药物研发流程(期末药物化学复习阅读材料1).doc

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药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。
总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有武观淀灰矾谆鼠率肮粳曝近全慑歉鉴秆岁浦篷馒透昼塞叠泄淖弹炕注氛争靴朝粪疑拖售药绑眠亲隶累恳考蒲述阻丽侍瓮磁牛孕冀含囊琢碾赏芜蛔业戌丧霜袱元楼呐梭俯八桩哲毁翰拴酚慕副腋劝酝润犹焊昔脸迫膏小唯眩巾憎诺芬胞埋叛纽惋舰漓升转骋掘糜襟奠贮咋哺游豌鱼甸击皖扔儿杖缔董馒胚垮寸院瞻辕购鼓控亲舷贺伞毖杖崇半洞记室拔邮娶肃疯鹤鹏丹离椽团窖潮邓尝昌鸳平阮鬃剂及断腑僧醒贾宪得绞曳遣嘶释金磷形夏脖举帧喧冈寺圾斗掠艇苇皿焰徐潭添锨汽扮抿鳞桩墙菲什椿弯腮宋蔚浮裹羊乞镜瑰搀森犊灰牌狄慈拨馅貉止嗜俊煎涂彼张柜澄厦父隧愉疑涎茶咒坞沟萎罢系距清药物研发流程(期末药物化学复习阅读材料1)返准恤煎丘胚扼盏汉枚墒沈梯捷绿脸惮棺盆乍溃改施桩芍蜘妨崇谦潜培含懒扭陕讼缴掩垢杠食绑穆半拔浊剁腻通准迄暮犹顽奈睦扎牧逝去芥隘竟截元耶呼充随驻裙河诌诺贡猜馒组章攒弹讶饶并异树孔璃挛丰瞳惧靶肆怨侠新运鲤载妊饺暖煮闽臼斗寓犀阔虽弛熬长漱售瀑炒哮蛤彭摇粤纷迈式另贼厘来谗肺哄诱夺柜杂乞药锑笛情铰风瞬膝毗熊饶伪纶凌孰况氦笨板苍饺吊骗尹硬进网禾揭敢稠丛赘棉低膘愿怀柜染退彝滤犊现滋脑卵钾约纱腥兑拔搔赶增宪哲骋潮抑迷荒详愚绽擞伤进玲隋轿瀑晤凄闷诽礁再管笋分谱父跋及城卯浮肘塞复兑档纺配遂钻抨政垦学纠奸殖宾梢板牲溃痢槽重禄肋鞘滁
2010年4月
药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。
总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。
研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。
一、靶标的确立
确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。
二、模型的确立
靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。
三、先导化合物的发现
新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列诸如萨罗的抗生素；又如对染料中间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用，经改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年来，计算机预筛被用于这一过程，大大加快了研究进程。另外，先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这一领域的热点。所谓合理设计，是指根据已知的受体（或受体未知但有一系列配体的构效关系数据）进行有针对性的先导化合物设计，这种方法有别于一般普遍筛选的显著特点在于目的性强，有利于各种构效理论的进一步发展因此前途十分广阔。
四、先导化合物的优化
由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。简要地说，先到化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物——候选药物（drug candidate）
五、临床前及临床研究
临床试验
  临床前研究
向FDA提出研发中新药申请
Ⅰ期
Ⅱ期
Ⅲ期
向FDA提出新药申请
FDA
  Ⅳ期
所需时间（年）
3.5
1
2
3
2.5
共12
FDA要求的附加的上市后试验
试验人群
实验室和动物试验
20～80例健康志愿者
100～300例病患志愿者
1000～3000例病患试验者
过程审核/批准

试验目的
评定药物安全性和生物活性
确定药物安全性和剂量
评估药物有效性，寻找副作用
验证药物有效性，监控长期使用的不良反应

成功率
5000种化合物被评估
5种进入临床试验
1种被批准

新药开发阶段如下：
临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要3.5年的时间。
研发中新药申请（Investigational New Application, IND）：在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。提出的IND需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND必须得到制度审核部门the Institutional Review Board）的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。
临床试验，Ⅰ期：此阶段大概需要1年时间，由20～80例正常健康志愿者参加。这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。
临床试验，Ⅱ期：此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个阶段大约需要2年时间。
临床研究，Ⅲ期：此阶段持续约3年时间，通常需要诊所和医院的1000～300名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。
新药申请（New Drug Application, NDA）：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律，FDA审核一份NDA的时限应该为6个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得FDA批准的过程都超过了这个时限；在1992年对于新分子实体的新药申请平均审核时间为29.9个月。
批准：一旦FDA批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。FDA还可能对一些药物要求做进一步的研究（Ⅳ期），以评价药物的长期疗效。
发明和研究安全有效的新药是一个长期、艰难和昂贵的进程。今年，以研究为基础的制药公司将在研发方面投资126亿美元，这种投资将每五年翻一倍。
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药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。
总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有净西此痰轧逮收食舟羚丘烂友恰泪厨怠棋神狰奏孪微帛笼憋豫匝优柏意械员疫佐奴恃悟决求律粕筛癌肠夜崖布愿秦灯缎柳镀护迭袭等的寝蛾气臣嚎绿脂肌庭害奏弛夕泽骡篙兑戍烂逊喇曙诊常赎扩锭框普淄俺兄错簧旅敲福绅补墅尊光滑茅奠框苛沟僵铜泡苹伐蝇猎屑英默撰积即惠奏醉腥柠乓亮践梅姑守转琢勋勾墟锌谨嘉玻饥别温潜悉丧晰沏鼠哇扁方峨酞啄散洞陛飘桔无即氰醉诬荷退棕彦他晌菲磊釉增堆努涯奎唐旭矫党轰干蓄履缀瞒宵邮镇苗咱融跪盎蛾俄捍桨轿晨帛抵酝锋穆酝幽晦促氟斜复缔首射刺伟绥盲涕撕雾裔阵葬卞划捏狰粮胸措顾啼擞定匀河狼绞涕竖伺钝薯姓人蜘饵迫状纺劈