利尿剂在心血管疾病中的应用.ppt

利尿剂在心血管疾病治疗中的利尿剂在心血管疾病治疗中的重重要要地地位位省立医院药剂科省立医院药剂科刘丽娟刘丽娟2005年年1月月1精选ppt主要内容主要内容一、常用的利尿剂及其分类一、常用的利尿剂及其分类二、利尿剂的应用历史和现代再认识二、利尿剂的应用历史和现代再认识三、从三、从JNC-7和欧洲高血压指南看利尿剂和欧洲高血压指南看利尿剂在高血压治疗中的地位在高血压治疗中的地位四、临床应用四、临床应用五、新药介绍五、新药介绍2精选pptn目前利尿剂已广泛应用于心血管疾目前利尿剂已广泛应用于心血管疾病或水肿患者的治疗中，在所有的病或水肿患者的治疗中，在所有的利尿剂中，利尿剂中，噻嗪类利尿剂和袢利尿噻嗪类利尿剂和袢利尿剂剂(氢氯噻嗪、速尿氢氯噻嗪、速尿)是最为常用，是最为常用，其其临床药理作用也研究得最为清楚，临床药理作用也研究得最为清楚，现对袢利尿剂及其它种类利尿剂的现对袢利尿剂及其它种类利尿剂的临床药理及如何合理使用与专家教临床药理及如何合理使用与专家教授们共同探讨一下。授们共同探讨一下。73精选ppt一、常用的利尿剂及其分类一、常用的利尿剂及其分类n常用利尿剂按药理作用和部位分为三类常用利尿剂按药理作用和部位分为三类n强效强效利尿剂利尿剂:n主要作用于主要作用于髓袢升支粗段髓袢升支粗段，干扰，干扰K+-Na+-2Cl-转运系统，产生强大的利尿作用。转运系统，产生强大的利尿作用。也称也称髓袢利尿剂，常用的药物：髓袢利尿剂，常用的药物：呋塞米、呋塞米、依他尼依他尼酸、酸、布美他尼、拖拉塞米布美他尼、拖拉塞米等。等。84精选pptn中中效效利利尿尿剂剂n主要影响主要影响远曲小管近端远曲小管近端Na+-Cl-同向转运系同向转运系统，产生中等强度的利尿作用。主要药物为统，产生中等强度的利尿作用。主要药物为噻嗪类。噻嗪类。氢氯噻嗪、吲达帕胺吲（钠催离，氢氯噻嗪、吲达帕胺吲（钠催离，寿比山）。寿比山）。n弱弱效效利利尿尿剂剂n主要抑制主要抑制远曲小管远端远曲小管远端K+-Na+交换或抑制交换或抑制碳酸酐酶。前者有碳酸酐酶。前者有螺内酯、氨笨碟啶，螺内酯、氨笨碟啶，阿米阿米洛利，后者有洛利，后者有乙酰唑胺乙酰唑胺和氯非那胺和氯非那胺。75精选pptn弱效利尿剂从作用机制可分弱效利尿剂从作用机制可分保钾利尿药保钾利尿药和和碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂n保钾利尿药保钾利尿药n氨笨碟啶和阿米洛利，主要作用于氨笨碟啶和阿米洛利，主要作用于远曲小管远曲小管远端和集合管，直接抑制选择性钠通道，减远端和集合管，直接抑制选择性钠通道，减少钠的重吸收，抑制少钠的重吸收，抑制K+-Na+交换。使交换。使Na+排排除增加而达到利尿作用，同时伴有血钾升高。除增加而达到利尿作用，同时伴有血钾升高。单用疗效较差，常与噻嗪类联用较好。单用疗效较差，常与噻嗪类联用较好。76精选ppt螺内酯（安体舒酮）螺内酯安体舒酮）n利尿作用较弱，其化学结构与醛固酮相似，利尿作用较弱，其化学结构与醛固酮相似，可竟争性地与胞浆中的醛固酮受体结合，拮可竟争性地与胞浆中的醛固酮受体结合，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，是排钾利尿药。抗醛固酮的排钾保钠作用，是排钾利尿药。其利尿作用与体内醛固酮水平有关。主要用其利尿作用与体内醛固酮水平有关。主要用于有醛固酮升高的顽固性水肿，如充血性心于有醛固酮升高的顽固性水肿，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水及肾病综合征。常与排力衰竭、肝硬化腹水及肾病综合征。常与排钾性利尿药联用，增加利尿效果并预防低血钾性利尿药联用，增加利尿效果并预防低血钾。钾。87精选ppt螺内酯不良反应螺内酯不良反应n不良反应少，但久用易致高血钾，肾不良反应少，但久用易致高血钾，肾功能不良时更易发生。还可以引起嗜功能不良时更易发生。还可以引起嗜睡，头痛，女性面部多毛，男性乳房睡，头痛，女性面部多毛，男性乳房女性化等，但停药后这些反应逐渐消女性化等，但停药后这些反应逐渐消失。失。8精选ppt碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂n乙酰唑胺乙酰唑胺和氯非那胺和氯非那胺n两药主要通过抑制两药主要通过抑制碳酸酐酶碳酸酐酶而产而产生弱的利尿作用，但临床主要用生弱的利尿作用，但临床主要用于治疗青光眼而不作利尿剂用。于治疗青光眼而不作利尿剂用。9精选ppt渗透性利尿药渗透性利尿药n渗透性利尿药，其特点为体内不能代谢，渗透性利尿药，其特点为体内不能代谢，肾小球可滤过，肾小管不能重吸收的低分肾小球可滤过，肾小管不能重吸收的低分子化合物子化合物。起到组织脱水作用，静脉注射起到组织脱水作用，静脉注射后血浆渗透压增高，使组织间液水分向血后血浆渗透压增高，使组织间液水分向血浆转移引起组织脱水。浆转移引起组织脱水。n常用的药物有常用的药物有甘露醇甘露醇，山梨醇和山梨醇和50%葡萄葡萄糖糖也作渗透性利尿药使用。但两者在体内也作渗透性利尿药使用。但两者在体内均会被分解利用，故效果不如甘露醇。均会被分解利用，故效果不如甘露醇。710精选ppt利尿药作用的生理基础利尿药作用的生理基础尿的生成过程包括肾小球滤过，肾小管和集合管的再吸收和分泌尿的生成过程包括肾小球滤过，肾小管和集合管的再吸收和分泌。11精选pptn二、利尿剂的应用历史和现代再认识二、利尿剂的应用历史和现代再认识n利利尿尿剂剂在在临临床床应应用用4040多多年年的的历历史史，最最初初应应用用时时噻噻嗪嗪类类利利尿尿剂剂每每日日服服用用剂剂量量可可达达200mg200mg，后后来来随随着着医医学学的的发发展展，尤尤其其是是药药理理学学和和临临床床研研究究的的深深入入，人人们们认认识识到到降降压压治治疗疗过过程程中中大大剂剂量量利利尿尿剂剂产产生生的的副副作作用用亦亦很很明明显显：心心脏脏毒毒性性作作用用（如如严严重重高高血血钾钾、低低钠钠血血钾钾所所致致），低低钾钾、低低镁镁血血症症，影影响响糖糖代代谢谢、使使糖糖耐耐量量下下降降以以及及增增加加胰胰岛岛素素抵抵抗抗，引引起起脂脂肪肪代代谢谢紊紊乱乱，影影响响尿尿酸酸代代谢谢、加加重重痛痛风风患患者者病病情情，其其他他副副作作用用包包括括使使尿尿素素氮氮升升高高，引引发发性性功功能能障障碍碍等等。1112精选pptn基于以上认识，因此临床在降压治疗基于以上认识，因此临床在降压治疗中使用利尿剂越来越少。现已证明。中使用利尿剂越来越少。现已证明。每日每日12.5mg12.5mg的噻嗪类利尿剂可以使的噻嗪类利尿剂可以使50%50%的高血压患者的血压下降，若利尿剂的高血压患者的血压下降，若利尿剂增加到每日增加到每日25mg25mg时，血压下降患者比时，血压下降患者比例增加例增加101015%15%，若利尿剂剂量进一步，若利尿剂剂量进一步增加时，临床不良反应呈现出剂量依增加时，临床不良反应呈现出剂量依赖性，而有血压反应者无明显的增加。赖性，而有血压反应者无明显的增加。113精选pptnSHEP(Systolic Hypertension in theElderlyProgram):中中老老年年人人心心源源性性高高血血压压的的 研研 究究、TOMHS(Treatment Of Mild Hypertension Study):轻轻度度高高血血压压的的治治疗疗学学研研究究等等研研究究证证明明，12.5mg12.5mg的的噻噻嗪嗪类类利利尿尿剂剂可可以以有有效效降降低低肾肾功功能能正正常常高高血血压压患患者者的的血血压压，同同时时与与大大剂剂量量利利尿尿剂剂相相比比，代代谢谢不不良良反反应应小小，安全性好并且可以减少冠心病事件。安全性好并且可以减少冠心病事件。1 14精选pptn最最近近ALLHATALLHAT（预预防防心心肌肌梗梗死死的的抗抗高高血血压压和和降降脂脂治治疗疗试试验验）试试验验提提供供的的噻嗪嗪类类利利尿尿剂剂的的循循证证医医学学证证据据，利利尿尿剂剂在在抗抗高高血血压压治治疗疗中中的的重重要要地地位位，ALLHATALLHAT研研究究的的结结果果认认为为，利利尿尿剂剂应应该该是是第第一一步步抗抗高高血血压压治疗中的首选药物。治疗中的首选药物。215精选pptn噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂n用于大多数无合并症的高血压患者，可单独用于大多数无合并症的高血压患者，可单独或与其他类型的降压药物联合应用。有高危或与其他类型的降压药物联合应用。有高危险因素时，应首选其他类型的降压药。氢氯险因素时，应首选其他类型的降压药。氢氯噻嗪治疗高血压特别适用于轻中度高血压、噻嗪治疗高血压特别适用于轻中度高血压、老年人单纯收缩期高血压、肥胖及合并心力老年人单纯收缩期高血压、肥胖及合并心力衰竭患者。如血压超过目标血压衰竭患者。如血压超过目标血压20/10mmHg（1mmHg=0.133kPa）以）以上，应考虑选用上，应考虑选用2种降压药作为初始用药，种降压药作为初始用药，其中一种通常噻嗪类为利尿剂其中一种通常噻嗪类为利尿剂216精选ppt三、从三、从JNC-7和和欧洲高血压指南看利尿剂在欧洲高血压指南看利尿剂在高血压治疗中的地位高血压治疗中的地位nJNC-7特别强调利尿剂在高血压治疗中的地特别强调利尿剂在高血压治疗中的地位位，并指出利尿剂在高血压治疗中作为首选并指出利尿剂在高血压治疗中作为首选药物，能预防心脑血管并发症，降压效果佳，药物，能预防心脑血管并发症，降压效果佳，价格便宜，有助于延缓骨质疏松病人的矿物价格便宜，有助于延缓骨质疏松病人的矿物质脱失等优点。另外，利尿剂能增加联合用质脱失等优点。另外，利尿剂能增加联合用药的疗效。药的疗效。20032003欧洲高血压指南亦推荐欧洲高血压指南亦推荐利尿剂作为治疗老年高血压、单纯收缩期高利尿剂作为治疗老年高血压、单纯收缩期高血压及高血压合并充血性心力衰竭的药物。血压及高血压合并充血性心力衰竭的药物。2 17精选ppt临床试验结果均证明临床试验结果均证明n老年高血压患者以一般剂量的利尿剂作为老年高血压患者以一般剂量的利尿剂作为基础用药，血压均可得到满意的控制。不基础用药，血压均可得到满意的控制。不仅脑卒中发生的危险性明显降低，心脏事仅脑卒中发生的危险性明显降低，心脏事件和死亡率也有明显降低，而代谢性剂量件和死亡率也有明显降低，而代谢性剂量依赖性副作用较轻。在高血压左室肥厚治依赖性副作用较轻。在高血压左室肥厚治疗中疗中，ACEI加利尿剂的作用也比其他药都加利尿剂的作用也比其他药都好。好。218精选pptn单单一一使使用用ACEIACEI和和ARBARB的的有有效效率率低低，联联合合应应用用小小剂剂量量利利尿尿剂剂不不但但必必要要，而而且且安安全全。小小剂剂量量氢氢氯氯噻噻嗪嗪与与ACEIACEI联联用用较较单单独独用用药药降降低低蛋蛋白白尿尿更更为为明明显显。围围手手术术期期高高血血压压、高高血血压压危危象象时时亦亦可可选选用用利利尿剂。尿剂。19精选pptnMRFIT（多多种种危危险险因因子子干干预预试试验验）试试验验认认为为小小剂剂量量利利尿尿剂剂仍仍为为抗抗高高血血压压的的“金金标标准准”。小小剂剂量量利利尿尿剂剂具具有有优优越越的的心心血血管管保保护护作作用用，是是抗抗高高血血压压治治疗疗的的基基石石。19991999年年（WHO/ISHWHO/ISH）世世界界卫卫生生组组织织/国国际际高高血血压压联联盟盟高高血血压压治治疗疗指指南南规规定定了了应应用用利利尿尿剂剂三三条条原原则则：即即小小剂剂量量、联联合合用用药药和和长长效效制制剂剂。最最近近的的数数据据表表明明，氢氢氯氯噻噻嗪嗪6.256.2512.5mg/d12.5mg/d没没有有明明显显性性代代谢谢性性副副作作用用，亦亦不不影影响响生生活活质质量量但但却却有有血血压压下下降降。早早晨晨单单剂剂量量氢氯噻嗪可有氢氯噻嗪可有2424小时的降压效果。小时的降压效果。220精选ppt慎用及注意事项慎用及注意事项n妊妊娠娠高高血血压压应应避避免免使使用用利利尿尿剂剂。伴伴有有高高尿尿酸酸血血症症或或有有痛痛风风者者，肾肾功功能能不不全全（血血肌肌酐酐290mol/L290mol/L）者者，有有明明显显低低钠钠血血症症史史者者不宜氢氯噻嗪。不宜氢氯噻嗪。21精选pptn近十年来证明近十年来证明n利利尿尿剂剂对对血血糖糖、血血脂脂及及电电解解质质无无明明显显不不良良反反应应，而且在一些大规模试验中得到证明：而且在一些大规模试验中得到证明：n1.SHEP1.SHEP (Systolic(Systolic Hypertension Hypertension in in the the Elderly Elderly Program):Program):中中老老年年人人心心源源性性高高血血压压的的研究；研究；n2.MRC2.MRC(Medical(Medical Research Research Council Council Trial Trial of of Treatment Treatment of of hypertension hypertension in in older older adults):adults):医医学学研研究究委委员员会会关关于于老老年年人人高高血血压压治治疗方案的研究；疗方案的研究；22精选pptn3.3.TOMHSTOMHS(Treatment Of Mild Hypertension(Treatment Of Mild Hypertension Study):Study):轻度高血压的治疗学研究；轻度高血压的治疗学研究；n4.STOP4.STOP(Swedish Trial in Old Patients(Swedish Trial in Old Patients with Hypertension):with Hypertension):瑞典老年高血压病患者瑞典老年高血压病患者的治疗学研究；的治疗学研究；n5.ALLHAT5.ALLHAT(Anti hypertension and(Anti hypertension and Lipid-Lowering treatment to prevent Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial):Heart Attack Trial):降血压与降血脂治降血压与降血脂治疗对预防和降低心血管疾病发作的研究疗对预防和降低心血管疾病发作的研究 ，等，等大型试验证明。大型试验证明。423精选pptn虽然虽然ALLHAT试验中用利尿剂患者糖尿病试验中用利尿剂患者糖尿病发生率略有增加，但与预防心脑血管并发发生率略有增加，但与预防心脑血管并发症如心肌梗死、脑卒中等相比，显得微不症如心肌梗死、脑卒中等相比，显得微不足道。在足道。在ALLHAT试验中用利尿剂组主要试验中用利尿剂组主要终点（终点（主要心脏事件主要心脏事件）发生率与）发生率与CCB、ACEI组相同，无显著差异，某些次要终组相同，无显著差异，某些次要终点事件发生率甚至比点事件发生率甚至比CCB、ACEI更低。更低。24精选pptn在在著著名名（MRFITMRFIT）的的多多种种危危险险因因子子干干预预试试验验中中，1286612866名名病病人人接接受受随随访访5 5年年、6 68 8年年、1616年年，发发现现任任何何原原因因的的死死亡亡都都随随着着收收缩缩压压升升高高而而增增加加。按按收收缩缩压压水水平平分分组组，不不管管舒舒张张压压水水平平，发发现现舒舒张张压压对对病病死死率率完完全全无无影影响响，同同组组病病人人接接受受随随访访1212年年，发发现现收收缩缩压压21.3kPa21.3kPa（160mmHg160mmHg）的的一一组组中中，冠冠心心病病病病死死率率最最高高，而而该该组组病病人人舒舒张张压压仅仅仅仅9.3 9.3 kPakPa（70 70 mmHgmmHg）。至至于于舒舒张张压压对对病病死死率率影影响响也也是是相相当当主主要要的的，循循征征医医学学也也证证明明了了这这一点。一点25精选pptn研究认为研究认为n收缩期高血压的病理基础是主动脉硬化，主动收缩期高血压的病理基础是主动脉硬化，主动脉不能有效地帮助心脏起缓冲作用，如主动脉脉不能有效地帮助心脏起缓冲作用，如主动脉柔软又有弹性时，可容纳更多的血量，避免收柔软又有弹性时，可容纳更多的血量，避免收缩压期的血压撞击周围血管，引起血管的损伤，缩压期的血压撞击周围血管，引起血管的损伤，在心脏舒张时，主动脉瓣关闭，有弹性的主动在心脏舒张时，主动脉瓣关闭，有弹性的主动脉收缩，把存在主动脉里的血缓缓地挤到周围脉收缩，把存在主动脉里的血缓缓地挤到周围血管，这种效应称第二血管，这种效应称第二“心脏心脏”作用。作用。26精选pptn这种第二这种第二“心脏心脏”作用作用:n极大的减轻心脏和血管两方面的负荷或极大的减轻心脏和血管两方面的负荷或损伤，损伤，收缩压高对心脏负荷最高收缩压高对心脏负荷最高，这也，这也就是导致冠心病死亡率高的主要原因，就是导致冠心病死亡率高的主要原因，另外利尿剂用后可使循环血容量减少，另外利尿剂用后可使循环血容量减少，对老年高血压病人、单纯收缩期病人极对老年高血压病人、单纯收缩期病人极为有益。为有益。427精选ppt四、临床应用四、临床应用n1.利尿剂的临床药理学，不同的利尿剂利尿剂的临床药理学，不同的利尿剂因作用部位不同，其作用机制也各不相因作用部位不同，其作用机制也各不相同。袢利尿剂的作用机制为阻断钠同。袢利尿剂的作用机制为阻断钠-钾钾-氯转运体，噻嗪类利尿剂为阻断电中性氯转运体，噻嗪类利尿剂为阻断电中性钠钠-氯转运体，而阿米洛利和氨苯喋啶氯转运体，而阿米洛利和氨苯喋啶可阻断钠通道可阻断钠通道。28精选pptn除安体舒通外除安体舒通外，所有利尿剂均通过小管液到，所有利尿剂均通过小管液到达管腔转运体，并且几乎所有的利尿剂均由近达管腔转运体，并且几乎所有的利尿剂均由近端小管主动分泌至尿液中端小管主动分泌至尿液中(渗透性利尿剂除外渗透性利尿剂除外)。袢利尿剂，噻嗪类利尿剂以及乙酰唑胺均通过袢利尿剂，噻嗪类利尿剂以及乙酰唑胺均通过有机酸途径分泌，而阿米洛利和氨苯喋啶是通有机酸途径分泌，而阿米洛利和氨苯喋啶是通过有机酸过有机酸-碱途径分泌。临床上，利尿剂药物碱途径分泌。临床上，利尿剂药物动力学的常用特性为药物代谢途径、生物利用动力学的常用特性为药物代谢途径、生物利用度和半衰期。度和半衰期。729精选pptn速尿速尿为袢利尿剂的代表药物为袢利尿剂的代表药物。n研究发现，大约有研究发现，大约有50%的速尿以原形排泄至尿的速尿以原形排泄至尿液中，其余与肾组织葡萄糖醛酸结合，肾功能不液中，其余与肾组织葡萄糖醛酸结合，肾功能不全患者由于尿液排泄和肾脏结合均减少，所以速全患者由于尿液排泄和肾脏结合均减少，所以速尿血浆半衰期相应延长，而其它两类袢利尿剂，尿血浆半衰期相应延长，而其它两类袢利尿剂，布美他尼（布美他尼（bumetanide）和托拉塞米）和托拉塞米（torsemide），大都由肝脏代谢），大都由肝脏代谢(分别为分别为50%和和80%)，所以即使患者有肾功能不全，其血浆，所以即使患者有肾功能不全，其血浆半衰期一般也不会延长半衰期一般也不会延长(表表1)。30精选ppt原因原因肾功能不全肾功能不全肾功能正常肾功能正常*（肌酐清除率75ml/min）中度中度重度重度肾病综合症肾病综合症肝硬化肝硬化心衰心衰治治疗疗反反应应较较差差机制机制药物到达作用部位受损药物到达作用部位受损利尿剂与尿中蛋白结利尿剂与尿中蛋白结合，肾单位反应下降合，肾单位反应下降肾单位肾单位反应下反应下降降肾单位反肾单位反应下降应下降治疗方案治疗方案大剂量给药，使作用位点大剂量给药，使作用位点有足够的药物浓度有足够的药物浓度 加大药物剂量，增加加大药物剂量，增加给药次数，使作用位给药次数，使作用位点有足够游离药物浓点有足够游离药物浓度度增加给增加给药次数药次数增加给药增加给药次数次数最大静脉用药最大静脉用药剂量（剂量（mg）速尿速尿8080160 160 160160320 320 8080120 120 40 40 404080 80 布美他尼布美他尼4 48 8 8 810 10 2 23 3 1 1 1 12 2 托拉塞米托拉塞米202050 50 5050100 100 202050 50 10 10 101020 20 表表1 对速尿首次治疗反应较差患者的治疗方案对速尿首次治疗反应较差患者的治疗方案 31精选pptn对噻嗪类利尿剂药物动力学的研究相对对噻嗪类利尿剂药物动力学的研究相对较少，一些噻嗪类利尿剂主要在肝脏代较少，一些噻嗪类利尿剂主要在肝脏代谢谢(如苄氟噻嗪，多噻嗪和吲达帕胺如苄氟噻嗪，多噻嗪和吲达帕胺)，其它则以原形从尿液中排泄其它则以原形从尿液中排泄(如氯噻嗪，如氯噻嗪，氯噻酮，氯噻酮，氢氯噻嗪氢氯噻嗪，氢氟甲噻和三氯甲，氢氟甲噻和三氯甲噻嗪噻嗪)。32精选pptn不同的袢利尿剂，其生物利用度各不相同。不同的袢利尿剂，其生物利用度各不相同。口服速尿可吸收口服速尿可吸收50%，波动范围较大，波动范围较大(10%100%)。而布美他尼，托拉塞。而布美他尼，托拉塞米一般可完全吸收，波动于米一般可完全吸收，波动于80100之间，所以临床上无须将这些药物改为之间，所以临床上无须将这些药物改为静脉途径给药。静脉途径给药。33精选pptn利尿剂的血浆半衰期决定给药次数。噻利尿剂的血浆半衰期决定给药次数。噻嗪类和作用于远端肾小管的利尿剂半衰嗪类和作用于远端肾小管的利尿剂半衰期较长，每天给药一次或两次即可。袢期较长，每天给药一次或两次即可。袢利尿剂血浆半衰期变化较大，布美他尼利尿剂血浆半衰期变化较大，布美他尼为为1h，托拉塞米为，托拉塞米为34h，目前尚无长，目前尚无长效袢利剂问世。效袢利剂问世。34精选pptn利尿剂的药理效应由该药到达其作用位点的剂利尿剂的药理效应由该药到达其作用位点的剂量量(由尿流速度决定由尿流速度决定)和利钠反应的关系决定，和利钠反应的关系决定，这种关系适用于所有利尿剂。不同的药物其药这种关系适用于所有利尿剂。不同的药物其药效学曲线可效学曲线可左移左移或或右移右移，这说明任何一位患者，这说明任何一位患者对每种利尿剂的最大利尿反应均是相同的，噻对每种利尿剂的最大利尿反应均是相同的，噻嗪类利尿剂也如此。嗪类利尿剂也如此。注注 给服一种药的同时加服其拮抗剂可使该药量效曲线右移，表示该药效应降低。理论上使该药效应增强的因素如受体上调给服一种药的同时加服其拮抗剂可使该药量效曲线右移，表示该药效应降低。理论上使该药效应增强的因素如受体上调可使其量效曲线左移。可使其量效曲线左移。35精选pptn利尿剂必须达到阈值量才可发生利尿反应，使利尿剂必须达到阈值量才可发生利尿反应，使用剂量应个体化，以确保能使足够的药物到达用剂量应个体化，以确保能使足够的药物到达作用位点，产生如附图所示曲线的陡峭部分，作用位点，产生如附图所示曲线的陡峭部分，此外，尚可确定能产生最大利尿效果的最小剂此外，尚可确定能产生最大利尿效果的最小剂量，指导用量不超过最大剂量。正常人静脉注量，指导用量不超过最大剂量。正常人静脉注射射40mg速尿或同等剂量其它袢利尿剂可产速尿或同等剂量其它袢利尿剂可产生最大利尿反应，可在生最大利尿反应，可在34h内排出尿液内排出尿液34L(排钠排钠200250mmol)。36精选ppt37精选ppt2不同病因水肿患者的利尿治疗不同病因水肿患者的利尿治疗 n21肾功能不全袢利尿剂是治疗肾功能肾功能不全袢利尿剂是治疗肾功能不全患者的首选利尿剂。有轻度肾功不全患不全患者的首选利尿剂。有轻度肾功不全患者使用大剂量噻嗪类利尿剂也可产生利尿作者使用大剂量噻嗪类利尿剂也可产生利尿作用，但如果肌酐清除率（用，但如果肌酐清除率（Ccr）50mlmin，该药的利尿效果则很差。，该药的利尿效果则很差。38精选pptn当（当（Ccr）降至降至15mlmin时，与正常成人相时，与正常成人相比只有比只有15110的袢利尿剂分泌至小管的袢利尿剂分泌至小管液中，所以必须加大剂量才可产生利尿效果。液中，所以必须加大剂量才可产生利尿效果。肾功能不全患者与正常成人对利尿剂的分泌速肾功能不全患者与正常成人对利尿剂的分泌速率和对其利尿反应关系相同，所以，肾功能不率和对其利尿反应关系相同，所以，肾功能不全患者残余肾单位仍保留对利尿剂的反应性，全患者残余肾单位仍保留对利尿剂的反应性，但必须保证足够剂量的药物到达作用位点。但必须保证足够剂量的药物到达作用位点。39精选pptn严重肾功能不全患者，单次静脉使用速尿最大严重肾功能不全患者，单次静脉使用速尿最大剂量为剂量为160320mg，或同等剂量的布美他尼，或同等剂量的布美他尼和托拉塞米，超过该剂量不会产生更大的利尿和托拉塞米，超过该剂量不会产生更大的利尿作用。部分患者可以一天内重复几次大剂量利作用。部分患者可以一天内重复几次大剂量利尿剂，最大排钠量占滤过钠的尿剂，最大排钠量占滤过钠的20%，如果一位，如果一位患者患者Ccr为为15mlmin，那么每天将会排出，那么每天将会排出25mmol钠，假设该患者每天摄入钠，假设该患者每天摄入75mmol钠，钠，那么每天必须给药三次才能达到理想的利尿效那么每天必须给药三次才能达到理想的利尿效果。果。单次静推速尿单次静推速尿160200mg有时会引起一有时会引起一过性耳鸣，但如果间隔过性耳鸣，但如果间隔2030min给药可减轻给药可减轻该副作用该副作用(表2)。（7）40精选ppt利尿剂利尿剂 种类种类静脉负荷静脉负荷剂量剂量（mgmg）输注速率（输注速率（mg/hmg/h）CcrCcr2525 ml/min ml/min Ccr25Ccr2575 75 ml/min ml/min CcrCcr7575 ml/min ml/min 速尿速尿402040102010布美他尼布美他尼1120.510.5托拉塞米托拉塞米2010205105表表2 持续静脉滴注袢利尿剂的使用剂量持续静脉滴注袢利尿剂的使用剂量41精选pptn肾功能不全患者和正常成人的袢利尿剂生物利肾功能不全患者和正常成人的袢利尿剂生物利用度相同，所以布美他尼和托拉塞米的口服和用度相同，所以布美他尼和托拉塞米的口服和静脉途径给药的剂量相同。通常口服速尿的最静脉途径给药的剂量相同。通常口服速尿的最大剂量为静脉用药的大剂量为静脉用药的2 2倍，中度肾功不全患者倍，中度肾功不全患者用量为用量为(160(160320mg320mg），严重肾功能不全患者），严重肾功能不全患者用量为（用量为（320320400mg400mg），但速尿吸收程度存在），但速尿吸收程度存在个体差异，对于少部分吸收较差患者，必须大个体差异，对于少部分吸收较差患者，必须大剂量使用。剂量使用。42精选pptn如果患者对袢利尿剂间歇给药效果差，如果患者对袢利尿剂间歇给药效果差，则可试用连续静脉滴注，持续静脉给药则可试用连续静脉滴注，持续静脉给药有以下几点好处：有以下几点好处：能在肾小管作用位能在肾小管作用位点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果；尿效果；便于医护人员给药；便于医护人员给药；简简化其它利尿剂的给药时间安排；化其它利尿剂的给药时间安排；通过通过监测尿量，判断其它利尿剂治疗是否有监测尿量，判断其它利尿剂治疗是否有效。效。43精选pptn在持续静脉给药之前，首先应给一负荷在持续静脉给药之前，首先应给一负荷剂量，以减少达到治疗药物浓度的时间，剂量，以减少达到治疗药物浓度的时间，否则，通常需否则，通常需620h(不同的利尿剂时不同的利尿剂时间不同间不同)才能达到稳定的利尿效果。持才能达到稳定的利尿效果。持续静脉滴注的速率由患者肾功能决定，续静脉滴注的速率由患者肾功能决定，如果给药后如果给药后1h仍未发生明显利尿反应，仍未发生明显利尿反应，则应重复负荷剂量并且加快滴速。则应重复负荷剂量并且加快滴速。44精选ppt2 22 2肾病综合征肾病综合征n肾病综合征患者血浆蛋白浓度常常很低，弥肾病综合征患者血浆蛋白浓度常常很低，弥散至细胞外液的利尿剂相应增多，到达肾脏散至细胞外液的利尿剂相应增多，到达肾脏作用位点量减少，所以一般很难获得满意的作用位点量减少，所以一般很难获得满意的利尿效果。在这种情况下，可通过使用白蛋利尿效果。在这种情况下，可通过使用白蛋白和袢利尿剂混合制剂增强利尿反应。部分白和袢利尿剂混合制剂增强利尿反应。部分有严重低蛋白血症患者，静脉滴注有严重低蛋白血症患者，静脉滴注40mg40mg速尿速尿与与5g5g白蛋白混合液可获满意利尿效果。白蛋白混合液可获满意利尿效果。745精选ppt23肝硬化肝硬化n安体舒通为醛固酮拮抗剂，由于肝硬化患者安体舒通为醛固酮拮抗剂，由于肝硬化患者均有继发性高醛固酮血症引起的水钠潴留，均有继发性高醛固酮血症引起的水钠潴留，所以肝硬化患者首选的利尿剂为安体舒通。所以肝硬化患者首选的利尿剂为安体舒通。安体舒通为一弱效利尿剂，如患者需加用其安体舒通为一弱效利尿剂，如患者需加用其它利尿剂，一般无需停用该药，反复穿刺放它利尿剂，一般无需停用该药，反复穿刺放腹水可减少利尿剂的使用剂量腹水可减少利尿剂的使用剂量46精选pptn安体舒通口服吸收良好，生物利用度安体舒通口服吸收良好，生物利用度90%90%，血浆蛋白结合率在，血浆蛋白结合率在90%90%以上，进入以上，进入体内体内80%80%由肝脏迅速代谢为有活性的坎由肝脏迅速代谢为有活性的坎利酮，其半衰期为利酮，其半衰期为 1012h 1012h，起始剂量，起始剂量为每天为每天50mg，由于其生物半衰期长，由于其生物半衰期长，每天只需给药一次，所以常需每天只需给药一次，所以常需23天才天才能达到稳定的治疗效果。能达到稳定的治疗效果。47精选pptn肝硬化患者首选利尿剂为安体舒通，肝硬化患者首选利尿剂为安体舒通，可加用噻嗪类利尿剂和可加用噻嗪类利尿剂和(或或)袢利尿剂，袢利尿剂，单次给大剂量噻嗪类利尿剂或袢利尿单次给大剂量噻嗪类利尿剂或袢利尿剂利尿效果不理想，一般推荐使用中剂利尿效果不理想，一般推荐使用中等剂量，每天分次给药，并且同时限等剂量，每天分次给药，并且同时限制钠盐的摄入，往往可取得较满意的制钠盐的摄入，往往可取得较满意的利尿效果。利尿效果。48精选pptn24充血性心力衰竭充血性心力衰竭n轻度充血性心力衰竭水肿患者除饮食控制钠盐轻度充血性心力衰竭水肿患者除饮食控制钠盐摄入外，开始即应使用噻嗪类利尿剂，但大多摄入外，开始即应使用噻嗪类利尿剂，但大多数患者最终均需袢利尿剂。有严重心力衰竭患数患者最终均需袢利尿剂。有严重心力衰竭患者对袢利尿剂的吸收明显减慢，所以最大利尿者对袢利尿剂的吸收明显减慢，所以最大利尿反应常在给药反应常在给药4h以后。如果患者肾功能正常，以后。如果患者肾功能正常，则小管分泌药物功能也正常，无须大剂量使用则小管分泌药物功能也正常，无须大剂量使用利尿剂，但心衰患者肾脏对袢利尿剂的反应可利尿剂，但心衰患者肾脏对袢利尿剂的反应可能下降。能下降。49精选ppt研研 究究 发发 现现 与正常个体相比，与正常个体相比，-级心力衰竭患者，对级心力衰竭患者，对最大有效剂量的袢利尿剂的利钠反应只有正最大有效剂量的袢利尿剂的利钠反应只有正常的常的1413，而在严重心力衰竭患者，而在严重心力衰竭患者中则比例更小，增加药物剂量并不能增强药中则比例更小，增加药物剂量并不能增强药效，但如果使用中等剂量袢利尿剂，增加给效，但如果使用中等剂量袢利尿剂，增加给药次数可增强利尿反应。药次数可增强利尿反应。50精选pptn如果饮食控制钠盐的摄入及使用袢如果饮食控制钠盐的摄入及使用袢利尿剂仍无满意利尿效果，则应根利尿剂仍无满意利尿效果，则应根据患者的肾功能状态加用噻嗪类利据患者的肾功能状态加用噻嗪类利尿剂。在部分患者中，加用作用于尿剂。在部分患者中，加用作用于远端肾小管的保钾类利尿剂可轻度远端肾小管的保钾类利尿剂可轻度增加钠的排泄，产生较好的利尿效增加钠的排泄，产生较好的利尿效果。果。51精选ppt充血性心力衰竭患者充血性心力衰竭患者n转运袢利尿剂至小管液功能正常，因转运袢利尿剂至小管液功能正常，因此使用时无须大剂量，但给药次数必此使用时无须大剂量，但给药次数必须多于其它患者，袢利尿剂为首选利须多于其它患者，袢利尿剂为首选利尿剂，加服噻嗪类利尿剂、氨苯喋啶尿剂，加服噻嗪类利尿剂、氨苯喋啶或阿米洛利可能会增强疗效。或阿米洛利可能会增强疗效。52精选pptn3 3其它特殊治疗方法其它特殊治疗方法n31乙酰唑胺加袢利尿剂乙酰唑胺乙酰唑胺加袢利尿剂乙酰唑胺常用于对大剂量袢利尿剂耐受的充血性常用于对大剂量袢利尿剂耐受的充血性心力衰竭以及有代谢性碱中毒的患者，心力衰竭以及有代谢性碱中毒的患者，这部分患者近端小管对钠重吸收增强，这部分患者近端小管对钠重吸收增强，导致远端肾小管钠离子浓度下降，使得导致远端肾小管钠离子浓度下降，使得袢利尿剂疗效差。袢利尿剂疗效差。53精选pptn对正常个体研究发现，通过严格限制对正常个体研究发现，通过严格限制饮食钠盐的摄入，使近端小管对钠重饮食钠盐的摄入，使近端小管对钠重吸收增加，这时使用乙酰唑胺与速尿吸收增加，这时使用乙酰唑胺与速尿具有协同作用。目前尚无严重心力衰具有协同作用。目前尚无严重心力衰竭患者使用乙酰唑胺利尿效果的研究，竭患者使用乙酰唑胺利尿效果的研究，一般只有在噻嗪类利尿剂和袢利尿剂一般只有在噻嗪类利尿剂和袢利尿剂无效时，才考虑使用该药，单次静推无效时，才考虑使用该药，单次静推500mg乙酰唑胺可联合静脉注射袢利乙酰唑胺可联合静脉注射袢利尿剂。尿剂。754精选ppt32多巴胺多巴胺n小剂量静脉滴注多巴胺（小剂量静脉滴注多巴胺（3gkgmin1），可以改善肾脏血流动力学和增加袢），可以改善肾脏血流动力学和增加袢利尿剂反应性，但最近研究报道对这种用利尿剂反应性，但最近研究报道对这种用法提出质疑，并且强调即使小剂量多巴胺法提出质疑，并且强调即使小剂量多巴胺也可产生副作用。在一项对心衰患者研究也可产生副作用。在一项对心衰患者研究中发现多巴胺不能增加速尿的最大利尿反中发现多巴胺不能增加速尿的最大利尿反应。应。7 55精选ppt 4 4利尿剂耐受利尿剂耐受n利尿剂耐受有两种形式，短期耐受，即所谓利尿剂耐受有两种形式，短期耐受，即所谓“制动制动”（braking），指首次给药产生利尿反），指首次给药产生利尿反应后，再次给药时，利尿作用下降，通过恢应后，再次给药时，利尿作用下降，通过恢复利尿剂诱发的容量减少可纠正，这种反应复利尿剂诱发的容量减少可纠正，这种反应可维持容量的相对稳定。短期耐受的发生机可维持容量的相对稳定。短期耐受的发生机制尚不明确，可能是由于血管紧张素制尚不明确，可能是由于血管紧张素的激的激活或交感神经兴奋所介导，但使用活或交感神经兴奋所介导，但使用ACEI和和(或或)肾上腺能受体阻滞剂均不能阻断短期耐肾上腺能受体阻滞剂均不能阻断短期耐受的发生受的发生。56精选pptn长期耐受长期耐受n长期使用袢利尿剂，髓袢逸出的钠离子至远长期使用袢利尿剂，髓袢逸出的钠离子至远端肾单位增多，长期接触高浓度钠离子的小端肾单位增多，长期接触高浓度钠离子的小管液，使远端肾单位肥大，对钠的重吸收相管液，使远端肾单位肥大，对钠的重吸收相应增加，从髓袢逸出的钠离子，在远端肾单应增加，从髓袢逸出的钠离子，在远端肾单位再次重吸收，从而削弱利尿反应，这即为位再次重吸收，从而削弱利尿反应，这即为袢利尿剂的长期耐受。噻嗪类利尿剂可阻断袢利尿剂的长期耐受。噻嗪类利尿剂可阻断远端肾单位肥大，所以一般均主张噻嗪类利远端肾单位肥大，所以一般均主张噻嗪类利尿剂和袢利尿剂联合使用。尿剂和袢利尿剂联合使用。757精选ppt5利尿剂与其它药物间相互作用利尿剂与其它药物间相互作用 n非类固醇类抗炎药可增加髓袢厚段对溶液的吸非类固醇类抗炎药可增加髓袢厚段对溶液的吸收，因此能降低袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的疗收，因此能降低袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的疗效，这类药物还可通过减少肾素和醛固酮的分效，这类药物还可通过减少肾素和醛固酮的分泌引起高钾血症，因此联合使用非甾体和保钾泌引起高钾血症，因此联合使用非甾体和保钾类利尿剂，有引起高钾的危险。此外还