细胞免疫应答.ppt

T T淋巴细胞介导的淋巴细胞介导的 细胞免疫应答细胞免疫应答5/10/20245/10/20241 1.概概 述述*免疫应答（免疫应答（immune response Ir)immune response Ir)是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴淋巴 细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现除一定生物学效应的全失能、凋亡，进而表现除一定生物学效应的全过程。过程。*免疫应答分为三个阶段：免疫应答分为三个阶段：抗原识别阶段：抗原识别阶段：增殖分化阶段增殖分化阶段:效效 应应 阶阶 段：段：包括包括APCAPC对抗原的摄取、对抗原的摄取、处理、递呈和淋巴细胞处理、递呈和淋巴细胞特异性识别抗原特异性识别抗原引发引发T T细胞介导的细胞细胞介导的细胞免疫效应和免疫效应和B B细胞介导细胞介导的体液免疫效应。的体液免疫效应。指指T T、B B淋巴细胞识别抗淋巴细胞识别抗原后传递活化信号，自原后传递活化信号，自身发生活化、增殖和分身发生活化、增殖和分化。化。5/10/20245/10/20242 2.概概 述述*适应性免疫应答的类型适应性免疫应答的类型 B B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答 T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答 *适应性免疫应答发生的场所适应性免疫应答发生的场所 外周免疫器官外周免疫器官5/10/20245/10/20243 3.细胞免疫应答细胞免疫应答是从初始是从初始T T细胞接受抗原刺激到细胞接受抗原刺激到分化成效应分化成效应T T细胞并将抗原清除的过程。细胞并将抗原清除的过程。概述概述T淋巴细胞介导的细胞免疫应答分为三个淋巴细胞介导的细胞免疫应答分为三个阶段阶段：T T细胞特异性识别抗原阶段细胞特异性识别抗原阶段T T细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段效应性效应性T T细胞的产生及效应阶段细胞的产生及效应阶段概念概念5/10/20245/10/20244 4.初始初始T细胞随血循环达外周淋巴器官，并不细胞随血循环达外周淋巴器官，并不断在体内循环，以便随时识别进入机体的抗原。断在体内循环，以便随时识别进入机体的抗原。初始初始T细胞识别抗原肽后，活化、增殖并分化为细胞识别抗原肽后，活化、增殖并分化为效应效应T细胞，进而清除抗原及实现对免疫应答的细胞，进而清除抗原及实现对免疫应答的调节，在免疫应答过程中，部分活化调节，在免疫应答过程中，部分活化T细胞分化细胞分化为记忆为记忆T细胞（细胞（memory T cell）。）。概述概述5/10/20245/10/20245 5.T淋巴细胞介导的细胞免疫应答淋巴细胞介导的细胞免疫应答n n第一节第一节 T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别n n第二节第二节 T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化n n第三节第三节 T细胞的效应功能细胞的效应功能5/10/20245/10/20246 6.T T淋巴细胞对抗原的识别淋巴细胞对抗原的识别基本概念基本概念 初始初始T细胞膜表面抗原识别的受体细胞膜表面抗原识别的受体TCR与与APC表面表面的抗原肽的抗原肽-MHC分子复合物特异结合的过程称为分子复合物特异结合的过程称为抗原识抗原识别别（antigen recognition），这是），这是T细胞特异活化的细胞特异活化的第一步。第一步。TCR在特异性识别在特异性识别APC 所提呈的抗原多肽的所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为分子，这种特性称为MHC限制性限制性（MHC restriction）。）。MHC限制性决定了任何限制性决定了任何T细胞仅识别细胞仅识别由同一个体由同一个体APC表面的表面的MHC分子提呈的抗原肽。分子提呈的抗原肽。5/10/20245/10/20248 8.T淋巴细胞对抗原的识别淋巴细胞对抗原的识别一、一、APC向向T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程u外源性抗原在局部被外源性抗原在局部被APC摄取、加工和处理，以抗原摄取、加工和处理，以抗原肽肽-MHC类分子复合物的形式表达于类分子复合物的形式表达于APC表面，将抗表面，将抗原提呈给原提呈给CD4+Th细胞识别。细胞识别。Th细胞通细胞通过过CK的产生与的产生与分泌，调节细胞和体液免疫应答。分泌，调节细胞和体液免疫应答。u内源性抗原，以内源性抗原，以抗原肽抗原肽-MHC类分子复合物的形式类分子复合物的形式表达于表达于细胞细胞表面，供特异性表面，供特异性CD8+T细胞识别。细胞识别。CD8+T细胞活化、增殖和分化为效应细胞后，发挥细胞毒性细胞活化、增殖和分化为效应细胞后，发挥细胞毒性T T细胞（细胞（cytotoxic T cell）的功能。）的功能。5/10/20245/10/20241010.T淋巴细胞对抗原的识别淋巴细胞对抗原的识别二、二、APC 与与T细胞的相互作用细胞的相互作用（一）（一）T细胞与细胞与APC的非特异结合的非特异结合（二）（二）T细胞与细胞与APC的特异性结合的特异性结合 初始初始T T细胞进入淋巴结的副皮质区，利用表面的粘附分子（细胞进入淋巴结的副皮质区，利用表面的粘附分子（LFA-1,CD2）与）与APC APC 表面相应配体（表面相应配体（ICAM-1,LFA-3）结合，可促进和增强）结合，可促进和增强T T细胞表面细胞表面TCRTCR特异性识别和结合抗原肽的能力。上述结合是可逆而短暂的。特异性识别和结合抗原肽的能力。上述结合是可逆而短暂的。未结合的未结合的T T细胞再次进入淋巴细胞再循环。细胞再次进入淋巴细胞再循环。在在T细胞与细胞与APC短暂结合的过程中，若短暂结合的过程中，若TCR识别相应的特异性抗原肽识别相应的特异性抗原肽-MHC复合物（复合物（pMHC）后，则）后，则T细胞可与细胞可与APC发生特异性结合，并由发生特异性结合，并由CD3向保向保内传递信号，稳定并延长内传递信号，稳定并延长T细胞与细胞与APC间结合的时间，从而诱导抗原特异性间结合的时间，从而诱导抗原特异性T细胞激活和增殖。细胞激活和增殖。T细胞和细胞和APC表面多种协同刺激分子有助于维持和加强表面多种协同刺激分子有助于维持和加强T细细胞与胞与APC的直接接触，这在细胞免疫应答的启动中发挥重要作用。的直接接触，这在细胞免疫应答的启动中发挥重要作用。5/10/20245/10/20241111.（二）（二）T细胞与细胞与APC的特异性结合的特异性结合 T T细胞与细胞与细胞与细胞与APCAPC之间的作用并不是细胞表面分子间随机分之间的作用并不是细胞表面分子间随机分之间的作用并不是细胞表面分子间随机分之间的作用并不是细胞表面分子间随机分散的相互作用，而是在细胞表面独特的区域上聚集着一组散的相互作用，而是在细胞表面独特的区域上聚集着一组散的相互作用，而是在细胞表面独特的区域上聚集着一组散的相互作用，而是在细胞表面独特的区域上聚集着一组TCRTCR，其周围是一圈粘附分子，这个特殊的结构称为，其周围是一圈粘附分子，这个特殊的结构称为，其周围是一圈粘附分子，这个特殊的结构称为，其周围是一圈粘附分子，这个特殊的结构称为免疫免疫免疫免疫突触突触突触突触（immunological synapseimmunological synapse）。在免疫突触形成的初）。在免疫突触形成的初）。在免疫突触形成的初）。在免疫突触形成的初期，期，期，期，TCR-pMHCTCR-pMHC分散在新形成的突触周围，然后向中央移分散在新形成的突触周围，然后向中央移分散在新形成的突触周围，然后向中央移分散在新形成的突触周围，然后向中央移动，最终形成动，最终形成动，最终形成动，最终形成TCR-pMHCTCR-pMHC位于中央，周围是一圈位于中央，周围是一圈位于中央，周围是一圈位于中央，周围是一圈LFA-1-LFA-1-ICAM-1ICAM-1相互作用的结构。功能：增强相互作用的结构。功能：增强相互作用的结构。功能：增强相互作用的结构。功能：增强TCRTCR与与与与pMHCpMHC相互作相互作相互作相互作用的亲和力；促进用的亲和力；促进用的亲和力；促进用的亲和力；促进T T细胞信号转导分子的相互作用、信号通细胞信号转导分子的相互作用、信号通细胞信号转导分子的相互作用、信号通细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞骨架系统和细胞器的结构和功能变化，从路的激活及细胞骨架系统和细胞器的结构和功能变化，从路的激活及细胞骨架系统和细胞器的结构和功能变化，从路的激活及细胞骨架系统和细胞器的结构和功能变化，从而参与而参与而参与而参与T T细胞的激活和细胞效应的有效发挥。细胞的激活和细胞效应的有效发挥。细胞的激活和细胞效应的有效发挥。细胞的激活和细胞效应的有效发挥。5/10/20245/10/20241212.APC通过免疫突触与通过免疫突触与T细胞相互作用细胞相互作用一系列免疫分子参与和调节免疫突触的形成及信号转导。一系列免疫分子参与和调节免疫突触的形成及信号转导。5/10/20245/10/20241313.免疫突触形成第一阶段：接触面的形成，免疫突触形成第一阶段：接触面的形成，CD4/CD8分子在分子在该阶段可稳定该阶段可稳定T细胞与细胞与APC的接触，为的接触，为TCR-pMHC结合提供条件。结合提供条件。免免疫疫分分子子的的相相互互连连接接5/10/20245/10/20241414.第二阶段即第二阶段即TCR-pMHC的移动的移动:发生在第一阶段的约发生在第一阶段的约5分钟后，分钟后，TCR-pMHC复合物向接触面的中央移动，与此同时，复合物向接触面的中央移动，与此同时，LFA-1-ICAM-1向周围移动。向周围移动。多多肽肽-MHC复复合合体体的的移移动动5/10/20245/10/20241515.第三阶段是免疫突触的形成：位于中央的第三阶段是免疫突触的形成：位于中央的TCR-pMHC复合物不再移动，在其周围形成由复合物不再移动，在其周围形成由LFA-1和和ICAM-1等分子相互结合所形成的环状结构，这种成熟的免疫突触可持续等分子相互结合所形成的环状结构，这种成熟的免疫突触可持续1h以上。以上。免免疫疫突突触触的的形形成成5/10/20245/10/20241616.第二节第二节 T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化一、一、T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子（一）（一）T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 APC APC提呈提呈pMHCTpMHCT细胞细胞TCRTCR特异性识别特异性识别MHCMHC分子槽中的抗原肽分子槽中的抗原肽CD3CD3和和CD4/CD8CD4/CD8分子胞质段尾部聚集分子胞质段尾部聚集激活与胞质段尾部相连的酪激活与胞质段尾部相连的酪氨酸激酶氨酸激酶CD3CD3分子胞质区分子胞质区ITAMITAM中的酪氨酸磷酸化中的酪氨酸磷酸化启动激酶活化启动激酶活化的级联反应的级联反应激活转录因子激活转录因子细胞增殖及分化相关基因的转录激活细胞增殖及分化相关基因的转录激活发挥相应的功能发挥相应的功能T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用；细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用；T细胞活化的第一信号来自细胞活化的第一信号来自T细胞对抗原的识别；细胞对抗原的识别；T细胞活化的第二信号来自细胞活化的第二信号来自APC表达的协同刺激分子与表达的协同刺激分子与T细胞表细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号。面的相应受体或配体相互作用介导的信号。5/10/20245/10/20241717.n nT T细胞与细胞与细胞与细胞与APCAPC表面多对协同刺激分子相互作用产表面多对协同刺激分子相互作用产表面多对协同刺激分子相互作用产表面多对协同刺激分子相互作用产生生生生T T细胞活化第二信号；细胞活化第二信号；细胞活化第二信号；细胞活化第二信号；n n根据效应不同，将协同刺激分子分为正性根据效应不同，将协同刺激分子分为正性根据效应不同，将协同刺激分子分为正性根据效应不同，将协同刺激分子分为正性/负性共负性共负性共负性共刺激分子；刺激分子；刺激分子；刺激分子；n n正性共刺激分子：正性共刺激分子：正性共刺激分子：正性共刺激分子：CD28/B7 CD28/B7 作用是促进作用是促进作用是促进作用是促进IL-2IL-2基因基因基因基因转录和稳定转录和稳定转录和稳定转录和稳定IL-2mRNAIL-2mRNA，从而促进，从而促进，从而促进，从而促进IL-2IL-2合成；合成；合成；合成；n n负性共刺激分子：负性共刺激分子：负性共刺激分子：负性共刺激分子：CTLA4/B7 CTLA4/B7 作用是介导负性信作用是介导负性信作用是介导负性信作用是介导负性信号的传导，有效地调节了适度的免疫应答；号的传导，有效地调节了适度的免疫应答；号的传导，有效地调节了适度的免疫应答；号的传导，有效地调节了适度的免疫应答；n n激活的专职激活的专职激活的专职激活的专职APCAPC上调表达协同刺激分子，触发有上调表达协同刺激分子，触发有上调表达协同刺激分子，触发有上调表达协同刺激分子，触发有效的协同刺激信号；效的协同刺激信号；效的协同刺激信号；效的协同刺激信号；n n缺乏缺乏缺乏缺乏/阻断协同刺激信号使自身反应性阻断协同刺激信号使自身反应性阻断协同刺激信号使自身反应性阻断协同刺激信号使自身反应性T T细胞处于细胞处于细胞处于细胞处于无能状态，从而维持自身免疫耐受。无能状态，从而维持自身免疫耐受。无能状态，从而维持自身免疫耐受。无能状态，从而维持自身免疫耐受。（二）（二）T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号5/10/20245/10/20241818.双信号活化双信号活化双信号活化双信号活化：双双识识 别别 第一第一信号信号5/10/20245/10/20241919.（三）细胞因子促进（三）细胞因子促进T细胞充分活化细胞充分活化 T T细胞的充分活化，有赖于双信号和多种细胞因子细胞的充分活化，有赖于双信号和多种细胞因子细胞的充分活化，有赖于双信号和多种细胞因子细胞的充分活化，有赖于双信号和多种细胞因子的参与。活化的的参与。活化的的参与。活化的的参与。活化的APCAPC和和和和T T细胞可分泌细胞可分泌细胞可分泌细胞可分泌IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL4IL4、IL-6IL-6、IL-10IL-10、IL-12IL-12、IL-15IL-15和和和和IFN-IFN-等多种细胞因子，等多种细胞因子，等多种细胞因子，等多种细胞因子，在在在在T T细胞激活中发挥重要作用。细胞激活中发挥重要作用。细胞激活中发挥重要作用。细胞激活中发挥重要作用。5/10/20245/10/20242020.静止静止T细胞细胞活化活化T细胞细胞T细胞增殖、分化细胞增殖、分化T T细胞活化中细胞活化中IL-2IL-2的作用的作用5/10/20245/10/20242121.T T 细细胞胞的的活活化化IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 等等q 双信号活化双信号活化 第一信号：双识别双识别抗原肽抗原肽MHC CD4/CD8第二信号：协同剌激协同剌激B7(CD80/86)CD28增强信号：细胞因子细胞因子TCR-CD3小小结结5/10/20245/10/20242222.二、二、T细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径n nTCRTCR的胞膜外区可识别特异性的胞膜外区可识别特异性的胞膜外区可识别特异性的胞膜外区可识别特异性pMHCpMHC，但其胞质区很，但其胞质区很，但其胞质区很，但其胞质区很短，要借助于短，要借助于短，要借助于短，要借助于CD3CD3分子及分子及分子及分子及CD4/CD8CD4/CD8分子和分子和分子和分子和CD28CD28分子的辅分子的辅分子的辅分子的辅助，才能将抗原刺激的信号传递至细胞内部，使转录因子助，才能将抗原刺激的信号传递至细胞内部，使转录因子助，才能将抗原刺激的信号传递至细胞内部，使转录因子助，才能将抗原刺激的信号传递至细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为T T细胞细胞细胞细胞活化的信号转导活化的信号转导活化的信号转导活化的信号转导（signal transductionsignal transduction）。）。）。）。5/10/20245/10/20242323.TCRTCRTCRTCRTCRTCR结合结合结合结合结合结合抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽TCRTCRTCRTCRTCRTCR的位置和构象改变的位置和构象改变的位置和构象改变的位置和构象改变的位置和构象改变的位置和构象改变受体交联受体交联受体交联受体交联受体交联受体交联PTKPTK激活激活激活激活q T细胞活化信号的转导细胞活化信号的转导ITAMITAM磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化ZAP-70ZAP-70活化活化活化活化转录因子活化转录因子活化转录因子活化转录因子活化转录因子活化转录因子活化靶基因的转录靶基因的转录靶基因的转录靶基因的转录靶基因的转录靶基因的转录5/10/20245/10/20242424.n n参与参与参与参与T T细胞活化早期的蛋白酪氨酸激酶（细胞活化早期的蛋白酪氨酸激酶（细胞活化早期的蛋白酪氨酸激酶（细胞活化早期的蛋白酪氨酸激酶（protein protein tyrosine kinase,PTKtyrosine kinase,PTK）主要有）主要有）主要有）主要有p56p56LckLck和和和和p59p59FynFyn及及及及ZAP-70ZAP-70等；等；等；等；n np56p56LckLck主要与主要与主要与主要与CD4/CD8CD4/CD8胞内段的尾部相连，胞内段的尾部相连，胞内段的尾部相连，胞内段的尾部相连，p59 p59FynFyn主要主要主要主要与与与与CD3CD3的的的的 链相连，链相连，链相连，链相连，而而而而ZAP-70ZAP-70存在于胞质内；存在于胞质内；存在于胞质内；存在于胞质内；n nTCRTCR结合结合结合结合pMHCpMHC后，后，后，后，CD3 CD3、CD4/CD8 CD4/CD8胞质尾部聚集在胞质尾部聚集在胞质尾部聚集在胞质尾部聚集在一起，产生激酶活化的级联反应，将活化信号传递给一起，产生激酶活化的级联反应，将活化信号传递给一起，产生激酶活化的级联反应，将活化信号传递给一起，产生激酶活化的级联反应，将活化信号传递给下游的其他分子；下游的其他分子；下游的其他分子；下游的其他分子；n nTCRTCR活化信号胞内传导的主要途径有两条：活化信号胞内传导的主要途径有两条：活化信号胞内传导的主要途径有两条：活化信号胞内传导的主要途径有两条：PLC-PLC-活活活活化途径和化途径和化途径和化途径和MAPMAP激酶活化途径。激酶活化途径。激酶活化途径。激酶活化途径。q T细胞活化信号的转导细胞活化信号的转导5/10/20245/10/20242525.APCMHC II 类分子类分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFyn T细胞活化相关分子及其布局细胞活化相关分子及其布局5/10/202426.5/10/20245/10/20242727.APCMHC II 类分子类分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFynTCR活活化化信信号号胞胞内内转转导导的的主主要要途途径径5/10/202428.APCMHC II 类分子类分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFynTCR及其辅助受体启动及其辅助受体启动T细胞活化信号细胞活化信号5/10/202429.TCR+CD3TCR+CD3CD4/CD8CD4/CD8CD45CD45ZAP-70ZAP-70FynFynLckLckFynFyn和和LckLck使使CD3CD3和和链链上的上的ITAMsITAMs的酪氨酸的酪氨酸残基磷酸化，继而使残基磷酸化，继而使含含SH2SH2功能区的功能区的ZAP-ZAP-7070结合其上结合其上受体交联活化受体交联活化PTKPTK（在（在T T细胞细胞中主要是中主要是FynFyn和和Lck Lck 活化）活化）蛋白酪氨酸蛋白酪氨酸磷酸酶增强磷酸酶增强FynFyn和和LckLck的的活化活化LckLck活化活化ZAP-70ZAP-70进而活化进而活化PLC-PLC-和生长因子受体结和生长因子受体结合蛋白（合蛋白（GRB-2GRB-2）细胞膜细胞膜细细胞胞浆浆5/10/20245/10/20243030.PLC-PLC-分解磷脂肌醇二磷酸分解磷脂肌醇二磷酸 （PIPPIP2 2）产生甘油二酯（）产生甘油二酯（DAGDAG）和三磷酸肌醇（和三磷酸肌醇（IPIP3 3）M-SOSM-SOS活化活化 IP IP3 3增加胞内增加胞内Ca Ca 2+2+浓度活化浓度活化磷酸酶和钙调磷酸酶磷酸酶和钙调磷酸酶 （CalcineurinCalcineurin）Ras-GDP Ras-GTPRas-GDP Ras-GTP(失活状态失活状态)(激活状态激活状态)钙调磷酸酶活化转录因子钙调磷酸酶活化转录因子NFATNFAT（nuclear factor nuclear factor of activated T cellsof activated T cells）MAP MAP激酶活化激酶活化转录因子转录因子(NF-(NF-BB、NFATNFAT和和AP-1)AP-1)结合到基因的启动子部结合到基因的启动子部位，促使基因转录位，促使基因转录DAGDAG和和CaCa2+2+活化活化PKCPKCPKCPKC活化活化转录因子转录因子NF-NF-BB细细胞胞浆浆 Raf Raf蛋白活化蛋白活化5/10/20245/10/20243131.三、三、T细胞活化信号涉及的靶基因细胞活化信号涉及的靶基因T细胞活细胞活化信号化信号磷脂酰肌醇代谢途径磷脂酰肌醇代谢途径Ras-MAP激酶途径激酶途径激酶磷酸化激酶磷酸化的级联反应的级联反应转录因子进入转录因子进入细胞核内细胞核内与与T细胞效应分子编码细胞效应分子编码基因调控区部位结合基因调控区部位结合增强启动子增强启动子的活性的活性调控涉及细胞增殖及调控涉及细胞增殖及分化的细胞基因分化的细胞基因5/10/20245/10/20243232.T细胞活化信号涉及的靶基因细胞活化信号涉及的靶基因n n编码编码编码编码T T细胞效应分子基因包括细胞因子基因、细胞因细胞效应分子基因包括细胞因子基因、细胞因细胞效应分子基因包括细胞因子基因、细胞因细胞效应分子基因包括细胞因子基因、细胞因子受体基因、粘附分子基因和子受体基因、粘附分子基因和子受体基因、粘附分子基因和子受体基因、粘附分子基因和MHCMHC等；等；等；等；n n因因因因T T细胞活化信号转导级联反应的复杂性，构成细胞活化信号转导级联反应的复杂性，构成细胞活化信号转导级联反应的复杂性，构成细胞活化信号转导级联反应的复杂性，构成T T细细细细胞应答的多样性；胞应答的多样性；胞应答的多样性；胞应答的多样性；n n在不同细胞因子的作用下，活化的在不同细胞因子的作用下，活化的在不同细胞因子的作用下，活化的在不同细胞因子的作用下，活化的T T细胞分化成具有细胞分化成具有细胞分化成具有细胞分化成具有不同功能的效应细胞，部分细胞分化成记忆细胞。不同功能的效应细胞，部分细胞分化成记忆细胞。不同功能的效应细胞，部分细胞分化成记忆细胞。不同功能的效应细胞，部分细胞分化成记忆细胞。5/10/20245/10/20243333.q转录因子活化及基因表达转录因子活化及基因表达n n 转录因子活化转录因子活化转录因子活化转录因子活化n n NF-AT NF-ATn n NF-B NF-Bn n AP-1 AP-1n n 基因表达基因表达基因表达基因表达5/10/20245/10/20243434.多种细胞因多种细胞因多种细胞因多种细胞因子参与子参与子参与子参与T T T T细胞细胞细胞细胞增殖和分化增殖和分化增殖和分化增殖和分化过程如过程如过程如过程如IL-2IL-2IL-2IL-2、IL-4IL-4IL-4IL-4、IL-6IL-6IL-6IL-6、IL-7IL-7IL-7IL-7、IL-12IL-12IL-12IL-12、IL-15IL-15IL-15IL-15、IL-IL-IL-IL-18181818；其中；其中；其中；其中IL-IL-IL-IL-2 2 2 2是促进是促进是促进是促进T T T T细细细细胞增殖最重胞增殖最重胞增殖最重胞增殖最重要的因子要的因子要的因子要的因子。四、抗原特异性四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化5/10/20245/10/20243535.n n静止静止T T细胞表达低水平的中亲和力细胞表达低水平的中亲和力IL-2R(由由两两条链组成条链组成)；激活的；激活的T细胞表达高亲和力细胞表达高亲和力IL-2R(由由三条链组成三条链组成)，并分泌，并分泌IL-2；n nT细胞迅速增殖后，定向分化为效应性细胞迅速增殖后，定向分化为效应性T细胞；细胞；n nCD4+T细胞细胞 辅助性辅助性T细胞细胞（Th）n nCD8+T细胞细胞 细胞毒细胞毒T T细胞细胞（CTL）四、抗原特异性四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化5/10/20245/10/20243636.1.CD4+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化初始初始CD4+T细胞细胞Th0Th1Th2IL-4IL-12IFN-介导细胞介导细胞免疫应答免疫应答介导体液介导体液免疫应答免疫应答Tregs(CD4+CD25+Foxp3+)免疫抑制免疫抑制免疫调节免疫调节维持自身耐受维持自身耐受小鼠小鼠Th17人人Th17IL-6TGF-IL-1IL-17分分泌泌调节自身免疫性疾病调节自身免疫性疾病与感染性疾病与感染性疾病5/10/20245/10/20243737.初始初始初始初始CD8CD8+T T细胞激活有以下细胞激活有以下细胞激活有以下细胞激活有以下两种方式两种方式两种方式两种方式：1 1）ThTh细胞依赖性：细胞依赖性：细胞依赖性：细胞依赖性：CD8 CD8+T T细胞的激活，需要细胞的激活，需要细胞的激活，需要细胞的激活，需要APCAPC和和和和CD4CD4+T T细胞的辅助。活化的细胞的辅助。活化的细胞的辅助。活化的细胞的辅助。活化的ThTh细胞分泌细胞因子作细胞分泌细胞因子作细胞分泌细胞因子作细胞分泌细胞因子作用与用与用与用与CTLCTL前体细胞，抗原肽前体细胞，抗原肽前体细胞，抗原肽前体细胞，抗原肽-MHC-MHC分子刺激的特异分子刺激的特异分子刺激的特异分子刺激的特异性活化信号作用下，增殖分化性活化信号作用下，增殖分化性活化信号作用下，增殖分化性活化信号作用下，增殖分化为为为为CTLCTL。2 2）ThTh细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病毒感染细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病毒感染细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病毒感染细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病毒感染DCDC，不需要，不需要，不需要，不需要ThTh细胞的辅助而直接刺激细胞的辅助而直接刺激细胞的辅助而直接刺激细胞的辅助而直接刺激CD8CD8+T T细胞产细胞产细胞产细胞产生生生生IL-2IL-2，诱导其增殖分化为，诱导其增殖分化为，诱导其增殖分化为，诱导其增殖分化为CTLCTL。2.CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化5/10/20245/10/20243838.第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能n n两类重要的细胞效应两类重要的细胞效应 1.CD4+T细胞活化细胞活化M而诱生炎症，抗而诱生炎症，抗胞内菌感染；胞内菌感染；2.CD8+CTL细胞杀伤靶细胞。细胞杀伤靶细胞。5/10/20245/10/20243939.1.Th11.Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用n n激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：Th1细胞产生细胞产生IFN-等活化等活化巨噬细胞；巨噬细胞；Th1细胞表达细胞表达CD40L与与M表面表面CD40结合，激活结合，激活M。n n诱生并募集诱生并募集M：Th1细胞产生细胞产生IL-3、GM-CSF促进骨髓造血干细胞分化为促进骨髓造血干细胞分化为M；Th1细胞产生细胞产生TNF-，TNF-和和MCP-1等募集炎等募集炎症细胞在感染灶部位。症细胞在感染灶部位。（一）（一）Th1Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性5/10/20245/10/20244040.n n2.Th12.Th12.Th12.Th1细胞对细胞对细胞对细胞对T T T T细胞的作用：细胞的作用：细胞的作用：细胞的作用：产生产生产生产生IL-2IL-2等细胞因子，促进等细胞因子，促进等细胞因子，促进等细胞因子，促进Th1Th1、Th 2Th 2、CTLCTL、NKNK细胞等细胞的活化与增殖。细胞等细胞的活化与增殖。细胞等细胞的活化与增殖。细胞等细胞的活化与增殖。n n3.Th13.Th13.Th13.Th1细胞对细胞对细胞对细胞对B B B B细胞的作用：细胞的作用：细胞的作用：细胞的作用：Th1 Th1细胞分泌细胞分泌细胞分泌细胞分泌IFN-IFN-诱导活化诱导活化诱导活化诱导活化B B细胞产生调理性抗细胞产生调理性抗细胞产生调理性抗细胞产生调理性抗体。体。体。体。n n4.Th14.Th14.Th14.Th1细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用：Th1 Th1细胞产生淋巴毒素和细胞产生淋巴毒素和细胞产生淋巴毒素和细胞产生淋巴毒素和TNF-TNF-可活化中性粒细胞，可活化中性粒细胞，可活化中性粒细胞，可活化中性粒细胞，杀伤病原体。杀伤病原体。杀伤病原体。杀伤病原体。5/10/20245/10/20244242.作用机制作用机制发挥效应发挥效应TNFTNF 和和TNFTNF 毛细血管扩张，血管毛细血管扩张，血管内皮细胞粘附分子的内皮细胞粘附分子的表达和血管的通透性表达和血管的通透性增加增加吞噬细胞（以巨噬吞噬细胞（以巨噬细胞为主）募集和细胞为主）募集和增加血浆渗出增加血浆渗出MCP-1MCP-1单核细胞到达抗原单核细胞到达抗原部位部位IFN-IFN-和和TNFTNF 巨噬细胞活化巨噬细胞活化释放细胞因子释放细胞因子 加重加重炎症反应，扩大免炎症反应，扩大免疫应答效应；疫应答效应；FasLFasL与靶细胞与靶细胞FasFas结合结合诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡IL-3IL-3和和GM-GSFGM-GSF单核细胞的新生，单核细胞的新生，巨噬细胞数量增加巨噬细胞数量增加Th1分泌的细胞因子及其诱导炎症作用分泌的细胞因子及其诱导炎症作用5/10/202444.(二二)Th2)Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性n n1.辅助体液免疫应答：分泌辅助体液免疫应答：分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子促进等细胞因子促进B细胞增殖分化和抗体产细胞增殖分化和抗体产生；生；n n2.参与超敏反应性炎症：分泌细胞因子激活肥参与超敏反应性炎症：分泌细胞因子激活肥大、嗜酸性粒、嗜碱性粒细胞，参与超敏反应大、嗜酸性粒、嗜碱性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。的发生和抗寄生虫感染。5/10/20245/10/20244545.（三）（三）Th17Th17细胞的生物学活性细胞的生物学活性1.1.1.1.分泌分泌分泌分泌IL-17IL-17IL-17IL-17，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子：噬细胞等分泌多种细胞因子：噬细胞等分泌多种细胞因子：噬细胞等分泌多种细胞因子：1 1 1 1）分泌）分泌）分泌）分泌IL-8IL-8IL-8IL-8、MCP-1MCP-1MCP-1MCP-1等趋化因子，趋化和募集中性粒细胞和单核等趋化因子，趋化和募集中性粒细胞和单核等趋化因子，趋化和募集中性粒细胞和单核等趋化因子，趋化和募集中性粒细胞和单核细胞；细胞；细胞；细胞；2 2 2 2）分泌）分泌）分泌）分泌IL-1IL-1IL-1IL-1、IL-6IL-6IL-6IL-6、TNF-TNF-TNF-TNF-和和和和PGE-2PGE-2PGE-2PGE-2扥国有道局部炎症反应；扥国有道局部炎症反应；扥国有道局部炎症反应；扥国有道局部炎症反应；3 3 3 3）分泌）分泌）分泌）分泌G-CSFG-CSFG-CSFG-CSF和和和和GM-CSFGM-CSFGM-CSFGM-CSF等集落刺激因子，活化中性粒细胞和单等集落刺激因子，活化中性粒细胞和单等集落刺激因子，活化中性粒细胞和单等集落刺激因子，活化中性粒细胞和单核细胞，并刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞。核细胞，并刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞。核细胞，并刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞。核细胞，并刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞。2.2.2.2.泌泌泌泌IL-17IL-17IL-17IL-17，刺激上皮细胞、角朊细胞分泌防御素等抗菌物质，以，刺激上皮细胞、角朊细胞分泌防御素等抗菌物质，以，刺激上皮细胞、角朊细胞分泌防御素等抗菌物质，以，刺激上皮细胞、角朊细胞分泌防御素等抗菌物质，以及募集和活化中性粒细胞等，在及募集和活化中性粒细胞等，在及募集和活化中性粒细胞等，在及募集和活化中性粒细胞等，在固有免疫固有免疫固有免疫固有免疫中发挥重要作用。中发挥重要作用。中发挥重要作用。中发挥重要作用。5/10/20245/10/20244646.（1）效效-靶细胞结合靶细胞结合 双信号识别双信号识别双信号识别双信号识别效应性效应性效应性效应性CTL CTL 直接接触直接接触直接接触直接接触 37C37C、MgMg2+2+靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞 二二、C CT TL L细细胞胞的的效效应应功功能能（2）CTL的极化的极化 细胞骨架系统、高尔基体、胞浆颗粒等向效细胞骨架系统、高尔基体、胞浆颗粒等向效细胞骨架系统、高尔基体、胞浆颗粒等向效细胞骨架系统、高尔基体、胞浆颗粒等向效-靶靶靶靶接触部位重新排列、分布，保证接触部位重新排列、分布，保证接触部位重新排列、分布，保证接触部位重新排列、分布，保证CTLCTL分泌的效应分子分泌的效应分子分泌的效应分子分泌的效应分子有效作用于所接触的靶细胞。有效作用于所接触的靶细胞。有效作用于所接触的靶细胞。有效作用于所接触的靶细胞。CD8 CD8+TcTc细胞（细胞（CTLCTL）介导的细胞毒作用分泌）介导的细胞毒作用分泌细胞毒素及诱导靶细胞凋亡，杀伤带抗原的靶细胞毒素及诱导靶细胞凋亡，杀伤带抗原的靶细胞。细胞。5/10/20245/10/20244747.（3）致死性攻击致死性攻击 1）穿孔素）穿孔素/颗粒酶途径：颗粒酶途径：穿孔素（穿孔素（perforin）插入靶细胞形成孔道，使靶细胞插入靶细胞形成孔道，使靶细胞崩解；崩解；颗粒酶（颗粒酶（granzyme）进入靶细胞激活进入靶细胞激活Caspase 10，引发激联反应，激活引发激联反应，激活DNA内切酶，核小体断裂，导致靶细内切酶，核小体断裂，导致靶细胞死亡。胞死亡。2）Fas/FasL途径：途径：效应效应CTL表达表达FasL，并分泌，并分泌TNF-、LT-。这些。这些效应分子与靶细胞表面的效应分子与靶细胞表面的Fas和和TNFR结合，通过激活胞结合，通过激活胞内胱天蛋白酶（内胱天蛋白酶（Caspase）参与的信号转导途径，导致）参与的信号转导途径，导致靶细胞凋亡。靶细胞凋亡。5/10/20245/10/20244848.1）穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径：穿孔素（穿孔素（perforin）插入靶细胞形成孔道，使插入靶细胞形成孔道，使靶细胞崩解；靶细胞崩解；颗粒酶（颗粒酶（granz