细胞介导的免疫.ppt

细胞介导的免疫细胞介导的免疫 .T T细胞介导的免疫的概念细胞介导的免疫的概念 T T细胞介导的免疫是由于细胞介导的免疫是由于T T细胞的直接细胞的直接作用，并能通过细胞传递，以别于受抗体作用，并能通过细胞传递，以别于受抗体介导并能通过抗体传递的体液免疫。介导并能通过抗体传递的体液免疫。免疫应答免疫应答非特异性免疫应答非特异性免疫应答特异性免疫应答特异性免疫应答体液介导的免疫应答体液介导的免疫应答B细胞介导细胞介导细胞介导细胞介导免疫应答免疫应答T细胞介导细胞介导.T T细胞介导的免疫的基本过程细胞介导的免疫的基本过程1.1.T T细胞识别抗原阶段细胞识别抗原阶段2.2.T T细胞活化、增殖和分化阶段细胞活化、增殖和分化阶段3.3.效应效应T T细胞的产生及效应阶段细胞的产生及效应阶段.一一.T.T细胞对抗原的细胞对抗原的识别识别基本概念：基本概念：1.1.抗原识别抗原识别：是：是T T细胞膜表面的细胞膜表面的TCR-CD3TCR-CD3复合物与复合物与APCAPC表面的表面的MHC-MHC-抗原肽复合物的特异结合。抗原肽复合物的特异结合。2.MHC2.MHC限制性限制性：TCRTCR在识别抗原肽的过程中，要同时在识别抗原肽的过程中，要同时识别与抗原肽形成复合物的识别与抗原肽形成复合物的MHCMHC分子。分子。.3.APC3.APC：指那些能表达：指那些能表达MHCMHC分子、并能将抗原加工呈分子、并能将抗原加工呈递给免疫应答细胞的细胞。递给免疫应答细胞的细胞。主要有：单核细胞、巨噬细胞、主要有：单核细胞、巨噬细胞、B B淋巴细胞、树突细淋巴细胞、树突细胞、内皮细胞等。胞、内皮细胞等。树突状细胞树突状细胞巨噬细胞巨噬细胞B B细胞细胞.4.4.ThTh细胞（细胞（T T辅助细胞）辅助细胞）Th Th细胞表达细胞表达CD4CD4分子（分子（MHC MHC的配体），限定的配体），限定ThTh与与机体中表达机体中表达MHCMHC类分子的那些细胞相互作用，作类分子的那些细胞相互作用，作用于来自胞外微生物（外源性抗原）。用于来自胞外微生物（外源性抗原）。MHC 4=8MHC 48 Th Th细胞的两种类型：细胞的两种类型：Th1 Th1细胞细胞：参与介导炎症反应，产生有助于补充巨：参与介导炎症反应，产生有助于补充巨噬细胞到受感染部位的细胞因子。噬细胞到受感染部位的细胞因子。Th2Th2细胞细胞：参与诱导体液免疫，诱导：参与诱导体液免疫，诱导B B细胞产生细胞产生IgIg，转换产生同型，转换产生同型IgIg，并诱导，并诱导IgIg亲和力成熟。亲和力成熟。.5.Tc5.Tc细胞（细胞毒性细胞（细胞毒性T T细胞）细胞）CTL CTL表面表达表面表达CD8CD8分子，以与分子，以与MHCMHC类分子相互作用，类分子相互作用，作用于来自胞内微生物，通常为病毒的肽（内源作用于来自胞内微生物，通常为病毒的肽（内源性抗原）。性抗原）。MHC 8=8MHC 8=8TcTc的增殖分化的增殖分化TcTc的细胞内的细胞内储存的颗粒储存的颗粒TcTc对癌细胞的攻击对癌细胞的攻击.APC APC向向T T细胞细胞提呈抗原提呈抗原的过程：的过程：外源性抗原外源性抗原 被被APCAPC摄取，加工和处理，以摄取，加工和处理，以MHC-MHC-分子分子-抗原肽复抗原肽复合物的形式表达于合物的形式表达于APCAPC表面，再将抗原有效地提呈表面，再将抗原有效地提呈给给CD4+ThCD4+Th细胞识别。细胞识别。内源性抗原内源性抗原 病毒感染细胞所合成的病毒蛋白和肿瘤所合成的肿病毒感染细胞所合成的病毒蛋白和肿瘤所合成的肿瘤抗原。主要被宿主加工处理及提呈，以抗原肽瘤抗原。主要被宿主加工处理及提呈，以抗原肽-MHCMHC类分子复合物的形式表达于细胞表面，供特类分子复合物的形式表达于细胞表面，供特异性异性CD8+TCD8+T细胞识别。细胞识别。.内源性抗原的呈递过程内源性抗原的呈递过程.外源性抗原呈递过程外源性抗原呈递过程.T T细胞与细胞与APCAPC的的非特异性结合非特异性结合:初始初始T T细胞在体内循环，可与细胞在体内循环，可与APCAPC随机粘附结随机粘附结合，本质是合，本质是T T细胞上的粘附分子细胞上的粘附分子LFA-1,CD2LFA-1,CD2与与APCAPC上上的配体的配体ICAM-1ICAM-1，LFA-3LFA-3的结合，但是短暂和可逆的。的结合，但是短暂和可逆的。未能识别相应特异性抗原的未能识别相应特异性抗原的T T细胞随即与细胞随即与APCAPC分离，分离，再次进入淋巴循环。再次进入淋巴循环。.T T细胞与细胞与APCAPC的的特异性结合特异性结合:1.T1.T细胞膜表面的细胞膜表面的TCR-CD3TCR-CD3复合物与复合物与APCAPC表面的表面的MHC-MHC-抗抗原肽特异性结合。原肽特异性结合。2.LFA-12.LFA-1分子构象改变，与分子构象改变，与ICAM-1ICAM-1的亲和力加强（粘的亲和力加强（粘附可持续数天）。附可持续数天）。3.CD4+,CD8+3.CD4+,CD8+分子分别与分子分别与MHC MHC 及及MHC MHC 发生识别与发生识别与结合。增强了结合。增强了TCRTCR与与MHCMHC抗原肽的亲和力。抗原肽的亲和力。.4.4.协同刺激分子维持及加强了协同刺激分子维持及加强了T T细胞与细胞与APCAPC之间的结之间的结合。以合。以CD28B7CD28B7最为重要。最为重要。.T T细胞突触或免疫突触细胞突触或免疫突触:指指T T细胞与细胞与APCAPC识别结合过程中，两种细胞的识别结合过程中，两种细胞的多种跨膜分子聚集在一定的部位，靠拢成簇，所多种跨膜分子聚集在一定的部位，靠拢成簇，所形成的细胞间相互结合的部位。形成的细胞间相互结合的部位。免疫突触的免疫突触的中心中心是：是：TCR-CD8/CD4-CD28TCR-CD8/CD4-CD28 抗原肽抗原肽-MHC/-B7-MHC/-B7 周围环布着大量其他粘附分子，如周围环布着大量其他粘附分子，如LFA1/ITCM-LFA1/ITCM-1,CD2/CD481,CD2/CD48等等.免疫突触示意图免疫突触示意图.二二.T.T细胞细胞活化活化的过程的过程T T 细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子（活化的（活化的信号信号要求，发生在细胞表面）要求，发生在细胞表面）T T细胞活化信号的细胞活化信号的转导转导途径途径（活化信号在（活化信号在T T细胞内的传播）细胞内的传播）被被T T细胞活化信号影响的细胞活化信号影响的靶基因靶基因特异性特异性T T细胞的克隆性细胞的克隆性增殖与分化增殖与分化.T T细胞活化涉及的细胞活化涉及的分子分子 T T细胞活化需要细胞活化需要两个信号和细胞因子两个信号和细胞因子的作用的作用 1.T 1.T细胞活化的细胞活化的第一信号第一信号：TCR-CD3 TCR-CD3 CD4/CD8 CD4/CD8 MHC-MHC-抗原肽复合物抗原肽复合物 注：注：ITAM-ITAM-免疫络氨酸激免疫络氨酸激 活基序活基序.2.T2.T细胞活化的细胞活化的第二信号：第二信号：涉及涉及APCAPC及及T T细胞上的多对免疫分子细胞上的多对免疫分子T T细胞在接受第一信号细胞在接受第一信号的刺激后，若缺乏第二的刺激后，若缺乏第二信号的作用，非但不被信号的作用，非但不被激活，反而会导致细胞激活，反而会导致细胞凋亡，呈现无能状态。凋亡，呈现无能状态。.只有协同刺激信号只有协同刺激信号只有特异性信号只有特异性信号.CD28/B7CD28/B7是重要的共刺激分子，主要是促进是重要的共刺激分子，主要是促进IL-2IL-2的合成的合成.细胞因子细胞因子促进促进T T细胞充分活化：细胞充分活化：细胞因子来源：细胞因子来源：APC,TAPC,T细胞细胞 细胞因子种类：细胞因子种类：IL-1IL-1，IL-2IL-2，IL-6IL-6，IL12 IL-12 等。等。.T T细胞活化的细胞活化的信号转导信号转导途径：途径：不同不同TCRTCR识别不同的抗原，但活化信号在细胞识别不同的抗原，但活化信号在细胞内的转导过程是相似的，最终都导致控制细胞应内的转导过程是相似的，最终都导致控制细胞应答的基因活化及表达。答的基因活化及表达。TCRTCR胞内部分较短，要借助胞内部分较短，要借助CD3CD3，CD4/8CD4/8，CD28CD28等分子将刺激信号传到细胞内等分子将刺激信号传到细胞内部，致转录因子活化，转位到核内，活化相关基部，致转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为信号转导。因。这一过程称为信号转导。.T T细胞活化信号涉及的细胞活化信号涉及的靶基因靶基因靶基因：细胞因子基因，细胞因子受体基因，粘附靶基因：细胞因子基因，细胞因子受体基因，粘附因子，因子，MHCMHC分子等。分子等。.三三.抗原特异性抗原特异性T T细胞克隆性细胞克隆性增殖和分化增殖和分化 被特异性抗原活化的被特异性抗原活化的T T细胞株进入有丝分裂而细胞株进入有丝分裂而大量增殖，并进一步分化成为效应细胞，到达特大量增殖，并进一步分化成为效应细胞，到达特异性抗原聚集部位，发挥效应作用。异性抗原聚集部位，发挥效应作用。1.1.多种多种细胞因子细胞因子参与参与T T细胞的增殖与分化，如：细胞的增殖与分化，如：IL-2,IL-4,IL-6,IL-7,IL-12,IL-2,IL-4,IL-6,IL-7,IL-12,IL-15,IL-18IL-15,IL-18。.2.2.IL-2IL-2是促进活化后是促进活化后T T细胞增殖的重细胞增殖的重要的细胞因子：要的细胞因子：IL-2RIL-2R表达：表达：静止静止T T细胞：中等亲和力受体，细胞：中等亲和力受体，活化活化T T细胞：高亲和力受体，细胞：高亲和力受体，IL-2IL-2选择性地促进经抗原活化的选择性地促进经抗原活化的T T细细胞增殖胞增殖.CD4+T CD4+T细胞（细胞（ThTh）的增殖分化的增殖分化.CD8+TCD8+T细胞细胞(Tc)(Tc)的增殖分化：的增殖分化：（1 1）ThTh细胞依赖性细胞依赖性：常见于低表达：常见于低表达/不表达协同刺不表达协同刺激分子的靶细胞激分子的靶细胞 ，APCAPC及及CD4+CD4+（Th1 Th1）协助其增）协助其增殖为殖为CTLCTL。（2 2）ThTh细胞非依赖性细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病：高表达协同刺激分子的病毒感染的靶细胞，无需毒感染的靶细胞，无需APCAPC，CD4+CD4+协助即增殖分化协助即增殖分化为为CTLCTL.四四.效应效应T T细胞的细胞的应答效应应答效应.Th1Th1细胞细胞的效应的效应 1.1.通过分泌多种细胞因子活化及作用在通过分泌多种细胞因子活化及作用在巨噬细胞巨噬细胞，使之具有强的抗胞内感染的功能。使之具有强的抗胞内感染的功能。.2.Th12.Th1细胞对细胞对淋巴细胞淋巴细胞的作用：的作用：分泌产生分泌产生IL-2IL-2，促，促Th1Th1，CTLCTL等细胞增殖。还可促等细胞增殖。还可促B B细胞产生具有强调理作用的抗体细胞产生具有强调理作用的抗体IgG2a,IgG2a,增强巨噬增强巨噬细胞对病原体的吞噬。细胞对病原体的吞噬。3.Th13.Th1对对中性粒细胞中性粒细胞的作用：的作用：产生的产生的TNF-aTNF-a可活化中性粒细胞。可活化中性粒细胞。.Th1Th1细胞参与介导炎症反应细胞参与介导炎症反应.Th2Th2细胞细胞的效应的效应 1.1.辅助辅助体液免疫体液免疫应答：应答：IL-4/5/10/13IL-4/5/10/13，使，使B B细胞细胞活化。活化。2.2.参与参与超敏反应性炎症超敏反应性炎症：IL-4/5IL-4/5等可激活肥大细等可激活肥大细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞。.Th2Th2细胞参与诱导体液免疫细胞参与诱导体液免疫.CTL CTL细胞细胞的效应：的效应：可识别可识别MHC-MHC-提呈的抗原，特异地杀伤胞内感染提呈的抗原，特异地杀伤胞内感染的靶细胞和肿瘤细胞的靶细胞和肿瘤细胞-细胞毒效应细胞毒效应。1.1.效靶细胞效靶细胞结合结合：已活化、增殖的已活化、增殖的CTLCTL高表达粘附分子，高表达粘附分子，TCRTCR复合物，复合物，可与表达可与表达MHC-MHC-抗原肽及粘附分子配体的靶细胞抗原肽及粘附分子配体的靶细胞识别并结合。识别并结合。.2.CTL2.CTL的的极化极化 在在CTLCTL与靶细胞结合的部位，与靶细胞结合的部位，TCRTCR复合体向中心复合体向中心聚集，引发细胞骨架重排，胞浆颗粒向结合部位聚集，引发细胞骨架重排，胞浆颗粒向结合部位集中，从而保证集中，从而保证CTLCTL分泌的非特异性分子作用于所分泌的非特异性分子作用于所接触的靶细胞，而不影响邻近的正常细胞。接触的靶细胞，而不影响邻近的正常细胞。.致死性攻击（致死性攻击（杀伤机制杀伤机制）：CTLCTL通过两条途径杀伤靶细胞通过两条途径杀伤靶细胞1 1，穿孔素，穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 穿孔素穿孔素生物学效应类似于补体的攻膜单位，插入细胞膜，生物学效应类似于补体的攻膜单位，插入细胞膜，形成穿膜孔径。形成穿膜孔径。颗粒酶颗粒酶通过孔道进入细胞，激活细胞凋亡酶系统，介导细通过孔道进入细胞，激活细胞凋亡酶系统，介导细胞凋亡。胞凋亡。.2 2、Fas/FasL Fas/FasL途径途径 多数细胞可以表达膜多数细胞可以表达膜FasFas分子分子，但只有少数具有，但只有少数具有杀伤作用的细胞表面表达杀伤作用的细胞表面表达FasLFasL。效应。效应CTLCTL表达膜表达膜FasL,FasL,并分泌并分泌TNF/,TNF/,它们与靶细胞表面的它们与靶细胞表面的FasFas，TNFTNF受体结合可激活靶细胞内受体结合可激活靶细胞内CaspaseCaspase转导途径，转导途径，诱导细胞凋亡。诱导细胞凋亡。完成杀伤作用后，效靶细胞解离，完成杀伤作用后，效靶细胞解离，CTLCTL可以再可以再与其他靶细胞结合，发挥杀靶作用。与其他靶细胞结合，发挥杀靶作用。.CTLCTL细胞发挥效应的基本过程细胞发挥效应的基本过程.TcTc细胞对靶细胞杀伤的细胞对靶细胞杀伤的特点特点1 1、具有、具有抗原特异性和抗原特异性和MHCMHC分子限制性分子限制性 MHC MHC表达于所有有核细胞，防御范围广，但表达于所有有核细胞，防御范围广，但在效应期，在效应期，TcTc细胞又只受到自身细胞又只受到自身MHCMHC分子约束，分子约束，所以不杀伤异体所以不杀伤异体MHCMHC分子介导的靶细胞，只对自分子介导的靶细胞，只对自身表达身表达MHCMHC分子的细胞起作用。分子的细胞起作用。2 2、直接接触直接接触 杀伤过程需要与靶细胞直接接触，不伤害其他杀伤过程需要与靶细胞直接接触，不伤害其他无关细胞无关细胞3 3、反复杀伤反复杀伤 可反复杀伤表达可反复杀伤表达MHCMHC分子及相应特异性抗原分子及相应特异性抗原的多个靶细胞，但不伤害自身。的多个靶细胞，但不伤害自身。.抗体依赖细胞毒性作用抗体依赖细胞毒性作用ADCCADCC.NKNK细胞与细胞与TcTc细胞比较细胞比较TcTcNKNKTCR-CD3TCR-CD3+-CD16,CD56CD16,CD56，KIRKIR-+MHCMHC限制限制+-抗原预先刺激抗原预先刺激+-免疫回忆反应免疫回忆反应+.记忆记忆T T细胞细胞 活化克隆扩增过程中部分活化克隆扩增过程中部分T T细胞分化停滞，成细胞分化停滞，成为有记忆能力，寿命长的记忆细胞。在再次遇到为有记忆能力，寿命长的记忆细胞。在再次遇到同种抗原时，这类细胞可迅速活化，增殖，分化同种抗原时，这类细胞可迅速活化，增殖，分化为效应细胞。为效应细胞。.T T细胞活化后自身的细胞活化后自身的凋亡凋亡 T T效应细胞在发挥免疫应答后，发生自身凋亡效应细胞在发挥免疫应答后，发生自身凋亡而被清除。而被清除。意义：维持细胞克隆间的平衡，控制免疫应答意义：维持细胞克隆间的平衡，控制免疫应答强度，维持自身耐受。强度，维持自身耐受。.