10万人，万人，瓦斯杀手瓦斯杀手(以煤矿矿难为主以煤矿矿难为主)每年每年“杀害杀害”1万人左右，万人左右，每年因药物不良反应住院的病人达每年因药物不良反应住院的病人达250万，万，住院病人中，每年约有住院病人中，每年约有19.2万人死于药物不良反应，万人死于药物不良反应，药源性疾病的死亡人数竟是主要传染病死亡人数的药源性疾病的死亡人数竟是主要传染病死亡人数的10倍。倍。药源性事件药源性事件2006 2006 年亮菌甲素注射剂年亮菌甲素注射剂 齐二药事件齐二药事件20062006年鱼醒草素年鱼醒草素(钠钠)注射液事件注射液事件-过敏性休克过敏性休克 20062006年克林霉素磷酸酯注射液年克林霉素磷酸酯注射液欣弗事件欣弗事件20072007年广东佰易静注人免疫球蛋白年广东佰易静注人免疫球蛋白佰易事件佰易事件20072007年培高利特年培高利特(协良行协良行)撤市事件撤市事件-心脏瓣膜损害心脏瓣膜损害 20072007年替加色罗年替加色罗(泽马可泽马可)撤市事件撤市事件-心血管心血管 ADE20072007年含钆造影剂的安全性问题年含钆造影剂的安全性问题-肾源性系统纤维化肾源性系统纤维化 20072007年注射用甲氨蝶呤年注射用甲氨蝶呤华联事件华联事件20072007年美国年美国1414种小儿感冒止咳药撤市种小儿感冒止咳药撤市-伪麻黄碱伪麻黄碱、抗组胺药致死、抗组胺药致死20072007年硫酸普罗宁年硫酸普罗宁(凯西莱凯西莱)事件事件-过敏性休克过敏性休克20082008年刺五加事件年刺五加事件 20082008年免疫球蛋白注射剂年免疫球蛋白注射剂博雅事件博雅事件20092009年哈药集团年哈药集团“双黄连双黄连”致死事件致死事件-联合用药联合用药安全性原则安全性原则l绝对安全不可能，也不符合科学原理，应权衡利弊。绝对安全不可能，也不符合科学原理，应权衡利弊。理想的药物治疗应有最佳的效益理想的药物治疗应有最佳的效益/风险比风险比（benefit/risk ratio），许多新药的治疗风险较高；评），许多新药的治疗风险较高；评价见表价见表31。不同的药物治疗患者获益不同，对风险的可接受程度不同的药物治疗患者获益不同，对风险的可接受程度也不一样。如：也不一样。如：考虑药物安全性主要着眼于禁忌症和药物相互作用，考虑药物安全性主要着眼于禁忌症和药物相互作用，尤其特殊人群。尤其特殊人群。评价新药治疗风险的常见因素评价新药治疗风险的常见因素新药上市范围新药上市范围 许多人口众多的发达国家许多人口众多的发达国家 只有少数国家上市只有少数国家上市 如美国、德国等如美国、德国等上市时间上市时间 上市多年上市多年 新近上市新近上市特殊人群应用研究情况特殊人群应用研究情况 有充分的安全性研究有充分的安全性研究 未进行特殊人群研究未进行特殊人群研究药物治疗委员会批准情况药物治疗委员会批准情况 所有成员同意所有成员同意 微弱多数通过微弱多数通过药理作用药理作用 机制明确，作用单一机制明确，作用单一 机制不明，作用广泛机制不明，作用广泛治疗人群范围治疗人群范围 逾亿人口逾亿人口 有限人群有限人群临床研究证据强度临床研究证据强度 有多中心随机双盲对照有多中心随机双盲对照 仅有零星、非对照研仅有零星、非对照研 临床研究，资料丰富临床研究，资料丰富 究，资料散在究，资料散在替代治疗方案替代治疗方案 无无 多多同时接受新药数量同时接受新药数量 少少 多多给药途径给药途径 口服口服 注射注射给药方案给药方案 简单简单 复杂复杂治疗成本治疗成本 低廉低廉 高昂高昂产品友好程度产品友好程度 说明书通俗易懂、详尽说明书通俗易懂、详尽 说明书晦涩难懂、简略说明书晦涩难懂、简略 风险因素风险因素 风险低风险低 风险高风险高26合理用药的基本概念合理用药的基本概念在正确的时间在正确的时间以正确的剂量以正确的剂量用正确的药物用正确的药物通过正确的途径通过正确的途径给予正确的病人给予正确的病人 27安全、有效、简便、及时、经济地使用药品安全、有效、简便、及时、经济地使用药品或安全、有效、经济的药物治疗或安全、有效、经济的药物治疗其中其中“简便、及时简便、及时”不能独立于不能独立于“安全、有安全、有效和经济效和经济”合理用药合理用药(Rational Use of Drug,RUD)1985年世界卫生组织给与的定义为年世界卫生组织给与的定义为患者应接受适于他们临床需要的治疗药物患者应接受适于他们临床需要的治疗药物符合他们个体化的剂量和给药时段符合他们个体化的剂量和给药时段在他们所处社会环境来说耗费最低的成本在他们所处社会环境来说耗费最低的成本28不合理用药不合理用药(Irrational Use of Drugs)不合理用药可分为药品不良反应（不合理用药可分为药品不良反应（ADR）和用）和用药错误（药错误（Medication error）ADR指药品在正常用法用量情况下，出现对人指药品在正常用法用量情况下，出现对人体有害或意外的反应体有害或意外的反应用药错误指医师处方书写、用药剂量与方法、用药错误指医师处方书写、用药剂量与方法、调配与发药中的任何错误，是潜在的和可避免调配与发药中的任何错误，是潜在的和可避免的错误用药的错误用药29Therapeutic window-drug substitutions经济性原则经济性原则l经济性（经济性（economy）：以消耗最低的药物成本，实现最佳的以消耗最低的药物成本，实现最佳的治疗效果。药物治疗的经济性的意义：治疗效果。药物治疗的经济性的意义：控控制制药药物物需需求求的的不不合合理理增增长长，改改变变盲盲目目追追求求新新药药、高高价价药药的现象；的现象；控控制制有有限限药药物物资资源源的的不不合合理理配配置置，如如有有些些地地区区或或群群体体存存在在资资源源浪浪费费，而而有有些些地地区区或或群群体体却却存存在在资资源源紧紧缺缺，尤尤其其是是那那些些因经济原因不能得到应有药物治疗的情况；因经济原因不能得到应有药物治疗的情况；控控制制被被经经济济利利益益驱驱动动的的不不合合理理过过度度药药物物治治疗疗，如如一一方方面面个个别别医医院院和和医医生生喜喜欢欢用用进进口口药药或或高高价价药药，另另一一方方面面某某些些疗疗效效明明确的基本药物或称确的基本药物或称“老药老药”因价格低廉，企业停止生产供应。因价格低廉，企业停止生产供应。药物经济学药物经济学l 药物经济学药物经济学(Pharmacoeconomics)：是研究如何利用：是研究如何利用 有限的药物资源实现健康水平最大限度的改善和提高有限的药物资源实现健康水平最大限度的改善和提高 的科学。的科学。l 应应用用现现代代经经济济学学的的研研究究手手段段，结结合合流流行行病病学学、决决策策学学、生生物物统统计计学学等等多多学学科科研研究究成成果果，分分析析不不同同药药物物治治疗疗方方 案案、不不同同医医疗疗或或社社会会服服务务项项目目的的成成本本一一效效益益比比，评评价价其其经经济济学学价价值值的的差差别别，通通过过对对药药物物治治疗疗的的成成本本和和结结果果两两方方面进行鉴别、测量和比较，确定经济的药物治疗方案。面进行鉴别、测量和比较，确定经济的药物治疗方案。举举 例例 社区获得性肺炎是儿童比较常见的多发病社区获得性肺炎是儿童比较常见的多发病,合理合理选择抗菌药物是治疗的关键。本文对选择抗菌药物是治疗的关键。本文对8686例轻中度儿例轻中度儿童社区获得性肺炎分别用头孢唑肟钠和头孢呋辛钠治童社区获得性肺炎分别用头孢唑肟钠和头孢呋辛钠治疗疗,并进行药物经济学成本并进行药物经济学成本-效果分析效果分析,旨在保证临床旨在保证临床疗效的前提下疗效的前提下,降低药物治疗成本降低药物治疗成本,促进合理用药。促进合理用药。结结 果果两方案总治愈率均在两方案总治愈率均在95%95%以上以上,临床疗效相近临床疗效相近,而头孢呋辛钠方而头孢呋辛钠方案的成本明显低于头孢唑肟钠案的成本明显低于头孢唑肟钠治疗方案治疗方案,同时前者成本同时前者成本-效果效果比也低于后者比也低于后者,说明头孢呋辛钠说明头孢呋辛钠用于治疗小儿轻中度社区获得用于治疗小儿轻中度社区获得性肺炎性肺炎,在保证疗效的同时在保证疗效的同时,显显著降低了总的医疗费用。著降低了总的医疗费用。经敏感度分析（药品价格下降经敏感度分析（药品价格下降15%,治疗费、护理费各增加治疗费、护理费各增加10%,化验费、检查费各增加化验费、检查费各增加5%），以上结果并没有改变），以上结果并没有改变,说说明分析结果可靠。明分析结果可靠。头孢呋辛钠治疗儿童肺炎比头孢唑肟钠经济头孢呋辛钠治疗儿童肺炎比头孢唑肟钠经济34NICC 评价NICC(英国国家临床推荐治疗方案研究所英国国家临床推荐治疗方案研究所)2003年年5月月28日日将希罗达将希罗达 列入治疗晚期列入治疗晚期(转移性转移性)乳腺癌和结直肠癌的临床乳腺癌和结直肠癌的临床指南中。此外指南中。此外,希罗达希罗达 联合多西紫杉醇已被临床证实能够联合多西紫杉醇已被临床证实能够提高乳腺癌的总体生存率提高乳腺癌的总体生存率.BBC NEWS:http:/news.bbc.co.uk/go/pr/fr/2/hi/health/2940350.stm35希罗达希罗达 单药与单药与Mayo方案的比较方案的比较(单位单位:英镑英镑)开支项目开支项目希罗达希罗达Mayo方案方案费用节省费用节省住院床位费用住院床位费用43450368住院注射费用住院注射费用027072707往返交通费用往返交通费用0333333化疗药物费用化疗药物费用2072725-1347不良反应费用不良反应费用166681515挂号咨询费用挂号咨询费用3928-11费用（总计）费用（总计）27134979-226636结论结论希罗达单药希罗达单药/联合化疗治疗联合化疗治疗MBC更高的有效率更高的有效率疾病进展时间延长疾病进展时间延长 总生存率提高总生存率提高更好的安全性更好的安全性对于蒽环类治疗过的病人，与单用多西紫杉醇相比，对于蒽环类治疗过的病人，与单用多西紫杉醇相比，希罗达希罗达+多西紫杉醇是首选的，也是唯一能改善预后多西紫杉醇是首选的，也是唯一能改善预后,延长患者生存的化疗药物组合延长患者生存的化疗药物组合价格更合理价格更合理为老年患者提供了一个高效为老年患者提供了一个高效,安全安全,方便的低廉化疗药物方便的低廉化疗药物方便性原则方便性原则l 方便性（方便性（convenience）:在保证治疗效果的前提下，药物的在保证治疗效果的前提下，药物的剂型剂型和和给药给药方案方案应尽量方便，否则会降低患者的依从性。如应尽量方便，否则会降低患者的依从性。如缓释制剂、透皮制剂、吸入给药缓释制剂、透皮制剂、吸入给药(3岁以下小儿不岁以下小儿不适宜适宜)。二、给药方案的制定二、给药方案的制定l标准剂量方案（标准剂量方案（standard dosage schedule）：）：药物手册和药品说明书所推荐，反映和针对一般药物手册和药品说明书所推荐，反映和针对一般患者的群体平均状态，属于患者的群体平均状态，属于群体模式化方案群体模式化方案。l当不能完全确定患者的个体化因素时，采用当不能完全确定患者的个体化因素时，采用标准标准剂量方案剂量方案进行初治，效果最好。进行初治，效果最好。39 心绞痛心绞痛是冠状是冠状A供血不足引起供血不足引起的急剧、暂时的心肌缺血的急剧、暂时的心肌缺血(缺氧缺氧)所致的临床综合征所致的临床综合征 心绞痛心绞痛 心肌急剧的暂时缺心肌急剧的暂时缺血、缺氧引起。血、缺氧引起。原因原因心肌需氧升高心肌需氧升高 冠脉痉挛冠脉痉挛举例举例抗心绞痛药（抗心绞痛药（Angina pectoris）举例：心绞痛患者的药物治疗方案制定举例：心绞痛患者的药物治疗方案制定 患者，男，患者，男，50岁。近一个月以来常常在一定岁。近一个月以来常常在一定体力活动和情绪激动时发生心前区闷痛，休息后体力活动和情绪激动时发生心前区闷痛，休息后很快缓解，心电图检查提示心肌缺血；血脂检查：很快缓解，心电图检查提示心肌缺血；血脂检查：总胆固醇总胆固醇(TC)5.78mmol/L（正常低于（正常低于5.20mmol/L)，低密度脂蛋白胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)4.02mmol/L（正常低于（正常低于3.12mmol/L）。无其他疾）。无其他疾病史，其他检查无异常。诊断为稳定性心绞痛、病史，其他检查无异常。诊断为稳定性心绞痛、高脂血症。请为该患者制定快速终止心绞痛的发高脂血症。请为该患者制定快速终止心绞痛的发作的药物治疗方案。作的药物治疗方案。举例：心绞痛患者的药物治疗方案制定举例：心绞痛患者的药物治疗方案制定第一步：明确诊断第一步：明确诊断稳定型心绞痛稳定型心绞痛第二步：确定治疗目标第二步：确定治疗目标尽快终止心绞痛发作尽快终止心绞痛发作第三步：确定治疗方案第三步：确定治疗方案（1 1）选药）选药首先首先选择药物类别：选择药物类别：抗心绞痛药有三类（硝酸酯抗心绞痛药有三类（硝酸酯类、类、受体阻滞剂、钙拮抗剂），根据药效学、受体阻滞剂、钙拮抗剂），根据药效学、药动学特点和选药原则选药。药动学特点和选药原则选药。抗心绞痛药药效学比较抗心绞痛药药效学比较药物类别药物类别 低前负荷低前负荷 降低后负荷降低后负荷 降低收缩力降低收缩力 减慢心率减慢心率硝酸酯硝酸酯 +-+-受体阻滞剂受体阻滞剂 +钙拮抗剂钙拮抗剂 +抗心绞痛药快速起效剂型比较抗心绞痛药快速起效剂型比较快速起效剂型快速起效剂型 有效性有效性 安全性安全性 经济性经济性 方便性方便性硝酸酯（舌下含片）硝酸酯（舌下含片）+受体阻滞剂（注射剂）受体阻滞剂（注射剂）+-钙拮抗剂（注射剂）钙拮抗剂（注射剂）+-举例：举例：心绞痛患者的药物治疗方案制定心绞痛患者的药物治疗方案制定第三步：确定治疗方案第三步：确定治疗方案（1 1）选药：）选药：硝酸酯（舌下含片）硝酸酯（舌下含片）（2 2）制定给药方案）制定给药方案采用标准剂量方案：采用标准剂量方案：0.3mg/0.3mg/次，发作时含服。次，发作时含服。处方及用药指导：处方及用药指导：疼痛一旦消失即取出口中药片；若疼疼痛一旦消失即取出口中药片；若疼痛不能缓解，可在痛不能缓解，可在5-10min5-10min后含服第后含服第2 2片药；若用第片药；若用第2 2片药后片药后仍然疼痛不止，应者立即就诊。仍然疼痛不止，应者立即就诊。针对特定的适应症和治疗目的，每位治疗者在实践中逐渐总结针对特定的适应症和治疗目的，每位治疗者在实践中逐渐总结出自己惯用出自己惯用“个人处方集个人处方集”。据调查，大多数医生常规处方用。据调查，大多数医生常规处方用药通常仅有药通常仅有40-60种。种。二、根据药动学参数设计给药方案二、根据药动学参数设计给药方案l 根据半衰期设计给药方案根据半衰期设计给药方案l根据平均稳态血药浓度设计给药方案根据平均稳态血药浓度设计给药方案l根据稳态血药浓度范围制订给药方案根据稳态血药浓度范围制订给药方案l根据稳态最大浓度或最小浓度设计给药方案根据稳态最大浓度或最小浓度设计给药方案l血管外途径给药方案设计血管外途径给药方案设计45药药-时曲线与治疗窗时曲线与治疗窗治疗阈治疗阈治疗上限治疗上限血药浓度血药浓度时间时间治疗窗治疗窗46达到治疗窗时要考虑的因素达到治疗窗时要考虑的因素1.治疗窗的位置和宽度是由药效学因素决定的治疗窗的位置和宽度是由药效学因素决定的2.药时曲线的形态特征是由药动学决定的药时曲线的形态特征是由药动学决定的1、根据半衰期设计给药方案、根据半衰期设计给药方案（1）t1/2 30min的药物：的药物：l治疗指数小治疗指数小 一般静滴给药，如肝素一般静滴给药，如肝素l治疗指数大治疗指数大可分次给药，但给药间隔越大则可分次给药，但给药间隔越大则维持量越大。如青霉素维持量越大。如青霉素（2）t1/2 在在30min8h的药物的药物:l治疗指数大治疗指数大给药间隔给药间隔1-3个个t1/2l治疗指数小治疗指数小给药间隔给药间隔1个个t1/2，或静滴，或静滴（3）t1/2 在在8h24h的药物的药物:l每个每个t1/2给药给药1次，初始负荷量可立即达到次，初始负荷量可立即达到Css（4）t1/2 在在24h的药物的药物:l每天给药每天给药1次，初始负荷量可立即达到次，初始负荷量可立即达到Css2、根据平均稳态血药浓度设计给药方案、根据平均稳态血药浓度设计给药方案 D=Css CL /F (注注:CL=Vd k)=AUC/Css 3、根据稳态血药浓度范围制订给药方案、根据稳态血药浓度范围制订给药方案 max=ln(Css)max/(Css)min/k（注（注:t1/2=0.693/k）=1.44 t1/2 ln(Css)max/(Css)min Dmax=Vd (Css)max-(Css)min =1.44 t1/2 CL (Css)max-(Css)min 给药速率给药速率D/=Dmax/max 4、根据、根据(Css)max或或(Css)min设计给药方案设计给药方案 Dmax=Vd (Css)min=1.44 t1/2 CL (Css)min或或:Dmax=Vd 1/2(Css)max =1.44 t1/2 CL 1/2(Css)max 给药速率给药速率D/=Dmax/t1/2 5、血管外途径给药方案设计、血管外途径给药方案设计 与静注相似，可根据与静注相似，可根据Css范围、范围、Css和和(Css)max、(Css)min设计，但应考虑设计，但应考虑F和和tmax，计算公式应，计算公式应进行调整。进行调整。三、制定给药方案的一般策略：三、制定给药方案的一般策略：新患者新患者 获取一般性个体数据（体重、烟酒嗜好、肝肾疾病史等）获取一般性个体数据（体重、烟酒嗜好、肝肾疾病史等）按群体参数计算初始剂量方案按群体参数计算初始剂量方案 用此方案进行治疗用此方案进行治疗 患者评估：个体患者评估：个体PD(疗效和不良反应疗效和不良反应)和和/或或PK(血药浓度血药浓度)必要时，按个体数据重新计算剂量方案必要时，按个体数据重新计算剂量方案?举例：举例：氨茶碱静脉给药初始方案的制定氨茶碱静脉给药初始方案的制定l 群体参数：期望的氨茶碱血药浓度为群体参数：期望的氨茶碱血药浓度为10-20mg/L，Vd=0.48L/kg，CL=0.04L/(hkg)，碱基，碱基调整系数调整系数S=0.82（茶碱（茶碱/氨茶碱），茶碱清除率影氨茶碱），茶碱清除率影响因素：吸烟响因素：吸烟1.6（诱导（诱导CYP2E1），充血性心衰），充血性心衰0.4，肝硬化，肝硬化0.5。l 患者个体数据：患者个体数据：80kg成年男性哮喘患者，多年成年男性哮喘患者，多年重度吸烟史，有肝硬化，欲采用氨茶碱负荷量静重度吸烟史，有肝硬化，欲采用氨茶碱负荷量静脉注射及维持量静脉输注治疗。脉注射及维持量静脉输注治疗。举例：举例：氨茶碱静脉给药初始方案的制定氨茶碱静脉给药初始方案的制定l 负荷量计算：负荷量计算：分布容积分布容积Vd=0.48L/kg80kg=38.4L目标血浓度取范围中点目标血浓度取范围中点C=15mg/L负荷量负荷量=CVd/S=1538.4/0.82=702mg （推荐（推荐700mg）l 输注速率计算：输注速率计算：清除率清除率CL=0.04L/(hkg)80kg1.6(吸烟吸烟)0.5(肝硬化肝硬化)=2.56L/h输注速率输注速率=CCl/S=152.56/0.82=46.8mg/h （推荐（推荐45mg/h）四、治疗药物监测四、治疗药物监测l 治疗药物监测（治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）：）：又称为临床药代动力学监测（又称为临床药代动力学监测（Clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）是通过测定血药浓度和观察药物临是通过测定血药浓度和观察药物临床效果，根据药动学原理调整给药方案，从而使治疗达到理床效果，根据药动学原理调整给药方案，从而使治疗达到理想效果的一种方法。想效果的一种方法。l TDM流程：流程：申请申请 取样取样 测定测定 数据处理数据处理 解释结果。解释结果。54 多年来，国内外以充分肯定多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治对药物治疗的指导与评价作用疗的指导与评价作用:例如，例如，通通过过TDM和个体和个体给药给药方案，使方案，使癫痫癫痫发发作的控制率从作的控制率从47：提高到：提高到74。在在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达中毒率达44，经，经TDM及给药方案调整后；及给药方案调整后；中毒率控制在中毒率控制在5以下。以下。55（二）决定是否进行TDM的原则并不是所有的情况下都要进行并不是所有的情况下都要进行TDM的。的。即使那些需要即使那些需要TDM的药物也没有必要进行的药物也没有必要进行常规监测。常规监测。TDM有其临床指征的，具体的指征因药而有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关异。下列问题是进年来有关TDM临床指征临床指征的的一般性原则一般性原则，在决定，在决定TDM前应当明确。前应当明确。56a.病人是否使用了适用其病症的病人是否使用了适用其病症的最佳药物最佳药物？b.药效是否药效是否不易判断不易判断？c.血血药药浓浓度度与与药药效效间间的的关关系系是是否否适适用用于于病病情情？d.药物对于此类病症的药物对于此类病症的有效范围是否很窄有效范围是否很窄？57e.药药动动学学参参数数是是否否因因病病人人内内在在的的变变异异或其它干扰因素而或其它干扰因素而不可预测不可预测？f.疗疗程程长长短短是是否否能能使使病病人人在在治治疗疗期期间间受益于受益于TDM？g.血血药药浓浓度度测测定定的的结结果果是是否否会会显显著著改改变临床决策并提供更多的信息变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，如果上述问题都得到了肯定的回答，则则TDMTDM将是合理和有意义的。将是合理和有意义的。58名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围洋地黄毒苷洋地黄毒苷1430g/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺48mg/L地地 高高 辛辛0.92g/L普萘洛尔普萘洛尔2050g/L苯妥英钠苯妥英钠1020mg/L安安 定定0.52.5g/L扑扑 米米 酮酮1020mg/L格鲁米特格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮酮5mg/L乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异噁唑磺胺异噁唑90100mg/L茶茶 碱碱1020mg/L水杨酸盐水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L 一些药物的安全有效血清药物浓度范围一些药物的安全有效血清药物浓度范围五、给药方案的设计与调整五、给药方案的设计与调整个体化给药个体化给药l若采用若采用标准剂量方案标准剂量方案没有获得预期疗效，而且诊断、没有获得预期疗效，而且诊断、选药、患者依从性等方面没问题，则说明患者的个体选药、患者依从性等方面没问题，则说明患者的个体药效学或药效学或/和药动学特征与群体参数明显偏离，应针对和药动学特征与群体参数明显偏离，应针对患者的药效学或患者的药效学或/和药动学实行个体化给药。和药动学实行个体化给药。l调整给药方案的目的：调整给药方案的目的：将血药浓度控制在治疗窗内。将血药浓度控制在治疗窗内。l治疗窗（治疗窗（therapeutic window）：）：是指治疗阈（即是指治疗阈（即产生最小疗效的血药浓度）与治疗上限（即机体能耐产生最小疗效的血药浓度）与治疗上限（即机体能耐受不良反应时的最大血药浓度）之间的范围。受不良反应时的最大血药浓度）之间的范围。五、给药方案的调整五、给药方案的调整个体化给药个体化给药治疗窗或治疗窗或/和药和药-时曲线改变时曲线改变 原因原因 给药方案的调整给药方案的调整l治疗窗改变：治疗窗改变：位置上移位置上移 耐受性或合用拮抗药耐受性或合用拮抗药 增加剂量增加剂量 位置下移位置下移 高敏性或合用协同药高敏性或合用协同药 减少剂量减少剂量 变窄变窄 特殊人群特殊人群 剂量准确性更高剂量准确性更高l 药时曲线改变：药时曲线改变：升高或降低升高或降低 药物体内过程的影响药物体内过程的影响 按药动学参数调整按药动学参数调整 剂量或剂量或/和次数和次数l 治疗窗和药时曲线均改变：治疗窗和药时曲线均改变：治疗窗下移合并治疗窗下移合并 药时曲线升高药时曲线升高 高敏性或合用协同药高敏性或合用协同药,减少剂量减少剂量 且清除功能下降且清除功能下降61Toxic drug levelsTherapeutic drug levelsSub therapeutic drug levelsSub therapeutic drug levelsToxic drug levelsIneffective dose治疗窗上移，需要更高的血药浓治疗窗上移，需要更高的血药浓度才能产生同样的效应度才能产生同样的效应62Toxic drug levelsTherapeutic drug levelsSub therapeutic drug levelsSub therapeutic drug levelsToxic drug levelsToxic dose治疗窗下移，应适应减少剂量治疗窗下移，应适应减少剂量三、给药方案的调整三、给药方案的调整个体化给药个体化给药l 调整给药方案的目的：使治疗窗适应药调整给药方案的目的：使治疗窗适应药-时曲线的时曲线的走势；走势；l 剂量决定药时曲线水平剂量决定药时曲线水平的高低，的高低，给药次数影响药给药次数影响药时曲线上下波动时曲线上下波动的程度。的程度。l 当药时曲线整体水平当药时