细胞通讯与信号传递第3版略.ppt

第八章第八章 细胞信号转导细胞信号转导(cellular signal transduction)1可编辑版第一节第一节 概述概述一、细胞通讯（一、细胞通讯（cell cell communication)communication)（P218P218）一个细胞发出的信息通过介质传一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过体相互作用，然后通过细胞信号转导细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。表现为细胞整体的生物学效应的过程。2可编辑版（一）方式（一）方式1 1 通过通过分泌化学信号分泌化学信号进行进行2 2 细胞间细胞间接触依赖性接触依赖性的通讯的通讯（contact-dependent signaling)contact-dependent signaling)3 3 通过通过间隙连接间隙连接或或胞间连丝胞间连丝使细胞使细胞 质相互沟通质相互沟通3可编辑版4可编辑版细胞分泌化学信号的作用方式细胞分泌化学信号的作用方式l内分泌内分泌(endocrine)(endocrine)l旁分泌旁分泌(paracrine)(paracrine)l自分泌自分泌(autocrine)(autocrine)l通过化学突触传递神经信号通过化学突触传递神经信号(neuronal signaling)(neuronal signaling)l通过分泌外激素传递信息通过分泌外激素传递信息5可编辑版6可编辑版7可编辑版8可编辑版两个与信号传递有关的概念两个与信号传递有关的概念1 1、信号传导、信号传导(cell signaling)P220(cell signaling)P220强调信号的强调信号的释放释放与与传递传递，包括细胞通讯的前两个过程包括细胞通讯的前两个过程:信号分子的合成和释放信号分子的合成和释放；信号分子向靶细胞运输信号分子向靶细胞运输 。9可编辑版 2 2、信号转导、信号转导(signal transduction)(signal transduction)强调信号的强调信号的接受接受与与放大放大 靶细胞对信号分子的靶细胞对信号分子的识别和检测识别和检测；活化受体启动胞内一种或多种信号活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径；转导途径；细胞内信号作用于效应分子，进行细胞内信号作用于效应分子，进行逐步放大的逐步放大的级联反应级联反应，引起效应。，引起效应。信号的解除信号的解除,细胞反应终止。细胞反应终止。10可编辑版11可编辑版信号传递的级联反应信号传递的级联反应12可编辑版信号转导的一般模式信号转导的一般模式13可编辑版（二）信号分子与受体（二）信号分子与受体(p220)1.1.信号分子信号分子(signal molecule)(signal molecule)l亲水性信号分子亲水性信号分子神经递质、生长神经递质、生长因子、细胞因子、局部化学递质、大因子、细胞因子、局部化学递质、大多数激素，介导短暂的反应，与细胞多数激素，介导短暂的反应，与细胞表面受体结合表面受体结合l*前列腺素为脂溶性，但不能穿过质前列腺素为脂溶性，但不能穿过质膜，与表面受体结合膜，与表面受体结合14可编辑版 亲脂性信号分子亲脂性信号分子甾类激素甾类激素(皮皮质醇、雌二醇和睾酮）和甲状腺素，质醇、雌二醇和睾酮）和甲状腺素，介导长时间的持续反应，与细胞内介导长时间的持续反应，与细胞内受体结合受体结合气体信号分子气体信号分子NONO、COCO、乙烯等乙烯等(p130)(p130)15可编辑版2.2.受体受体(receptor)(p221)(receptor)(p221)（1 1）概念）概念 一种能够识别和选择性结合某种配体一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子信号分子)的大分子，多为糖蛋白，的大分子，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。产生效应的区域。细胞内受体细胞内受体 离子通道耦联受体离子通道耦联受体细胞表面受体细胞表面受体 G G蛋白耦联受体蛋白耦联受体 酶连受体酶连受体16可编辑版三三种种类类型型的的细细胞胞表表面面受受体体17可编辑版（2 2）特点）特点结合特异性结合特异性效应特异性效应特异性受体交叉受体交叉(receptor crossover)(receptor crossover)可逆性可逆性特定的组织定位特定的组织定位（3 3）类型）类型（4 4）反应的复杂性）反应的复杂性18可编辑版3.3.第二信使第二信使(second messengers)(second messengers)与分子开关与分子开关(molecular switches)(molecular switches)l由细胞表面受体接受信号后转换而来的第由细胞表面受体接受信号后转换而来的第一个细胞内信号称为第二信使。一个细胞内信号称为第二信使。(p222)(p222)lcAMPcAMP、cGMPcGMP、1 1，2-2-二酰甘油二酰甘油(diacylglycerol(diacylglycerol，DGDG)、1 1，4 4，5-5-三磷酸三磷酸肌醇肌醇(inosositol 1(inosositol 1，4 4，5-trisphosphate5-trisphosphate，IPIP3 3)、CaCa2+2+。19可编辑版在细胞内一系列信号传递的级联反应中，在细胞内一系列信号传递的级联反应中，对信号通路的激活或失活起调节作用的对信号通路的激活或失活起调节作用的蛋白质分子称为蛋白质分子称为分子开关分子开关(p224)(p224)。常见。常见的有两类：的有两类：蛋白激酶蛋白激酶 GTP GTP结合蛋白结合蛋白20可编辑版21可编辑版G G蛋白作为分子开关：蛋白作为分子开关：G G蛋白的活化和失活蛋白的活化和失活22可编辑版二、信号转导系统及其特性二、信号转导系统及其特性（一）基本组成与信号蛋白（一）基本组成与信号蛋白1 1、细胞表面受体介导的信号途径、细胞表面受体介导的信号途径特异性识别特异性识别 信号跨膜转导信号跨膜转导 信号放大信号放大 细胞反应终止或下调细胞反应终止或下调23可编辑版24可编辑版2 2、参与信号传递的蛋白、参与信号传递的蛋白转乘蛋白（转乘蛋白（relay proteinrelay protein）信使蛋白（信使蛋白（messenger proteinmessenger protein）接头蛋白（接头蛋白（adaptor proteinadaptor protein）放大和转导蛋白（放大和转导蛋白（amplifier and amplifier and transducer proteintransducer protein）传感蛋白（传感蛋白（transducer proteintransducer protein）分歧蛋白（分歧蛋白（bifurcation proteinbifurcation protein）整合蛋白（整合蛋白（integrator proteinintegrator protein）潜在基因调控蛋白（潜在基因调控蛋白（latent gene latent gene regulatory proteinregulatory protein）25可编辑版26可编辑版（二）细胞内信号蛋白的相互作用（二）细胞内信号蛋白的相互作用借助蛋白质模式结合域（借助蛋白质模式结合域（modular modular binding domainbinding domain）特异性介导。）特异性介导。27可编辑版（三）信号转导系统的主要特性（三）信号转导系统的主要特性1 1、特异性、特异性2 2、放大作用、放大作用3 3、信号终止或下调、信号终止或下调4 4、细胞对信号的整合作用、细胞对信号的整合作用28可编辑版细胞的命运取细胞的命运取决于对胞外信决于对胞外信号的特殊组合号的特殊组合进行程序性反进行程序性反应应29可编辑版第二节第二节细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导30可编辑版一、细胞内核受体及其对基因表达的调节一、细胞内核受体及其对基因表达的调节l细胞内受体属于激素激活的基因调细胞内受体属于激素激活的基因调控蛋白控蛋白(p228)(p228)l激素结合位点（激素结合位点（C C端）端）lDNADNA或或Hsp90Hsp90结合位点（富含结合位点（富含CysCys、锌指结构）锌指结构）l转录激活结构域（转录激活结构域（N N端）端）31可编辑版（A A）细胞内受体蛋白作用模型）细胞内受体蛋白作用模型;（B B）几种胞内受体蛋白超家族成员）几种胞内受体蛋白超家族成员 32可编辑版甾类激素介导的甾类激素介导的信号通路信号通路 两步反应两步反应阶段：阶段：(p229)(p229)初初级级反反应应阶阶段段：直直接接活活化化少少数数特特殊殊基因转录，发生迅速；基因转录，发生迅速；次次级级反反应应：初初级级反反应应产产物物再再活活化化其其它基因产生延迟的放大作用。它基因产生延迟的放大作用。33可编辑版二、二、NONO作为气体信号分子进入靶细胞作为气体信号分子进入靶细胞 直接与酶结合直接与酶结合34可编辑版35可编辑版第三节第三节 G G蛋白耦联受体介导的信号转导蛋白耦联受体介导的信号转导36可编辑版一、一、G G蛋白偶联受体的结构和激活蛋白偶联受体的结构和激活(p231)(p231)l1.GTP1.GTP结合蛋白的种类结合蛋白的种类异三聚体异三聚体G G蛋白蛋白(heterotrimeric G(heterotrimeric G proteins)proteins)低分子低分子G G蛋白蛋白(monomeric G proteins)(monomeric G proteins)如如RasRas家族、家族、RhoRho家族、家族、RabRab家族家族,约约150150个个lA.G.GilmanA.G.Gilman和和M.RodbellM.Rodbell因因G G蛋白的发蛋白的发现获现获19941994年诺贝尔医学和生理学奖年诺贝尔医学和生理学奖37可编辑版38可编辑版39可编辑版40可编辑版2.G2.G蛋白的组成蛋白的组成(p231)(p231)亚基亚基 鸟苷（鸟苷（GDP/GTPGDP/GTP）结合位点）结合位点 GTPase GTPase活性位点活性位点 ADP ADP核糖基化位点（霍乱毒素、核糖基化位点（霍乱毒素、百日咳毒素）百日咳毒素）受体结合位点受体结合位点作用作用：调节酶活性：调节酶活性(如如ACAC、PLCPLC、cGMP-PDE)cGMP-PDE)、离子通道、离子通道 41可编辑版 二聚体二聚体 调节调节活性，稳定活性，稳定亚基亚基 直接调节效应酶（如直接调节效应酶（如ACAC、PLCPLC、PLA2 PLA2）42可编辑版43可编辑版异三聚体异三聚体G G蛋白的分类蛋白的分类G G蛋白蛋白亚基亚基功能功能GsGsss激活激活ACACGiGiii抑制抑制ACACGqGqqq激活激活PIPI磷酯酶磷酯酶C C（PLCPLC）GoGooo调节离子通道调节离子通道GtGttt激活激活cGMPcGMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶（PDEPDE）44可编辑版45可编辑版3 3、G G蛋白循环（蛋白循环（G protein cycleG protein cycle）R*L+GR*L+G蛋白（失活态）蛋白（失活态）亚基释放亚基释放GDPGDP，结合，结合GTPGTP形成形成2 2个信号分子个信号分子激活或激活或抑制效应分子抑制效应分子GTPGTP转换成转换成GDPGDP失活失活态，从靶蛋白解离，重新与态，从靶蛋白解离，重新与复合物复合物再形成一个无活性的再形成一个无活性的G G蛋白蛋白46可编辑版G G蛋白循环蛋白循环47可编辑版4.G4.G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G protein(G protein coupled coupled receptors,GPCRs)receptors,GPCRs)（p231p231）l细胞表面受体，介导激素、局部细胞表面受体，介导激素、局部介质、神经递质等信号分子的跨介质、神经递质等信号分子的跨膜信号传递膜信号传递l具有相似结构，具有相似结构，7 7次跨膜蛋白次跨膜蛋白l具有大的胞外配体结合域、跨膜具有大的胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内结构域和胞内G G蛋白结合位点蛋白结合位点48可编辑版49可编辑版二、二、G G蛋白耦联受体介导的细胞信号通路蛋白耦联受体介导的细胞信号通路（一）（一）cAMPcAMP信号通路（信号通路（p233p233）激素激素77次跨膜受体次跨膜受体GG蛋白蛋白ACAC cAMPA cAMPA激激酶酶(PKA)(PKA)底物蛋白底物蛋白(如基因调控蛋白、糖原合如基因调控蛋白、糖原合成酶、磷酸酶激酶）成酶、磷酸酶激酶）应答（基因转录应答（基因转录 、抑制、抑制糖原合成、将糖原分解为葡萄糖）糖原合成、将糖原分解为葡萄糖）50可编辑版GsGs的调节作的调节作用：用：GsGs偶联偶联受体激活腺受体激活腺苷酸环化酶苷酸环化酶的模型的模型51可编辑版G蛋白活化的腺苷酸环化酶cAMPcAMP的合成与降解的合成与降解52可编辑版某些激素通过某些激素通过cAMPcAMP诱导细胞反应诱导细胞反应信号分子信号分子靶细胞靶细胞主要反应主要反应肾上腺素肾上腺素心脏心脏增加心率增加心率促进收缩促进收缩肾上腺素肾上腺素肌肉肌肉糖原分解糖原分解肾上腺素肾上腺素/胰高胰高血糖素血糖素/ACTH/ACTH脂肪脂肪脂肪分解脂肪分解ACTHACTH肾上腺肾上腺皮质醇分泌皮质醇分泌53可编辑版信号分子与受体结合通信号分子与受体结合通过过G G蛋白活化腺苷酸环化蛋白活化腺苷酸环化酶，导致细胞内酶，导致细胞内cAMPcAMP浓浓度增高激活蛋白激酶度增高激活蛋白激酶A A，被活化的蛋白激酶被活化的蛋白激酶A A（催（催化亚基）进入细胞核，化亚基）进入细胞核，使基因调控蛋白（使基因调控蛋白（cAMPcAMP应答结合蛋白，应答结合蛋白，CREBCREB）磷酸化，磷酸化的基因磷酸化，磷酸化的基因调控蛋白与靶基因调控调控蛋白与靶基因调控序列结合，增强靶基因序列结合，增强靶基因的表达。的表达。cAMPcAMP信号通路对信号通路对基因转录的激活基因转录的激活54可编辑版(二二)磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇双信使信号双信使信号通路通路（p237p237）lIPIP3 3-Ca-Ca2+2+和和DG-PKCDG-PKC途径途径55可编辑版信号分子信号分子靶细胞靶细胞主要反应主要反应肾上腺素肾上腺素肝细胞肝细胞(1(1受体受体)糖原裂解糖原裂解 加压素加压素肝细胞肝细胞 糖原裂解糖原裂解 乙酰胆碱乙酰胆碱 平滑肌平滑肌(毒蕈碱毒蕈碱性受体性受体)收缩收缩 凝血酶凝血酶 血小板血小板 凝结凝结 某些激活磷脂酶某些激活磷脂酶C C的信号分子的信号分子 56可编辑版 信号分子信号分子 G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 G G蛋白（蛋白（Gq)Gq)PLCPLC活化活化 PIP2PIP2水解成水解成IP3IP3和和DGDG57可编辑版 IP3IP3结合并打开内质网膜上结合并打开内质网膜上IP3IP3敏敏感的钙通道感的钙通道钙离子进入细胞质，与钙离子进入细胞质，与钙调素结合钙调素结合细胞反应细胞反应DGDG使使PKCPKC活化，调节基因转录活化，调节基因转录 促进促进Na+-H+Na+-H+交换，使胞内交换，使胞内pHpH升升高高58可编辑版59可编辑版60可编辑版佛波酯促癌机制佛波酯促癌机制61可编辑版IPIP3 3/DG/Ca/DG/Ca2+2+信号的终止信号的终止l1 1、DGDG信号的解除（信号的解除（p240p240）l被被DGDG磷酸激酶磷酸化磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸生成磷脂酸(PA)(PA)l被被DGDG酯酶水解生成单脂酰甘油酯酶水解生成单脂酰甘油 l2 2、IPIP3 3信号的解除信号的解除l被被5-5-磷酸酶水解磷酸酶水解 l被肌醇磷酸脂被肌醇磷酸脂3-3-激酶磷酸化激酶磷酸化l3 3、CaCa2+2+信号的解除信号的解除 （p239p239）62可编辑版63可编辑版64可编辑版 细胞中细胞中CaCa2+2+浓度的调节浓度的调节 65可编辑版肝肝细细胞胞中中两两个个第第二二信信使使的的协协同同作作用用，促促进进糖糖原原分分解解并并抑抑制制糖糖原原合合成成 66可编辑版(三)Gt蛋白耦联的光受体的活化诱发cGMP-门控阳离子通道的关闭67可编辑版视杆细胞中视杆细胞中GtGt蛋白耦联的光受体诱导的阳离子通道的关闭蛋白耦联的光受体诱导的阳离子通道的关闭68可编辑版第四节第四节酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导69可编辑版催化性受体催化性受体 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶 受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶 受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟甘酸环化酶受体鸟甘酸环化酶 酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体70可编辑版具有细胞内催化结构域的酶联受体具有细胞内催化结构域的酶联受体 71可编辑版 缺少细胞内酪氨酸激酶的酶联受体缺少细胞内酪氨酸激酶的酶联受体72可编辑版73可编辑版一、受体酪氨酸激酶及一、受体酪氨酸激酶及RTK-RasRTK-Ras蛋白信号通路蛋白信号通路配体（胰岛素和生长因子）配体（胰岛素和生长因子）+RTK+RTK受体二聚受体二聚化化受体的自磷酸化受体的自磷酸化受体具有酪氨酸蛋白受体具有酪氨酸蛋白激酶活性激酶活性被胞内含被胞内含SH2SH2结构域的信号蛋白识结构域的信号蛋白识别并结合（别并结合（p245p245）74可编辑版75可编辑版76可编辑版与活化的与活化的RTKRTK结合的胞内信号蛋白或结结合的胞内信号蛋白或结合蛋白：合蛋白：接头蛋白接头蛋白（如生长因子受体结合蛋（如生长因子受体结合蛋白白-2-2（GRB2GRB2）（p246p246）偶联活化受体和信号分子，参与偶联活化受体和信号分子，参与构成信号复合物，但无酶活性和传递构成信号复合物，但无酶活性和传递信号的性质信号的性质 信号通路中有关的酶（信号通路中有关的酶（p247）如：如：GTPGTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAPGAP）77可编辑版两类两类RTKRTK结合蛋白的共同点：有结合蛋白的共同点：有SH2SH2和和SH3SH3结构域（结构域（SrcSrc同源区）（同源区）（p144p144）SH2SH2：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合白分子的结合SH3SH3：介导信号分子与富含脯氨酸和疏：介导信号分子与富含脯氨酸和疏水残基的特异序列的蛋白分子的结合水残基的特异序列的蛋白分子的结合78可编辑版RasRas的活化和失活的活化和失活（p247p247）：）：鸟苷酸交换因子（鸟苷酸交换因子（GEFGEF）：促使：促使GDPGDP从从RasRas上释放，上释放，RasRas活化；其活性受生长活化；其活性受生长因子及其受体的影响。因子及其受体的影响。GTPGTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAPGAP）：激活：激活RasRas蛋白蛋白的的GTPGTP酶，促进酶，促进RasRas蛋白从活化态到失蛋白从活化态到失活态的转变。活态的转变。79可编辑版GEFGEFEffector/AdapterEffector/AdapterMAPKMAPK活化的活化的RTKRTK激活激活RasRas蛋蛋白白其中其中Grb2Grb2为接为接头蛋白；头蛋白；SosSos(即即GEF)GEF)用用GTP GTP 置换置换GDPGDP，将，将Ras Ras 激活，它激活，它负责失活负责失活Ras Ras 的重新利用的重新利用。80可编辑版RTK-RasRTK-Ras信号通路信号通路（p249p249）：配体配体RTK adaptor RTK adaptor（如（如Grb2Grb2蛋蛋白）白）GEFRasRafGEFRasRaf（MAPKKKMAPKKK）MAPKMAPKKMAPKKMAPK进入细胞核进入细胞核其它激酶或其它激酶或基因调控蛋白基因调控蛋白(转录因子）的磷酸化转录因子）的磷酸化修钸。修钸。81可编辑版82可编辑版83可编辑版第五节第五节 信号的整合与控制信号的整合与控制84可编辑版一、细胞对信号的整合一、细胞对信号的整合（一）细胞对信号反应表现发散性或收敛性特征（一）细胞对信号反应表现发散性或收敛性特征信号的强度或持续时间不同从而控制反应的性信号的强度或持续时间不同从而控制反应的性质；质；在不同细胞中，即使同样受体，其下游通路不在不同细胞中，即使同样受体，其下游通路不同；同；整合信号会聚其他信号通路的输入从而修正细整合信号会聚其他信号通路的输入从而修正细胞对信号的反应。胞对信号的反应。85可编辑版 信号的汇集信号的汇集86可编辑版EGFEGF受体介导的信号发散受体介导的信号发散87可编辑版（二）蛋白激酶的网络整合信息（二）蛋白激酶的网络整合信息88可编辑版89可编辑版二、细胞对信号的控制二、细胞对信号的控制1 1、信号的解除和终止、信号的解除和终止受体脱敏受体脱敏（desensitizationdesensitization）2 2、细胞对信号的适应、细胞对信号的适应 靶细胞对信号分子脱敏的方式靶细胞对信号分子脱敏的方式 受体没收受体没收 受体下行调节受体下行调节 受体失活受体失活 信号蛋白失活信号蛋白失活 产生抑制蛋白产生抑制蛋白90可编辑版91可编辑版THANK YOU!92可编辑版