第一章-药用辅料与包装材料绪论.ppt

药物制剂辅料与包装材料药物制剂辅料与包装材料绪论绪论学习要求学习要求1.药用辅料的概念药用辅料的概念2.药用辅料在药物制剂中的作用药用辅料在药物制剂中的作用3.药用辅料的分类药用辅料的分类4.我国药物制剂辅料的发展现状及展望我国药物制剂辅料的发展现状及展望5.国外药用辅料的现状和发展趋势国外药用辅料的现状和发展趋势6.药用辅料的质量标准药用辅料的质量标准第一章第一章 绪论绪论辅料篇辅料篇药物：具有保健、预防、诊断、治疗疾病的物质一、药用辅料的概念一、药用辅料的概念1.1.原料药：指用于生产各类制剂的原料药：指用于生产各类制剂的原料药物原料药物，是制剂中的有效成份；由化学合成、植物是制剂中的有效成份；由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法病人无法直接服用的物质直接服用的物质。原料原料 具体的剂具体的剂型或制剂型或制剂辅料辅料一、药用辅料的概念一、药用辅料的概念2.2.药物剂型和药物制剂药物剂型和药物制剂 药物剂型药物剂型是指将药物制成是指将药物制成适用于临床使用适用于临床使用形式形式，简称剂型，简称剂型，如片剂、注射剂、胶囊如片剂、注射剂、胶囊剂等剂等。药物制剂药物制剂是指根据药典或药政部门批准的是指根据药典或药政部门批准的质量标准，将原料药物按某种剂型制成具质量标准，将原料药物按某种剂型制成具有一定规格的药剂，是各种剂型中的有一定规格的药剂，是各种剂型中的具体具体药品药品。如阿司匹林片、阿莫西林胶囊、头孢美唑注如阿司匹林片、阿莫西林胶囊、头孢美唑注射剂等射剂等。一、药用辅料的概念一、药用辅料的概念3.3.药用辅料药用辅料指生产药品和调配处方时使用的指生产药品和调配处方时使用的赋形剂与赋形剂与附加剂附加剂；是除活性成分以外，在安全性方；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且面已进行了合理的评估，且包含在药物制包含在药物制剂中的物质剂中的物质。是药物制剂制备过程中必不是药物制剂制备过程中必不可少的部分。可少的部分。药用辅料是否有治疗作用药用辅料是否有治疗作用二、药用辅料在药物制剂中的作用二、药用辅料在药物制剂中的作用 实例实例:国外：国外：澳大利亚苯妥英钠胶囊中毒事件澳大利亚苯妥英钠胶囊中毒事件国内：国内：广东发生的广东发生的“齐二药齐二药”事件。事件。药用辅料是制备药物制剂的必要条件药用辅料是制备药物制剂的必要条件药用辅料影响药物制剂的稳定性药用辅料影响药物制剂的稳定性药用辅料影响药物的吸收药用辅料影响药物的吸收药用辅料的重要性药用辅料影响药物的体内分布药用辅料影响药物的体内分布药用辅料是制备药物制剂的必要条件药用辅料是制备药物制剂的必要条件作为必需的赋形剂例如片剂的例如片剂的粘合剂粘合剂，乳剂的，乳剂的乳化剂乳化剂，混悬剂的，混悬剂的助悬剂助悬剂，气，气雾剂的雾剂的抛射剂抛射剂，栓剂的栓剂的基质基质等等，在药物制剂等等，在药物制剂中是必需的中是必需的，其在制剂中的存在是不可或缺的。其在制剂中的存在是不可或缺的。以热熔法制备栓剂为例以热熔法制备栓剂为例基质熔融基质熔融加药物注模加药物注模成品成品药用辅料影响药物制剂的稳定性药用辅料影响药物制剂的稳定性Technology作为附加剂或填充剂原则上不改变药物剂型的性能，可以选择的余地较大，但要充分考虑填充剂对药物的影响，例如，乳糖是一个常用的填充剂，在片剂（特别可溶片中应用广泛，但糖类特别是乳糖、甘露醇可以和伯氨药物发生反应，导致药物降解、变色），可以采用其他填充剂如甘露醇、微晶纤维素等替代；另外，着色剂作为旨在改善患者的顺应性的物质，在很多剂型中有广泛应用，同样一种颜色，可以采用天然色素、合成色素等，应根据用途选择色素。化学变化物理变化微生物污染一般来说药物经包合，由于隔离了水分、氧气、光线，其稳定性可以得到提高。但是有时也可以降低药物的稳定性，例如固体制剂中药用辅料对稳药物稳定性产生影响的机制主要有以下几种（1）起表面催化作用；（2）改变了液层中的PH；（3）直接与药物产生相互作用处方中的基质及赋形剂对处方的稳定性也将产生影响，例如硬脂酸镁是一种常用的润滑剂，与阿司匹林共存时可加速阿司匹林的水解，其原因有两个：硬脂酸镁能与阿司匹林形成相应的乙酰水杨酸镁，溶解度增加；硬脂酸镁具弱碱性而有催化作用。有研究表明阿司匹林单独的水解机制异于阿司匹林和硬脂酸镁一起的水解。所以选用阿司匹林片的润滑剂时，就考虑到主药的稳定性，故而选用滑石粉或硬脂酸。因此，药用辅料的选择应考虑对药物的稳定性的影响。药用辅料影响药物制剂的稳定性药用辅料影响药物制剂的稳定性药用辅料影响药物的吸收药用辅料影响药物的吸收溶剂固体制剂辅料 药用辅料可以影响药物的药效，例如，采用水溶性药用辅料聚乙二醇6000与灰黄霉素制备的固体分散体可以显著提高灰黄霉素的生物利用度和提高疗效。同样，药用辅料还可以改变药物的安全性，例如紫杉醇是一种重要的抗癌药，其注射剂含增溶剂聚氧乙烯蓖麻油，该表面活性剂可以通过增溶提高紫杉醇的溶解度，但也极大增加了药品的过敏性。因此，药用辅料的选择应充分考虑药品的安全性和有效性。药用辅料影响药物的体内分布药用辅料影响药物的体内分布1.普通剂型不能满足患者的需求。2.新剂型的研发需要有新的辅料与制备工艺，辅料是重要部分。3.部分疾病的治疗希望能够控制药物的体内分布，如何控制？4.将药物嵌入一种载体形成药物-载体复合物，给药后选择性地浓集于作用部位，载体破坏后，释放药物发挥疗效。5.载体主要为大分子物质：如脂质体、乳剂（静脉注射乳剂）等。按给药途径分按给药途径分三、药用辅料的分类按来源分按来源分 按作用和用途分（本书）按作用和用途分（本书）1 12 23 3药用辅料的分类药用辅料的分类按来源按来源 按来源分类 可分为天然物、半合成物和全合成物。辅料的来源很广泛：从动物（如乳糖，明胶，硬脂酸等）、植物（如淀粉，糊精，纤维素，精氨酸等）、矿物质（如磷酸钙，硅胶等）到合成物（如聚乙二醇、聚山梨酯80、聚维酮等）。药用辅料数在不同国家、地区的使用有较大的区别，欧盟据称有3000种、美国有1500种，我国约543种药用辅料用于制剂中。它们是不同种类的化合物，从简单分子（水）到复杂的天然产品，半合成产品或合成产品的混合物，大致可被分为三类。第一类为被认可的辅料：源于食品工业（通常被认为是安全的：美国FDA列入GRAS）或者应用于制药工中已经有相当长的时间；第二类：新辅料，包括通过对已证实或已用于食品或化妆品工业的辅料进行结构修饰得来的材料；第三类：为新化合物，它们从未被用于制药领域。药用辅料的分类药用辅料的分类按作用与用途按作用与用途可分为溶媒、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂等。目前，药典2010年版正文中收载类别一般未超过两类。药用辅料的分类药用辅料的分类按给药途径按给药途径 按给药途径分类 可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。同一药用辅料可用于不同给药途径,且有不同的作用和用途。第二节第二节 国内外药用辅料的发展状况国内外药用辅料的发展状况国内国内v我国药物制剂辅料的发展现状及展望汤剂诞生（公元前1766年）东汉张仲景栓剂、洗剂、软膏、糖浆、丸剂、肝器制剂等（公元131201年）晋代葛洪，唐代孙思邈本草纲目剂型近40种，中药辅料数10种20世纪60年代中至70年代末极左路线影响发展缓慢，导致与国外差距加大v国内外差距表现：1.中小型企业仍然用传统药用辅料2.药物辅料的专业化生产能力远未成型3.新药用辅料品种仍然较少4.对新药用辅料的应用研究还很落后国外国外发展现状1.新辅料不断涌现，品种全，规格全2.生产专业化，管理现代化3.药用辅料专业生产厂家，不仅重视开发新品种、新规格、新型号，重视药用辅料质量，还特别重视新药用辅料的应用研究4.制剂生产厂家不仅关注引用和使用新辅料用以开发新制剂，还十分重视药用辅料的质量。5.开发大批新药用辅料6.重视将研究成果直接转化为生产力，重视成果的推广应用v国外药用辅料的现状和发展趋势国外辅料开发重点1.优良的缓释、控释材料2.优良的肠溶、胃溶材料3.高效崩解剂和具有良好流动性、可压性、黏合性的填充剂和黏合剂4.具有良好流动性、润滑性的助流剂、润滑剂5.无毒高效的透皮促进剂6.适合多种药物制剂需要的复合辅料第三节第三节 药用辅料的质量标准药用辅料的质量标准我国药用辅料现状一、前言1、目前我国药用辅料的来源、生产、质量尚存在管理不理想的状况，药用辅料的质量影响和制约了我国制剂的水平。2、另一方面，尽管辅料被认为应该生理惰性、化学惰性，但有很多药物不良事件是与药用辅料有关的，例如1930年的磺胺酏剂事件和我国广东去年的“齐二药”事件，皆因利益驱使假冒辅料二甘醇导致。3、很多辅料具有生物活性，或会改变药物的作用，例如三聚氰胺等。据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约543543种，但具有药用质量标准种，但具有药用质量标准的占少数，尤其在药典中收载较少，表的占少数，尤其在药典中收载较少，表1 1为我国药用辅料的质量标准统计情况。为我国药用辅料的质量标准统计情况。表1我国药用辅料的质量标准统计情况标准标准品种数品种数占总数的比例占总数的比例药典标准（2010年版）13224.31%部颁标准336.1%地方标准315.7%USP和EP标准275.0%国标、化工和企业标准34162.8%总计543可以看出，我国药用辅料质量标准符合药用标准的为少数，尤其收载于药典的仅为少数。其它标准的材料作药用辅料的现象严重。与之不同的是，美国大约有1500种辅料，大约50%已经收载于USP/NF，欧洲有药用辅料约3000种，在各种药典中收载也已经达到50%。因此，加大药用辅料收载于中国药典具有重要意义。国际上药用辅料的管理国际上药用辅料的管理vEMA（欧洲药物管理局）：确保供应链的安全：加强各国协调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用辅料生产的自律（IPEC呼吁会员实行GMP）；加强销售的管理；加强用户审计。v新辅料、注射用辅料实行注册管理v已有辅料DMF（药物管理档案）管理v质量标准加强安全性和功能性指标的设置为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味剂、口为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味剂、口感改善感改善(爽滑爽滑)、口崩片（针对吞咽困难）、体积应、口崩片（针对吞咽困难）、体积应小、剂量应易于调整、防腐剂的问题小、剂量应易于调整、防腐剂的问题儿童用制剂辅料的安全性应引起关注儿童用制剂辅料的安全性应引起关注v丙二醇、甘油造假v乙醇使用：6岁以下儿童0.5%；6-12岁5%；大于12岁儿童10%v花生油毒性：过敏，谨慎使用v糖精：禁用（后味不佳、过敏、肝肾毒性等）v阿斯巴甜：慎用，可导致苯丙酮酸尿症、过敏v山梨醇：可致腹泻v乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用v色素滥用：合成色素很多有毒，慎选v防腐剂超量儿童用辅料常见问题 二、2010年版中国药典收载药用辅料的过程200多个候选品种药检所对其标准进行梳理、起草、复核召开专家会议，对上报品种逐一审评根据生产、使用、质量的成熟情况新增近40个品种收载这样2010年版药典共收载132个药用辅料！药用辅料具有一定的统一要求，因此，在发达国家的药用辅料具有一定的统一要求，因此，在发达国家的药典中有药用辅料通则，针对药典中有药用辅料通则，针对2005年版及之前中国药年版及之前中国药典缺乏药用辅料的通则，典缺乏药用辅料的通则，2010年版组织了药用辅料通年版组织了药用辅料通则的增订工作，但因为第一次出现，暂定作为附录的则的增订工作，但因为第一次出现，暂定作为附录的一个章节，在适当时候修订后作为通则。一个章节，在适当时候修订后作为通则。2010年版中国药典中药用辅料正文尽可能增加了对辅年版中国药典中药用辅料正文尽可能增加了对辅料来源的叙述，对杂质的要求有所提高。料来源的叙述，对杂质的要求有所提高。药用辅料的概念三、中国药典附录药用辅料解析 2010年版中国药典首次在附录收载了药用辅料，和制药用水一样成为独立的章节，该增订符合国际发达国家药典的体例。药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。药用辅料在药品管理法中的定义：除了主要药物活性成分以外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成成分。国际药用辅料协会（IPEC）将辅料定义：药物制剂中经过合理的安全评价的不包括有效成分或前体的组分，它的作用包括：在药物制剂制备过程中有利于成品的加工；提高药物制剂的稳定性，生物利用度和病人的顺应性；有助于从外观上鉴别药物制剂；改善药物制剂在贮藏或应用时的安全性和有效性。2015版版中国药典中国药典辅料辅料v第一时间第一时间关注新版关注新版中国药典中国药典 旧版药典旧版药典多种辅料缺标准多种辅料缺标准 成药品安全隐患成药品安全隐患v第一时间第一时间新版新版中国药典中国药典新增药用辅料新增药用辅料100多种多种国家药典委员会中国药典2015版的24个问题12.为什么对药用辅料单独成篇，而且品种大幅增加？按照2015年版药典编制大纲提出的“大幅增加常用药用辅料标准收载”的要求，在原收载132个药用辅料的基础上，增订药用辅料标准137个。同时，加强了对药用辅料通用性的要求，包括修订了“药用辅料通则”，增订了“药用辅料性能指标研究指导原则”。药用辅料单独成卷，有利于建立和完善药用辅料标准体系，提升药用辅料标准的水平，弥补当前我国药用辅料标准短缺的问题，对保证制剂安全性、有效性和稳定性以及用推动药用辅料产业的发展都有十分积极的意义。13.新版药典是如何进一步提高药用辅料标准的？对推动我国药用辅料行业发展有何作用？本版药典通过药用辅料收载品种大幅增加和修订，整体提升我国药用辅料标准水平。新版药典辅料不仅注重安全性控制，特别是加强有关物质、杂质、残留溶剂以及有害物质的控制，还加强了对药用辅料功能性的控制要求，并根据药用辅料功能性的不同，建立多规格标准，以满足制剂生产的需求。同时，加强可供注射用辅料标准的制定，提高注射剂等高风险制剂的安全性；鉴于药用辅料使用的广泛性，新版药典强调通过制剂综合评价药用辅料的安全性、有效性以及适用性，引导生产企业进行辅料适用性研究，更合理、更安全地使用辅料。新版药用辅料标准的增订和完善，极大提升了药用辅料的质量水平，弥补了当前我国药用辅料标准短缺的问题，对提高药品质量，保障药用辅料关联审批制度的顺利执行，推进我国药用辅料行业快速健康发展必将产生重要而深远的影响。14.药用辅料是本版药典提升水平的重点，目前企业生产常用到的辅料品种总共有多少？没有被药典收录的辅料品种采用的是什么标准？目前国内制剂常用药用辅料约600余种。新版药典收载的品种标准270个，覆盖常用药用辅料品种比例由上一版的24%增至约50%。按一般规定，制剂中使用的辅料均应符合中国药典的规定，中国药典未收载的药用辅料，必须制定符合药用要求的标准。15.是否存在现有药典收载但这次新版药典不再收载的品种，可否举例说明？为什么？这次新版药典加大了标准调整力度，对部分标准不完善、多年无生产、临床不良反应多、剂型不合理的品种不再收载。新版药典不再收载2010年版药典的品种共计43种。例如不再收载“三磷酸腺苷二钠注射液”，因三磷酸腺苷二钠遇水不稳定，易分解为二磷酸腺苷和单磷酸腺苷，故该注射剂型不合理；在国际上普遍限制含汞抑菌剂使用的背景下，新版药典药用辅料不再收载硫柳汞。Thank 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