人类疾病动物模型.ppt

模式动物（model animal)1AMHD概念、意义与特征2AMHD的评估原则3AMHD的分类4l模式动物（model animal)：指那些能从分子水平与整体水平模拟人类生命活动的一大类生物。l国际公认的几种模式动物：l秀丽线虫l黑腹果蝇l斑马鱼l大、小鼠l由于模式动物与人类生命活动具有高度的类似性，以及分子操作的简由于模式动物与人类生命活动具有高度的类似性，以及分子操作的简便性，对模式动物和他们的基因组研究已成为人类基因组研究的重要便性，对模式动物和他们的基因组研究已成为人类基因组研究的重要组成部分。组成部分。1、秀秀丽丽线线虫虫：成虫长约1mm，身体为半透明，以大肠杆菌为食，易在实验室培养，从一个受精卵发育成可以产卵的成虫只需3天时间，是第一个完成基因组测序的动物。作为重要的模式动物，对它的研究几乎涉及生命科学的各个领域并取得重大突破：如细胞的凋亡、MAPK信号传导、RNA干扰、衰老等等。2、黑腹果蝇、黑腹果蝇：经典遗传学基础的重要模式生物之一。较短的生命周期、较强的繁殖能力、清晰的遗传背景和便捷的遗传操作使果蝇普遍应用于系统发育学、遗传学、分子生物学等领域，对其染色体组成的表型、基因编码和定位的认识是其他动物无法比拟的。3、斑斑马马鱼鱼：是一种约5cm长的脊椎动物，易饲养。一条斑马鱼能产下数百枚胚胎。生长速度也很快，在1天中可成长到人类胚胎1个月的生长状态。它的神经中枢系统、内脏器官、血液以及视觉系统，在分子水平上85%与人类相同，尤其心血管系统，早期发育与人类极为相似，近年来斑马鱼已成为研究胚胎发育的优良材料和人类疾病起因 的最佳模式动物。l小鼠小鼠：从进化的角度看小鼠作为哺乳动物的代表具有不可动摇的地位。老鼠和人类在大约8700万年前才各自独立出来，因此老鼠就进化关系而言与人类更近。l人类和12种脊椎动物的大规模比较基因组学研究证实与灵长类最亲近的是啮齿类，食肉类和偶蹄类反而较远。从上面模式动物中的实验中可以发现：在生命活动中的生理和病理过程中，人类与动物有很多相似之处，并可互为参照，一种动物的生命活动过程可以成为另一种动物乃至人类的参照物，这样的动物经过实验处理可使其代替人类承受疾病的过程，它们被称之为人类疾病动物模型。人类疾病动物模型人类疾病动物模型(Animal models of human diseases)是指医学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和相关材料。动物疾病模型动物疾病模型细胞、各种培养物以细胞、各种培养物以及实验动物模型的计及实验动物模型的计算机模拟系统算机模拟系统一、概念及意义一、概念及意义l长期以来，生物医学研究的进展常常依赖于使用长期以来，生物医学研究的进展常常依赖于使用动物模型作为实验假说和临床假说的基础。动物模型作为实验假说和临床假说的基础。l 人类各种疾病的发生发展是十分复杂的，深入探讨疾病的发病机理人类各种疾病的发生发展是十分复杂的，深入探讨疾病的发病机理和预防、治疗机理，是不可能也不允许在人体上试验研究的。因此，和预防、治疗机理，是不可能也不允许在人体上试验研究的。因此，就需要使用动物模型。就需要使用动物模型。（1 1）临床平时不易见到的疾病可用动物复制出来。避免了在人身上进行实验所造成的危害。（2 2）（3 3）（4 4）可提供发病率低、潜伏期长和病程长的疾病材料增加方法学与实验材料的可比性。简化实验操作和样本收集，有助于全面认识疾病的本质l因此，利用动物疾病来研究人类疾病，可以克服人体作为医学研究对象的局限性。避免了人类伦理道德和法律上的限制。是生物学和医学研究中必不可少的重要科研方法和手段，也是实验研究和比较医学研究的主要核心内容。人类疾病的动物模型主要的特征l对人类疾病某些功能、代谢、结构、行为、病症对人类疾病某些功能、代谢、结构、行为、病症等特征的模拟。等特征的模拟。l动物应当患有同人类某种疾病有对应关系的疾病动物应当患有同人类某种疾病有对应关系的疾病二、评估原则二、评估原则遗传特性遗传特性相似性重复性可靠性经济性可控性易行性1 1、相似性、相似性 复制的动物模型应尽可能近似人类疾病，最好能找到与人类疾病相同的自发性复制的动物模型应尽可能近似人类疾病，最好能找到与人类疾病相同的自发性疾病。疾病。实验动物器官的组织结构及生理代谢与人类相似，如猪皮肤。l与人类疾病完全相同的动物自发性疾病模型不易得到，需要研究人员与人类疾病完全相同的动物自发性疾病模型不易得到，需要研究人员加以复制。加以复制。l为了尽量做到与人类疾病相似，首先要在动物选择上加以注意。为了尽量做到与人类疾病相似，首先要在动物选择上加以注意。l在复制动物模型实验方法上要不断探索改进在复制动物模型实验方法上要不断探索改进 。l在观察指标等方面加以周密的设计，使其尽可能与人类的疾病相似。在观察指标等方面加以周密的设计，使其尽可能与人类的疾病相似。l动物模型与人类疾病的相似性，是模型具有实用价值的基础。两者越动物模型与人类疾病的相似性，是模型具有实用价值的基础。两者越相似，研究结果越可信。相似，研究结果越可信。l2、重复性、重复性l理想的人类疾病动物模型应该是可重复的，应是可标准化的，不能重理想的人类疾病动物模型应该是可重复的，应是可标准化的，不能重复的动物模型是无法进行应用研究的。复的动物模型是无法进行应用研究的。l在设计时应尽量选用标准化实验动物同时应在标准化动物实验设施内在设计时应尽量选用标准化实验动物同时应在标准化动物实验设施内完成动物模型复制工作。完成动物模型复制工作。l应同时在许多因素上保证一致性应同时在许多因素上保证一致性：l 实验动物的品种、年龄、性别、健康状况等等参数应一致。实验环境、实验方法、实验仪器、实验试剂、实验技术的熟练程度。l3可靠性可靠性 l复制的动物模型应力求可靠地反映人类疾病，即可特异地、可靠地反复制的动物模型应力求可靠地反映人类疾病，即可特异地、可靠地反映该种疾病的某些机能、代谢、结构变化，同时应具备该种疾病的主映该种疾病的某些机能、代谢、结构变化，同时应具备该种疾病的主要症状和体征，并经一系列检测要症状和体征，并经一系列检测(如心电图、临床生理、生化指标检验、如心电图、临床生理、生化指标检验、病理切片等病理切片等)得以证实。得以证实。l如果易自发地出现某些相应病变的动物就不应选用。易产生与复制疾如果易自发地出现某些相应病变的动物就不应选用。易产生与复制疾病相混淆的疾病或临床症状者也不宜选用。病相混淆的疾病或临床症状者也不宜选用。.我本身易患进行性肾病，容易与铅中毒所致的肾病相混淆，复制铅中毒的动物模型时，不要找我。蒙古沙鼠只有铅中毒才会使其出现肾病变。复制铅中毒肾病变模型选用铅中毒铅中毒4 4、可控性、可控性 复制人类疾病动物模型，应尽量考虑在今后的临床中能应用和便于控制疾病的发展。如雌激素能终止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能终止人的妊娠，因此，选用雌激素复制大鼠和小鼠的终止早期妊娠动物模型不适用。5 5、易行性和经济性、易行性和经济性 尽量做到方法容易执行和合乎经济原则。建立动物模型的技术路线和流程建立动物模型的技术路线和流程动物模型各种制模因素动物疾病表型分析遗传学分析实用性分析比较医学总体评估制定标准制模方法按产生原因分类按产生原因分类按系统范围分类按系统范围分类按模型种类分类按模型种类分类按中医药体系分类按中医药体系分类三、模型分类三、模型分类l1、诱发性动物模型诱发性动物模型l2、自发性动物模型、自发性动物模型 l3、抗疾病型动物模型抗疾病型动物模型l4、生理对照性动物模型生理对照性动物模型l5、基因工程动物模型、基因工程动物模型l6、移植模型、移植模型1、诱发性动物模型 induced or experimental animal model，又称之为实验性动物模型，指研究者使用物理的、化学的、生物的和复合的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或形态结构方面的病变，即为人工诱发出特定的疾病动物模型。u(1)物理因素诱发动物模型：常见的物理因素如机械损伤、放射线损伤、气压、手术等许多因素。u采用物理因素复制动物模型比较直观、简便、是较常见方法。l如手术模型通常是人为采用手术的方法造成动物组织、器官或全身一定的损害，使其出现某些类似人类疾病的功能、代谢或形态结构方面的病变。通过手术的方法可在短期内复制大量的动物模型。研究者必须具有熟练的外科手术技能，如器官移植、结扎血管、血管吻合术等u(2)化学因素诱发动物模型：常见的化学因素如化学药致癌、化学毒物中毒、强酸强碱烧伤、某种有机成分的增加或减少导致营养性疾病等。u不同品种的动物对化学药物耐受量不同，在应用时应引起注意。有些化学药物代谢易造成许多组织、器官损伤，有可能影响实验观察，应在预实验中摸索好稳定的实验条件。以胆固醇、蛋以胆固醇、蛋黄粉、主油等因黄粉、主油等因素复制大鼠脂肪素复制大鼠脂肪肝的模型肝的模型 u(3)生物因素诱发动物模型：常见的生物因素如细菌、病毒、寄生虫、生物毒素等。在人类疾病中，由生物因素导致发生的人畜共患病(传染性或非传染性)占很大的比例。u传染病、寄生虫病、微生物学和免疫学等研究经常使用生物因素复制动物模型(4)复合因素诱发动物模型：以上三种诱发动物模型的因素都是单一的，有些疾病模型应用单一因素诱发难以达到实验的需要，必须使用多种复合因素诱导才能复制成功，这些动物模型的复制往往需要时间较长，方法比较繁琐，但与人类疾病比较相似。l蛋白酶体抑制剂制作帕金森动物模型：l实验性动物模型直观、简便，可在短时间内复制出大量的动物模型，但是与自然产生的疾病模型在某些方面还是有所不同，有一定的局限性，在使用时应进行比较分析。2、自发性动物模型u spontaneous animal model，指动物未经任何人工处置，在自然条件下自然发生、或由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物模型。u优点是完全在自然条件下发生的疾病，排除了人为的因素，疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，其应用价值高。u问题是这类动物模型大多来源比较困难，种类有限，发病率低，发病周期长，饲养条件比较苛刻。l突变性动物模型3、抗疾病型动物模型Negative animal model，是指特定的疾病不会再某种动物身上发生，从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天然的免疫力。哺乳动物均易感染血吸虫病，居于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸虫病，因而将之用于血吸虫病的发病机理和抗病机理的研究。生理对照性动物模型l是指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相是指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。似表现的疾病模型。l例如：例如：l沙鼠缺乏完整的基底动脉环，左右大脑供血相对独立，用来研究中风；鹿的沙鼠缺乏完整的基底动脉环，左右大脑供血相对独立，用来研究中风；鹿的正常红细胞是镰刀形的，用来研究镰刀形红细胞贫血正常红细胞是镰刀形的，用来研究镰刀形红细胞贫血l生物学和生物功能动物模型生物学和生物功能动物模型 基因工程动物模型基因工程动物模型lgenetically engineered animal model)l通过转基因、基因敲除、基因替换、基因克隆等生物工程技术人为改通过转基因、基因敲除、基因替换、基因克隆等生物工程技术人为改变了遗传性状的动物模型。变了遗传性状的动物模型。l21世纪的人类疾病动物模型研究已进入高新技术工程生物医学模型时世纪的人类疾病动物模型研究已进入高新技术工程生物医学模型时代代l突变性动物模型：突变性动物模型：l21世纪的主要任务是全面地探讨基因的功能和它在人类疾病发生过程世纪的主要任务是全面地探讨基因的功能和它在人类疾病发生过程中的作用。中的作用。l要从基因组的破译转向基因功能的分析，实验动物模型将是一个十分要从基因组的破译转向基因功能的分析，实验动物模型将是一个十分关键的问题。关键的问题。l基因工程动物模型是当今生命科学研究中集成度最高的综合性研究体系之一。在认识“基因-蛋白质-生命现象”、制备人类疾病研究的实验动物模型以及新药开发的评价体系等领域中具有重要作用。随着生命科学研究中功能基因组学的兴起和模式生物时代的到来，对基因工程动物的需求将日趋增加。l移植模型：