肝豆状核变性1.pptx

肝豆状核变性肝豆状核变性(binxng)(binxng)Hepatolenticular degeneration,HLD第一页，共四十二页。又称威尔逊病又称威尔逊病(Wilsons disease，WD)是一种是一种(y zhn)(y zhn)遗遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病疾病概概 述述 肝豆状核变性肝豆状核变性(binxng)(binxng)第二页，共四十二页。临床临床(ln(ln chuchun)n)特征特征锥体外系症状锥体外系症状(zhngzhung)(zhngzhung)精神精神(jngshn)(jngshn)症状症状肝硬化肝硬化肾功能损害肾功能损害角膜色素环角膜色素环概概 述述 肝豆状核变性肝豆状核变性 第三页，共四十二页。本病的病因和发病本病的病因和发病(f bng)(f bng)机制十分复杂机制十分复杂1985年年WD基因被精确定位于基因被精确定位于13q14.3，1993年年WD基因基因被克隆。被克隆。WD是基因突变导致的遗传性疾病是基因突变导致的遗传性疾病目前证实目前证实ATP7B基因突变是本病的主要原因基因突变是本病的主要原因 病因及发病机制病因及发病机制 肝豆状核变性肝豆状核变性 第四页，共四十二页。ATP7B基因基因主要在肝脏表达，表达产物主要在肝脏表达，表达产物P型铜转运型铜转运ATP酶（酶（ATP7B酶酶）位于肝细胞位于肝细胞Golgi体，负责肝细胞内的铜转运。由于其功能部分或全部丧失，体，负责肝细胞内的铜转运。由于其功能部分或全部丧失，不能将多余的铜离子从细胞内转运出去，使过量铜离子在肝、脑、肾、角不能将多余的铜离子从细胞内转运出去，使过量铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织沉积而致病。然而膜等组织沉积而致病。然而ATP7B酶如何改变酶如何改变(gibin)(gibin)导致发病至今仍导致发病至今仍未阐明未阐明此外尚有数十种蛋白如此外尚有数十种蛋白如“伴侣蛋白伴侣蛋白”与与WD的发病相关，它们对的发病相关，它们对WD的发病究竟起什么作用，目前尚不清楚的发病究竟起什么作用，目前尚不清楚病因及发病机制病因及发病机制 肝豆状核变性肝豆状核变性 第五页，共四十二页。病理改变主要病理改变主要(zhyo)(zhyo)累及肝、脑、肾和角膜累及肝、脑、肾和角膜 外表及均可见大小不等的结切面节或假小叶，病变明显者似外表及均可见大小不等的结切面节或假小叶，病变明显者似坏死后性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性坏死后性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性(binxng)(binxng)，并含铜颗粒，并含铜颗粒电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线粒体嵴消失，粗面内质电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线粒体嵴消失，粗面内质网断裂网断裂 肝脏肝脏(gnzng)(gnzng)病病 理理 肝豆状核变性肝豆状核变性 第六页，共四十二页。脑部：以脑部：以壳核最壳核最明显明显，壳核最早发生变性，其次为苍白球，壳核最早发生变性，其次为苍白球及尾状核，壳核萎缩，岛叶皮质及尾状核，壳核萎缩，岛叶皮质(pzh)(pzh)内陷，壳核及尾状核色内陷，壳核及尾状核色素沉着，严重者可形成空洞素沉着，严重者可形成空洞大脑皮质：亦可受累大脑皮质：亦可受累镜检可见壳核内神经元和髓鞘纤维显著减少或完全消失，胶质镜检可见壳核内神经元和髓鞘纤维显著减少或完全消失，胶质细胞增生。其他受累部位镜下可见类似变化细胞增生。其他受累部位镜下可见类似变化 大脑大脑(dno)(dno)病病 理理 肝豆状核变性肝豆状核变性 第七页，共四十二页。角膜边缘后弹力角膜边缘后弹力(tnl)(tnl)层及内皮细胞质，有棕黄色的细小铜颗粒层及内皮细胞质，有棕黄色的细小铜颗粒沉积沉积 角膜角膜(jiom)(jiom)病病 理理肝豆状核变性肝豆状核变性 第八页，共四十二页。多数青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄多数青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄535岁岁以肝脏症状起病者平均年龄约以肝脏症状起病者平均年龄约11岁岁，以神经症状起病者平均年龄，以神经症状起病者平均年龄约约19岁岁少数可以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节少数可以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节(gunji)(gunji)病变、肾病变、肾损害及精神障碍为首发症状损害及精神障碍为首发症状 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病临床表现临床表现 肝豆状核变性肝豆状核变性 第九页，共四十二页。神经系统神经系统(shnjngxtng)(shnjngxtng)症状症状 舞舞蹈蹈(w(wddoo)样样动动作作手足手足(shuz(shuz)徐徐动样动样动作动作肌肌张张力力障障碍碍怪怪异异表表情情震震颤颤肌肌强强直直运运动动迟迟缓缓构音构音障碍障碍吞咽吞咽困难困难屈曲屈曲姿慌姿慌张势张势步态步态 20岁之前起病常以肌张力障碍、帕金森综合征为主，年龄更大者常表现震颤、舞蹈样或投掷岁之前起病常以肌张力障碍、帕金森综合征为主，年龄更大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作样动作临床表现临床表现 肝豆状核变性肝豆状核变性 第十页，共四十二页。神神经经(shnjng)损损害害皮质功能皮质功能(gngnng)损害损害小脑小脑(xiono)损害损害锥体系损害锥体系损害下丘脑损害下丘脑损害进行性智力减退、注进行性智力减退、注意力散漫等意力散漫等,晚期可发晚期可发生幻觉等器质性精神病生幻觉等器质性精神病症状症状肥胖、持续高热肥胖、持续高热及高血压，少数及高血压，少数患者可有癫癎发患者可有癫癎发作作症状常缓慢发展，可有阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者，特别是年轻患者症状常缓慢发展，可有阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者，特别是年轻患者临床表现临床表现 肝豆状核变性肝豆状核变性 第十一页，共四十二页。肝脏肝脏(gnzng)(gnzng)症症状状 非特异性慢性非特异性慢性(mn(mn xng)xng)肝病症状群肝病症状群倦怠、无力、食欲不振、肝区倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸及脾功能亢进、黄疸(hungdn)(hungdn)、腹水、蜘蛛痣、食道静脉曲张腹水、蜘蛛痣、食道静脉曲张破裂出血及肝昏迷等破裂出血及肝昏迷等10%30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数患者表现无症的患者发生慢性活动性肝炎，少数患者表现无症状性肝、脾肿大，或转氨酶持续升高而无任何肝症状状性肝、脾肿大，或转氨酶持续升高而无任何肝症状临床表现临床表现 肝豆状核变性肝豆状核变性 第十二页，共四十二页。情感障碍和行为异常，如淡漠、抑郁、欣快、兴奋躁动、动作幼稚或怪异、攻击行为、生活懒散等少数可有各种幻觉、妄想(wngxing)、人格改变、自杀等 临床表现临床表现 精神精神(jngshn)(jngshn)症状症状 肝豆状核变性肝豆状核变性 第十三页，共四十二页。眼部损害眼部损害(snhi)(snhi)K-FK-F环环环环95%98%患者有患者有K-F环。环。K-F环是本病最重要的体征绝大多数见于环是本病最重要的体征绝大多数见于(jiny)(jiny)双眼，个别见于双眼，个别见于(jiny)(jiny)单眼单眼临床表现临床表现 肝豆状核变性肝豆状核变性 第十四页，共四十二页。图图12-1 角膜角膜(jiom)(jiom)K-F环环临床表现临床表现 肝豆状核变性肝豆状核变性 第十五页，共四十二页。皮肤色素沉着皮肤色素沉着,尤以面部尤以面部(min b)(min b)及双小腿伸侧明显及双小腿伸侧明显 出现肾性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿、肾小管性酸中毒出现肾性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿、肾小管性酸中毒 骨质疏松、骨和软骨变性、肌无力、肌萎缩、骨质疏松、骨和软骨变性、肌无力、肌萎缩、其他其他(qt)(qt)临床表现临床表现 肝豆状核变性肝豆状核变性 第十六页，共四十二页。血清血清(xuqng)铜蓝蛋白及铜氧化酶活性铜蓝蛋白及铜氧化酶活性 血清铜蓝蛋白降低是重要诊断依据之一血清铜蓝蛋白降低是重要诊断依据之一但应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合征、慢性活动但应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白-热热量不足量不足(bz)(bz)性营养不良性营养不良血清铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关血清铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关铜氧化酶活性：可间接反映血清铜蓝蛋白含量，其意义与铜氧化酶活性：可间接反映血清铜蓝蛋白含量，其意义与直接测定血清铜蓝蛋白相同直接测定血清铜蓝蛋白相同辅助检查辅助检查 肝豆状核变性肝豆状核变性 血清血清(xuqng)铜蓝蛋白及铜氧化酶活性铜蓝蛋白及铜氧化酶活性 第十七页，共四十二页。人体人体(rnt)(rnt)微量铜微量铜 血清血清(xuqng)(xuqng)铜铜 14.720.5mol/L 90%患者患者(hunzh)(hunzh)血清铜降低血清铜降低 诊断意义较铜蓝蛋白略低诊断意义较铜蓝蛋白略低 与病情、治疗效果无关与病情、治疗效果无关 辅助检查辅助检查 肝豆状核变性肝豆状核变性 第十八页，共四十二页。尿铜尿铜 24小时小时(xiosh)(xiosh)尿铜含量尿铜含量服用服用(f yn)(f yn)排铜药物后尿铜排铜药物后尿铜体内蓄积铜大量体内蓄积铜大量(dling)(dling)排出排出后后,尿铜含量尿铜含量这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标口服青霉胺后正常人和未经治疗的患者尿铜均明显增高，但患者比正常人更显著，可作为本病的一种口服青霉胺后正常人和未经治疗的患者尿铜均明显增高，但患者比正常人更显著，可作为本病的一种辅助诊断方法辅助诊断方法辅助检查辅助检查 肝豆状核变性肝豆状核变性 第十九页，共四十二页。肝铜量肝铜量 诊断诊断(zhndun)(zhndun)Wilson病的金标准之一病的金标准之一绝大多数患者肝铜含量在绝大多数患者肝铜含量在250g/g干重干重(n zhn)(n zhn)以上以上(正常正常50g/g干重干重)辅助检查辅助检查 肝豆状核变性肝豆状核变性 第二十页，共四十二页。肝肾肝肾(n shn)(n shn)功能功能 肝损害：不同程度的肝功能异常如血清肝损害：不同程度的肝功能异常如血清(xuqng)(xuqng)总蛋白降低、总蛋白降低、-球蛋白球蛋白增高增高 肾功能损害：尿素氮、肌酐增高及尿蛋白肾功能损害：尿素氮、肌酐增高及尿蛋白辅助检查辅助检查 肝豆状核变性肝豆状核变性 第二十一页，共四十二页。影像学检测影像学检测(jin c)(jin c)CT显示双侧豆状核区低密度灶，大脑皮质萎缩显示双侧豆状核区低密度灶，大脑皮质萎缩(wi su)(wi su)MRI显示双侧豆状核区显示双侧豆状核区T1低信号、低信号、T2高信号高信号 X线平片可见骨质疏松、骨关节炎或骨软化，最常见受损部位在线平片可见骨质疏松、骨关节炎或骨软化，最常见受损部位在双腕关节以下双腕关节以下 辅助检查辅助检查 肝豆状核变性肝豆状核变性 第二十二页，共四十二页。肝豆状核变性肝豆状核变性 第二十三页，共四十二页。肝豆状核变性肝豆状核变性 第二十四页，共四十二页。离体皮肤离体皮肤(p f)(p f)成纤维细胞培养成纤维细胞培养 基因基因(jyn)(jyn)诊断诊断 利用常规利用常规(chnggu)(chnggu)手段不能确诊的病例，或对症状前期患者或基因手段不能确诊的病例，或对症状前期患者或基因携带者筛选时，可考虑基因检测携带者筛选时，可考虑基因检测经高浓度铜培养液传代孵育的患者皮肤成纤维细胞，其胞质内铜经高浓度铜培养液传代孵育的患者皮肤成纤维细胞，其胞质内铜/蛋白比值远高于杂合子及对照组，结果无重叠蛋白比值远高于杂合子及对照组，结果无重叠辅助检查辅助检查 肝豆状核变性肝豆状核变性 第二十五页，共四十二页。肝病史或肝病征肝病史或肝病征/锥体外系病征锥体外系病征 血清铜蓝蛋白显著血清铜蓝蛋白显著(xinzh)(xinzh)降低或降低或/及肝铜增高及肝铜增高 角膜角膜K-F环环 阳性家族史阳性家族史 诊断诊断(zhndun)(zhndun)标标准准 诊诊 断断 肝豆状核变性肝豆状核变性 第二十六页，共四十二页。符合符合或或可确诊可确诊(quzhn)(quzhn)Wilson病病符合符合很可能为典型很可能为典型Wilson病病符合符合很可能为症状前很可能为症状前Wilson病病符合符合4条中的条中的2条则可能为条则可能为Wilson病病诊诊 断断 肝豆状核变性肝豆状核变性 第二十七页，共四十二页。急性急性(jxng)(jxng)、慢性肝炎、肝硬化、慢性肝炎、肝硬化 小舞蹈病小舞蹈病 亨廷顿病亨廷顿病 原发性肌张力障碍原发性肌张力障碍 帕金森病帕金森病 精神病精神病 鉴别诊断鉴别诊断 肝豆状核变性肝豆状核变性 第二十八页，共四十二页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)原则原则 低铜饮食低铜饮食用药物用药物减饮少减饮少铜的吸收，增加铜的吸收，增加(zngji)(zngji)铜的排出铜的排出治疗愈早愈好，对症状前期患者也需及早治疗治疗愈早愈好，对症状前期患者也需及早治疗 治治 疗疗 肝豆状核变性肝豆状核变性 第二十九页，共四十二页。1.低铜饮食低铜饮食(ynsh)(ynsh)应尽量避免食用应尽量避免食用(shyng)(shyng)含铜多的食物含铜多的食物高氨基酸、高蛋白饮食高氨基酸、高蛋白饮食(ynsh)(ynsh)能促进尿铜的排泄能促进尿铜的排泄治治 疗疗 肝豆状核变性肝豆状核变性 第三十页，共四十二页。2.阻止阻止(zzh)(zzh)铜吸收铜吸收 锌剂锌剂 四硫钼酸铵四硫钼酸铵 硫酸锌硫酸锌醋酸醋酸(c sun)(c sun)锌锌葡萄糖酸锌葡萄糖酸锌治治 疗疗 肝豆状核变性肝豆状核变性 第三十一页，共四十二页。3.促进促进(cjn)(cjn)排铜排铜 药物均为铜络合剂，通过与血液及组织中的铜形成药物均为铜络合剂，通过与血液及组织中的铜形成(xngchng)(xngchng)无毒的无毒的复合物从尿排出复合物从尿排出治治 疗疗 肝豆状核变性肝豆状核变性 第三十二页，共四十二页。(1).D-青霉胺青霉胺D-penicillamine 药理作用药理作用 治疗治疗(zhlio)(zhlio)Wilson病的首选药物病的首选药物 不仅在于络合血液不仅在于络合血液(xuy)(xuy)及组织中的过量游离铜从尿中排及组织中的过量游离铜从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性状态下的毒性治治 疗疗 肝豆状核变性肝豆状核变性 第三十三页，共四十二页。成人量成人量11.5g/d，儿童为，儿童为20mg/（kgd）分）分3次口服，需终生用次口服，需终生用药。有时需数月方起效，可动态观察血清铜代谢指标及裂隙灯检查药。有时需数月方起效，可动态观察血清铜代谢指标及裂隙灯检查K-F环监测疗效，首次使用应作青霉素皮试环监测疗效，首次使用应作青霉素皮试 少数患者可引起发热、药疹少数患者可引起发热、药疹(yozhn)(yozhn)、白细胞减少、肌无力、震颤，、白细胞减少、肌无力、震颤，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严重毒副作极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严重毒副作用用治治 疗疗 肝豆状核变性肝豆状核变性 第三十四页，共四十二页。（2）三乙基四胺）三乙基四胺 成人成人(chng rn)(chng rn)用量为用量为1.2 g/d。副作用小，可用于青。副作用小，可用于青霉胺出现毒性反应的霉胺出现毒性反应的患者患者疗效疗效(lioxio)(lioxio)和药理作用与和药理作用与D-青霉胺基本相同青霉胺基本相同治治 疗疗 肝豆状核变性肝豆状核变性 第三十五页，共四十二页。（3）二巯基丁二酸钠）二巯基丁二酸钠Na-DMS 是含有是含有(hn yu)(hn yu)双巯基的低毒高效重金属络合剂，能与血中游离铜、组双巯基的低毒高效重金属络合剂，能与血中游离铜、组织中已与酶系统结合的铜离子结合织中已与酶系统结合的铜离子结合，形成解离及毒性低的硫醇化合物，形成解离及毒性低的硫醇化合物从尿排出，排铜效果优于从尿排出，排铜效果优于BAL 治治 疗疗 肝豆状核变性肝豆状核变性 第三十六页，共四十二页。（4）其他）其他(qt)(qt)二巯基丙醇二巯基丙醇(BAL）二巯丙磺酸二巯丙磺酸(hun sun)(hun sun)酸酸(DMPS)依地酸钙钠（依地酸钙钠（EDTA Na-Ca）治治 疗疗 肝豆状核变性肝豆状核变性 第三十七页，共四十二页。大黄、黄连、姜黄、鱼腥草、泽泻、莪术等由于具大黄、黄连、姜黄、鱼腥草、泽泻、莪术等由于具有利尿及排铜作用而对有利尿及排铜作用而对WD有效，少数患者服药后早有效，少数患者服药后早期出现期出现(chxin)(chxin)腹泻、腹痛，其他不良反应少腹泻、腹痛，其他不良反应少独使用中药治疗独使用中药治疗WD，效果常不满意，中西医结合治，效果常不满意，中西医结合治疗效果会更好疗效果会更好推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗者。以及长期维持治疗者。治治 疗疗 4.中药中药(zhngyo)(zhngyo)治疗治疗 肝豆状核变性肝豆状核变性 第三十八页，共四十二页。4.对症对症(du zhng)(du zhng)治疗治疗 肌强直及震颤者可用金刚烷胺或肌强直及震颤者可用金刚烷胺或/和苯海索和苯海索症状明显者可用复方左旋多巴症状明显者可用复方左旋多巴精神症状明显者应予抗精神病药精神症状明显者应予抗精神病药抑郁症状明显者可用抗抑郁药抑郁症状明显者可用抗抑郁药智力减退可用促智药智力减退可用促智药无论有无肝损害无论有无肝损害(snhi)(snhi)均需护肝治疗均需护肝治疗治治 疗疗 肝豆状核变性肝豆状核变性 第三十九页，共四十二页。5.手术手术(shush)(shush)治疗治疗 适适应应证证对严重脾功能亢进对严重脾功能亢进(kngjn)(kngjn)患者因长期白细胞和血患者因长期白细胞和血小板显著减少，经常出血或小板显著减少，经常出血或/和感染和感染不能用青霉胺或仅能用小剂量，达不到不能用青霉胺或仅能用小剂量，达不到(b do)(b do)疗疗效的患者效的患者脾切除脾切除 经各种治疗无效的严重病例经各种治疗无效的严重病例可可考虑肝移植考虑肝移植肝移植肝移植 肝豆状核变性肝豆状核变性 治治 疗疗 第四十页，共四十二页。本病早期诊断并早期驱铜治疗，一般较少影响生活质量本病早期诊断并早期驱铜治疗，一般较少影响生活质量(zhling)(zhling)和生存期，少数病情严重者预后不良和生存期，少数病情严重者预后不良 肝豆状核变性肝豆状核变性 预预 后后 第四十一页，共四十二页。内容(nirng)总结肝豆状核变性。肝豆状核变性。又称威尔逊病(Wilsons disease，WD)是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。1985年WD基因被精确定位于13q14.3，1993年WD基因被克隆。进行性智力减退、注意力散漫等,晚期可发生幻觉(hunju)等器质性精神病症状。图12-1 角膜K-F环。绝大多数患者肝铜含量在250g/g干重以上(正常50g/g干重)。肝病史或肝病征/锥体外系病征第四十二页，共四十二页。