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冠脉内血栓和无复流现象的机制及防治进展
郭利玲综述 高峰审校
作者单位：716000 陕西省延安市，延安大学附属医院心内科三病区
作者简介：郭利玲 硕士研究生 主要从事冠心病的基础与临床研究 Email:1501874196@ 通讯作者： 高锋 Email:ydfygf@

摘要：直接经皮冠脉介入（Primary Percutaneous Coronary Intervention，pPCI）目前已成为急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment Elevation Myocardial Infarction，STEMI）患者的首选策略虽然pPCI能获得较好的临床疗效，但即使在成功的介入治疗后，无复流和冠脉血栓远端栓塞依然存在。本文就近年来PCI介入治疗中无复流和冠脉血栓远端栓塞的形成、机制及其防治作一综述。
关键词：心肌梗死 无复流现象 血栓 经皮冠脉介入
急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）是指心肌急性缺血性坏死，是目前心血管病中常见的死亡原因之一。近年欧洲心脏病学会（ESC）最新指南[1]推荐将pPCI作为STEMI患者再灌注治疗的首选策略（Ia）。在PCI中，尽管造影显示冠状动脉血管已开通，但心肌组织仍低灌注的现象被称为“无复流（No-Reflow）”。据统计，无复流在选择性PCI的发生率为3%-6%，在急性冠脉综合征急诊PCI时发生率可达30%以上。
1 无复流和冠脉血栓远端栓塞的形成
无复流是影响STEMI患者急诊PCI疗效的重要因素。无复流是指心外膜闭塞后，冠状动脉经溶栓或急诊介入治疗后已得到正常开通，但其相关血管血流明显缓慢（TIMI血流分级<3级），或虽然梗死相关动脉（ Infarction Related Artery，IRA）前向血流恢复到TIMI3级，但供血心肌仍无有效再灌注[2]，并能排除其心外膜下冠脉急性闭塞、严重夹层、血管痉挛或巨大血栓栓塞引起的血管截断征象者。
冠脉血栓远端栓塞的形成主要有两种原因：1是微栓子栓塞，2是血小板激活后聚集形成微血栓，加重远端血管堵塞。冠脉血栓远端栓塞使无复流的发生率明显增加，导致无复流区域心肌彻底坏死，梗死范围扩大，心室扩张、重构，心功能严重受损导致心力衰竭、心脏破裂及恶性心律失常等并发症的发生率明显升高。
2 无复流和冠脉血栓远端栓塞的机制
目前认为，促成无复流发展的机制众多，其中最主要的机制为冠脉血栓远端栓塞[3]。
2.1 冠脉微血管栓塞
许多因子的存在，如病变血管斑块和血栓造成的远端栓塞，以及来源于PCI时不稳定斑块的脱落造成微血管栓塞等，都将导致无复流的发生。使用多普勒导丝发现AMI患者PCI中有多种血栓微粒（纤维碎片、脂质、血小板、纤维蛋白复合物、胆固醇等的存在。在非梗死实验模型中，发现血栓可引起约50%冠脉毛细血管阻塞，从而导致心肌血流减少。Yip等[4]研究表明IRA高血栓负荷致使远端栓塞发生率明显增加。
2.2 再灌注相关性损伤
当病变血管再灌注时，由于内皮细胞的坏死和相关因子的激活，产生血栓和炎症环境，大量的中性粒细胞和血小板进入冠脉微循环，激活的中性粒细胞释放炎症介质和活性氧，进一步加剧炎症反应。随后炎症介质、血小板、中性粒细胞等复杂的交互作用导致氧自由基的释放，冠脉血管持续收缩和超氧化物聚集致炎症反应进一步加重，最终导致再灌注损伤。中性粒细胞和血小板的聚集引起了微循环系统结构腔的阻塞，所以再灌注相关性损伤也是冠脉血栓远端栓塞的一个重要原因。
以上两种机制是导致冠脉血栓远端栓塞形成的主要原因。另外，缺血相关性损伤也是无复流发生的机制之一。
2.3 缺血相关性损伤
当冠脉阻塞后立刻引起心肌缺血，通过产生氧自由基、肌纤维膜退化、线粒体和细胞质钙超载等使心肌结构和代谢紊乱，从而降解细胞膜。上述改变使得心肌细胞ATP生成下降，继而细胞内氧含量下降及代谢产物聚积，钠-钾泵功能失调，导致心肌细胞水肿和功能障碍，造成心肌细胞强烈收缩，使得血管外压力升高。心肌细胞内钙超载会进一步加剧血管收缩，刺激线粒体通透性转换孔（Mitochondrial Permeablity Transition Pore，m-PTP）的开放，从而加重心肌细胞内钙超载这一恶性循环。近年来，Mewton等[5]研究发现，免疫抑制剂环孢霉素可以封锁m-PTP，直接静脉给药，环孢霉素组使心肌梗死面积明显减少 (P = 0.04)，左室收缩末期容积明显下降（P=0.07）。
3 无复流和冠脉血栓远端栓塞的防治
尽快恢复梗死区域的微循环再灌注，可使心肌的潜在功能得以恢复。改善不可逆受损细胞的组织灌注，有助于阻止梗死的扩张、动脉瘤的发展及侧支血管的形成。关于无复流和冠脉血栓远端栓塞的预防和治疗有以下研究结果。
3.1 药物疗法
最新研究证明：他汀类、血管舒张药、硝普钠、钙通道阻滞剂、腺苷、尼可地尔、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GP Ⅱb/Ⅲa）受体拮抗剂和冠脉内溶栓药等能够减少无复流现象的发生。
3.1.1 他汀类药物：
他汀类药物除有降脂作用外，还具有减少炎症反应、清除氧自由基、改善内皮细胞的功能、稳定冠状动脉粥样硬化的血管床、抗凝、抗血小板等功能。Oduncu等[6]在一项对1617例STEMI的病人作回顾性研究中发现，对于在入院前长期接受他汀类药物治疗的患者，术中TIMI血流明显改善（P<0.05）。
3.1.2 血管扩张药物：
钙通道阻滞剂，如维拉帕米和地尔硫卓除了能减弱微血管痉挛和减少心肌缺血及梗死面积外，对无复流也有一些潜在的有益影响。维拉帕米能抑制血小板聚集和微脉管系统血栓形成，对于钙离子通过细胞膜或细胞间隔有直接的影响，这可以保护受伤的心肌细胞。Su等[7]研究表明冠脉内使用维拉帕米可以预防无复流和慢血流，减少行PCI的急性冠脉综合征患者的2个月的主要心血管不良事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）的发生。
腺苷通过影响葡萄糖的水平而影响细胞内钙代谢、阻止中性粒细胞聚集、过氧化物生成和细胞内酸化。Kunadian等研究表明[8]，冠脉内注射腺苷与安慰剂组对照，能减少无复流的发生率，提高1周左心室收缩功能，使住院死亡率和复发性心绞痛下降，非致命性心肌梗死、心力衰竭和心脏死亡下降。
ATP敏感的钾离子通道的开放与PCI后无复流的发生有关。尼克地尔，一种ATP依赖的钾离子通道开放剂，能通过封锁线粒体通透性转换孔，减少钙涌入及阻止中性粒细胞聚集及活化，从而可能预防再灌注损伤及保护心脏细胞。Wu等[9]对1608例AMI患者作回顾性研究的结果表明，PCI术前应用尼可地尔可以改善AMI患者的血流再灌注，提升左心室功能，降低无复流的发生率。
硝普钠通过体内代谢可迅速产生一氧化氮（NO），其迅速分解为缓激肽，从而舒张动静脉平滑肌，产生强大的扩血管效应，抑制微血管痉挛。Su等[10]对319例AMI患者的回顾性分析结果表明，在PCI前冠脉内应用硝普钠可明显降低无复流的发生率，扩张微血管，改善梗死心肌的血流再灌注，预防无复流的发生。
3.1.3 抗血小板药物
3.1.3.1 氯吡格雷
氯吡格雷为噻吩吡啶类抗血小板药物，通过阻断血小板细胞膜上ADP受体亚型P2Y12而发挥作用，本身无活性，需要肝脏代谢酶的激活，因此，其起效慢，容易导致缺血危险的增加，且在个体间具有可变性，在某些患者中容易发生氯吡格雷抵抗。朱海等[11]研究表明术前首次给予负荷剂量 600 mg 的氯吡格雷能够预防 PCI 术中无复流的发生（P<0.05）。
3.1.3.2 替格瑞洛
替格瑞洛为新型环戊基三唑嘧啶类新型口服抗血小板药物，其本身即有活性，无需经肝脏代谢，能可逆性的拮抗血小板细胞膜上腺苷二磷酸ADP受体亚型P2Y12，所以替格瑞洛可以强效的抑制ADP介导的血小板聚集，其有效性也不受肝脏CYP2C19基因多态性的影响。吴朝晖等[12]研究表明：术前嚼服负荷量180mg的替格瑞洛与氯吡格雷600mg的对照组相比，其术中无复流的发生率降低20%（P<0.01），心肌灌注及预后明显改善。
3.1.3.3 血小板GPIIb/ IIIa受体拮抗剂
该类药物抑制血小板聚集的共同通路，具有强大的抗血小板聚集和血栓形成的作用。Gu等[13]对534名在发病12小时内行PCI的STEMI患者随机分为两组：冠脉内注射和静脉内注射阿昔单亢，结果表明冠脉内用药对心肌呈色分级（MBG）2-3和梗死大小上有有益作用，对30天MACE的发生率无明显不同。Iversen等[14]于2011年发表的针对355名STEMI的临床研究却发现30天MACE发生率、死亡在冠脉内用药组明显下降。Tang等[15]也通过实验表明，与静脉内注射替罗非班相比，冠脉内用药能明显提高TIMI3级（P=0.04）和心肌灌注分级(TIMI Myocardial Perfusion Grade，TMPG) 3级（P=0.03），减少MACE（P=0.002）的发生。因此，对静脉或冠脉内应用多种血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂是否改善心肌灌注及预后存在不同的结论，说明其确切效果仍存在争议。
3.1.4 冠脉内溶栓药
冠脉内溶栓有理论上的优势：较高的局部血药浓度而较低的系统性剂量，减少潜在的出血并发症。早期在行PCI时进行冠脉内溶栓并未获益。由于有一些机制促成无复流的发展，最主要的机制被认为是冠脉血栓远端栓塞[3]，冠脉内溶栓可能对无复流现象产生较好的效果。Sezer等[16]对41例STEMI患者行急诊PCI术后冠脉内应用低剂量的链激酶，并进行6个月的随访，发现心肌再灌注及微循环得到改善，但对左心功能的长远作用无益。2009年他们又进行了研究[17]：冠脉内注射低剂量的链激酶使得2天后心肌微循环的功能包括冠脉血流储备、微循环功能指数、冠脉楔压、舒张压下降时间等有很大改善，因此得出冠脉内注射链激酶能显著减小梗死面积并保留左心功能的结论。但是其研究结论有待更大样本量的临床研究来证实。
3.2 器械疗法
3.2.1 直接PCI技术
长时间的心肌阻塞会增加无复流的发生率。因此，应及时应用PCI或者溶栓治疗以便开通AMI患者的IRA。指南指出最小化的球囊扩张和无预扩张的支架安置能减小心肌缺血和无复流，尤其是在高危的大隐静脉桥血管（SVG）的介入术中。
3.2.2 近端、远端保护装置
在AMI患者PCI治疗过程中，远端保护装置能减少远端栓塞的发生率及远端栓子的总量，提高TIMI血流和改善8个月的左心室的功能，但是并不能影响后期的MACE的发生率[18]。当在隐静脉移植干预中使用远端保护装置能够减少无复流的发生率和30天的复合死亡、心肌梗死和靶血管再生，在有重要分支的血管中，推荐使用近端保护装置预防微栓子进入大的侧支分支中[19]。
3.2.3 血栓过滤装置
Kofoed等[18]在EMERALD实验中通过研究发现使用过滤装置并不能改善左心室的收缩功能。虽然100微米空隙大小的现代过滤装置能限制血栓滤过，但这些过滤装置在心肌梗死的作用仍然是令人质疑的。
3.2.4 血栓切除术
对于TIMI血流分级0/1级或高血栓负荷的病人最为有益。Burzotta 等[20]在11项随机试验中对2686名病人进行平均365天的跟踪，其汇集分析报道指出血栓切除术能明显减少死亡和MACE的发生率。
3.2.5 血栓抽吸
来自两项大型的前瞻性的、随机的、多中心的TASTE试验[21]和TOTAL试验[22]分别收录了7244和10732名病人，分为血栓抽吸组和常规PCI组，其研究结果均表明血栓抽吸没有临床获益，而且TOTAL试验进一步证实了血栓抽吸会使中风的发生率升高。然而，最近英国的一项大型注册研究结果表明[23]在对急性STEMI患者行PCI前进行血栓抽吸，其住院和长期死亡率明显减少。因为注册研究并未指出何类病人进行血栓抽吸，是否依据TIMI血流、血栓负荷、PCI的时间或者其他的标准进行选择，因此很难得出其利弊的结论。
目前对于无复流的器械预防和治疗，由于研究数据不充分，其安全性和远期预后尚不清楚，有待进一步研究。
4 正在进行的研究：重组人尿激酶原用于冠脉内溶栓
目前尚无明确有效的方法能预防和治疗无复流，改善心肌灌注，且由于促成无复流的发展的最主要的机制被认为是冠脉血栓远端栓塞[3]，因此，冠脉内溶栓可能对无复流现象产生较好的效果。也曾有研究报道冠脉内溶栓可改善PCI术后心肌灌注。而先前选用的溶栓剂都有比较大的缺点，而注射用重组人尿激酶原（Recombinant Human Prourokinase，简称rh-proUK，商品名：普佑克）是一种通过基因工程方法制备的一种新型纤溶酶原激活剂，rh-proUK主要用于STEMI患者的溶栓治疗。普佑克主要作用于血栓部位的纤维蛋白，进入血液后可以跟吸附在血栓纤维蛋白上面的纤溶酶结合，进而使血栓纤维蛋白部分溶解。血栓纤维蛋白部分溶解后，会暴露其E-片段，这个E-片段可以使普佑克发生级联放大作用，迅速激活结合在该片段上的纤溶酶原，使其活性增加500倍，达到溶栓效果。与目前临床使用的第一代和第二代溶栓药物尿激酶、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶等相比，具有溶栓特异性强、开通率高、出血少、副作用小等特点，是最新一代疗效强大、安全性高的溶栓药物。国内葛俊波等人正致力于rh-proUK的研究，他们认为在急诊PCI支架植入前、血栓抽吸术后，选择性地经抽吸导管于IRA内，在血栓形成处的近端注射最新一代的溶栓药物—rh-proUK，通过增加靶血管内局部药物浓度增加溶解血栓的效果，减少无复流的发生，同时减少了患者全身溶栓药的剂量，减低患者溶栓后出血风险等，但这些有待于进一步的临床研究。
5 总结和展望
综上所述，冠脉血栓远端栓塞是无复流现象发生的一个最重要的机制，而无复流会引起严重的临床预后不良。因此，应早期预防、治疗PCI过程中的无复流现象。由于无复流的机制较为复杂，单一用药难以达到良好的效果， rh-proUK与其他药物或器械装置的联合有望成为预防或治疗无复流的有效措施，尚需继续进行临床试验研究。
参考文献
[1] Stephanwindecker, Kolh P, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization[J]. Rev Esp Cardiol (Engl Ed),2015,68(2):144.
[2] Li L, Gu Y, Liu T, et al. A randomized, single-center double-blinded trial on the effects of diltiazem sustained-release capsules in patients with coronary slow flow phenomenon at 6-month follow-up[J]. PLoS One,2012,7(6):e38851.
[3] Jaffe R, Charron T, Puley G, et al. Microvascular obstruction and the no-reflow phenomenon after percutaneous coronary intervention[J]. Circulation,2008,117(24):3152-3156.
[4] Yip H K, Chen M C, Chang H W, et al. Angiographic morphologic features of infarct-related arteries and timely reperfusion in acute myocardial infarction: predictors of slow-flow and no-reflow phenomenon[J]. Chest,2002,122(4):1322-1332.
[5] Mewton N, Croisille P, Gahide G, et al. Effect of cyclosporine on left ventricular remodeling after reperfused myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol,2010,55(12):1200-1205.
[6] Oduncu V, Tanalp A C, Erkol A, et al. Impact of chronic pre-treatment of statins on the level of systemic inflammation and myocardial perfusion in patients undergoing primary angioplasty[J]. Am J Cardiol,2011,107(2):179-185.
[7] Su Q, Li L, Liu Y. Short-term effect of verapamil on coronary no-reflow associated with percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Clin Cardiol,2013,36(8):E11-E16.
[8] Kunadian V, Zorkun C, Williams S P, et al. Intracoronary pharmacotherapy in the management of coronary microvascular dysfunction[J]. J Thromb Thrombolysis,2008,26(3):234-242.
[9] Wu M, Huang Z, Xie H, et al. Nicorandil in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One,2013,8(10):e78231.
[10] Su Q, Li L, Naing K A, et al. Safety and effectiveness of nitroprusside in preventing no-reflow during percutaneous coronary intervention: a systematic review[J]. Cell Biochem Biophys,2014,68(1):201-206.
[11] 朱海，秦忠. 大剂量氯吡格雷对急诊PCI患者再灌注及hs-CRP的影响[J]. 中国现代医学杂志,2014(04):91-93.
[12] 吴朝晖，李海苗，韩志远，等. 急性心肌梗死患者术前负荷量替格瑞洛对冠状动脉无复流的影响及安全性评估[J]. 临床心血管病杂志,2015(07):708-712.
[13] Gu Y L, Kampinga M A, Wieringa W G, et al. Intracoronary versus intravenous administration of abciximab in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention with thrombus aspiration: the comparison of intracoronary versus intravenous abciximab administration during emergency reperfusion of ST-segment elevation myocardial infarction (CICERO) trial[J]. Circulation,2010,122(25):2709-2717.
[14] Iversen A, Abildgaard U, Galloe A, et al. Intracoronary compared to intravenous bolus abciximab during primary percutaneous coronary intervention in ST-segment Elevation Myocardial Infarction (STEMI) patients reduces 30-day mortality and target vessel revascularization: a randomized trial[J]. J Interv Cardiol,2011,24(2):105-111.
[15] Tang X, Li R, Jing Q, et al. Efficacy and Safety of Intracoronary versus Intravenous Administration of Tirofiban during Percutaneous Coronary Intervention for Acute Coronary Syndrome: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. PLoS One,2015,10(6):e129718.
[16] Sezer M, Oflaz H, Goren T, et al. Intracoronary streptokinase after primary percutaneous coronary intervention[J]. N Engl J Med,2007,356(18):1823-1834.
[17] Sezer M, Cimen A, Aslanger E, et al. Effect of intracoronary streptokinase administered immediately after primary percutaneous coronary intervention on long-term left ventricular infarct size, volumes, and function[J]. J Am Coll Cardiol,2009,54(12):1065-1071.
[18] Kofoed K F, Kelbaek H, Thuesen L, et al. Left ventricular contractile function after distal protection in primary percutaneous coronary intervention: results from the Drug Elution and Distal Protection in ST-Elevation Myocardial Infarction trial[J]. Int J Cardiol,2011,146(3):395-398.
[19] Heusch G, Kleinbongard P, Bose D, et al. Coronary microembolization: from bedside to bench and back to bedside[J]. Circulation,2009,120(18):1822-1836.
[20] Burzotta F, De Vita M, Gu Y L, et al. Clinical impact of thrombectomy in acute ST-elevation myocardial infarction: an individual patient-data pooled analysis of 11 trials[J]. Eur Heart J,2009,30(18):2193-2203.
[21] Frobert O, Lagerqvist B, Olivecrona G K, et al. Thrombus aspiration during ST-segment elevation myocardial infarction[J]. N Engl J Med,2013,369(17):1587-1597.
[22] Jolly S S, Cairns J A, Yusuf S, et al. Randomized trial of primary PCI with or without routine manual thrombectomy[J]. N Engl J Med,2015,372(15):1389-1398.
[23] Noman A, Egred M, Bagnall A, et al. Impact of thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention on mortality in ST-segment elevation myocardial infarction[J]. Eur Heart J,2012,33(24):3054-3061.