桥本病讲稿2.ppt

中医药治疗桥本氏甲状腺炎的研究中医药治疗桥本氏甲状腺炎的研究 上海中医药大学附属龙华医院中医外科刘晓鸫1甲状腺的解剖示意图2现代医学对甲状腺疾病的认识：公元十世纪西方医学开始有地方甲状腺肿的记载。公元952年西班牙医生Albucasis 曾成功完成首例甲状腺肿切除术。1543年意大利学者Vesalius 通过人体解剖，首先描述了甲状腺的解剖特征。1656年 Wharton 根据该腺体的形态像甲胄，正式将其命名为甲状腺。318031803年年，KingKing用用手手术术切切除除动动物物甲甲状状腺腺，观观察察到到该该动动物物会会出出现现与与人人类类粘粘液液水水肿肿相相似似的的表表现现，因因此此提提出出了了甲甲状状腺腺能能分分泌泌某某些些物物质质，在在体体内内具具有有一一定的功能。定的功能。18251825年，年，ParryParry首先报道了甲状腺功能亢进症，首先报道了甲状腺功能亢进症，18351835年，年，Robert GraveRobert Grave氏描述了伴突眼的甲亢，氏描述了伴突眼的甲亢，18401840年，年，Von Von BasedowBasedow氏对伴突眼、甲状腺肿大氏对伴突眼、甲状腺肿大和心动过速的弥漫性甲亢首次做了经典描述。和心动过速的弥漫性甲亢首次做了经典描述。418951895年年，MagmusMagmus-Levy-Levy提提出出了了甲甲状状腺腺的的分分泌泌物物可可以加速氧化的论点，从页揭示了甲状腺的功能。以加速氧化的论点，从页揭示了甲状腺的功能。19101910年年，Kocher Kocher 在在研研究究了了碘碘和和甲甲状状腺腺的的关关系系，才才第第一一次次称称这这种种甲甲亢亢为为碘碘甲甲亢亢，并并因因其其在在甲甲状状腺腺外外科科手手术术的的创创造造成成就就，从从此此基基定定了了甲甲状状腺腺外外科科的基础，荣获了的基础，荣获了19091909年诺贝尔奖。年诺贝尔奖。19151915年，年，KendallKendall发现并分离出了甲状腺内的有效发现并分离出了甲状腺内的有效物质，证明其本质是四碘化合物，并正式命名物质，证明其本质是四碘化合物，并正式命名为甲状腺素。此后四十年内人们一直认为甲状为甲状腺素。此后四十年内人们一直认为甲状腺内只有一种活性特质，即甲状腺素。腺内只有一种活性特质，即甲状腺素。51942年，开始应用同位素治疗甲亢。1943年，Astwood开始用硫氧嘧啶治疗甲亢，现今应用的硫脲类抗甲状腺药物的基础。1946年，成功地将同位素应用甲状腺癌。1952年，Gross 和 Pitt-Rivers发现另一种甲状腺激素-三碘甲腺原氨酸。1959年，Yalow RW 和Berson 把同位素检测的灵敏性和免疫反应的高度特异性巧妙的起来，创造了放射免疫测定，使生物体内量物质的测定更加灵敏和准确。1977年诺贝尔奖。6甲状腺的生理功能成人甲状腺一般重约成人甲状腺一般重约25253030克。克。甲甲状状腺腺是是人人体体血血流流最最丰丰富富的的器器官官，每每分分钟钟每每克克组组织织血血流流量量达达4 46 6毫毫升升，比比脑脑、肾肾供供血血量量还还多多，约等于肾血流量的约等于肾血流量的3 3倍。倍。人人的的甲甲状状腺腺约约有有300300万万个个滤滤泡泡组组成成。滤滤泡泡壁壁由由单单层层上上皮皮细细胞胞组组成成，中中央央为为无无开开口口的的滤滤泡泡腔腔、内内含含胶胶质质，是是甲甲状状腺腺激激素素储储存存场场所所。滤滤泡泡主主细细胞胞又又叫叫滤滤泡泡细细胞胞，数数目目最最多多，是是合合成成和和分分泌泌甲甲状状腺激素的细胞。腺激素的细胞。7碘是合成甲状腺激素的必需原料。正常人体含碘约50毫克，20%分布于甲状腺，50%分布于肌肉，10%分布于皮肤，6%分布于骨骼。正常人每天需摄入100150微克碘，最低需要量为50微克。甲状腺激素能使细胞内氧化速率增高，耗氧量增加，产热增多，这种作用称为甲状腺生热效应。其生理意义在于调节体温恒定。8一、桥本氏甲状腺炎的历史一、桥本氏甲状腺炎的历史 1912年日本九州大学桥本策首先报道了4例女性患者肿大的甲状腺转变为淋巴组织。这些患者的甲状腺呈弥漫性淋巴细胞浸润、纤维化、间质萎缩及腺泡细胞嗜酸性改变。当时被命名为桥本氏甲状腺炎（Hashimotos thyroiditis；HT），又称为桥本病（Hashimotos disease；HD）。随后，根据临床及病理学特点又称为淋巴性甲状腺炎（struma lymphomatosa）、慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis；CTL）等。9 19561956年年RoittRoitt等人等人等人等人在本病患者体内发现了自身在本病患者体内发现了自身抗体的存在。从而证实了本病与自身免疫密切相抗体的存在。从而证实了本病与自身免疫密切相关。目前本病已被公认为是一种自身免疫性疾病，关。目前本病已被公认为是一种自身免疫性疾病，故现在也常称为自身免疫性甲状腺炎故现在也常称为自身免疫性甲状腺炎Autoimmune Autoimmune thyroiditisthyroiditis,ATD),ATD)。10 多年来人们一直认为该病较少见，随着细针穿多年来人们一直认为该病较少见，随着细针穿刺细胞学检查（刺细胞学检查（Fine-needle aspiration Fine-needle aspiration biopsy,FNABbiopsy,FNAB）和血清抗甲状腺抗体的测定，发现和血清抗甲状腺抗体的测定，发现本病为甲状腺炎中最为常见的一种类型。本病为甲状腺炎中最为常见的一种类型。近十多年来的资料表明，在缺碘性甲状腺肿控近十多年来的资料表明，在缺碘性甲状腺肿控制的国家和地区，慢性淋巴细胞性甲状腺炎的发病制的国家和地区，慢性淋巴细胞性甲状腺炎的发病率在甲状腺疾病中仅次于毒性弥漫性甲状腺肿率在甲状腺疾病中仅次于毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease,GDGraves disease,GD），），美国和日本在常规尸检中美国和日本在常规尸检中发现本病分别达发现本病分别达14%14%和和17%17%，可以肯定其实际发病，可以肯定其实际发病率较临床诊断者高，并有逐年增高的趋势。为了明率较临床诊断者高，并有逐年增高的趋势。为了明确本病的发病机制，国外开展了大量的实验研究。确本病的发病机制，国外开展了大量的实验研究。11 桥本氏甲状腺炎患者图112 桥本氏甲状腺炎患者图213二特点二、特点多见于3050岁的中年妇女，男女比例约为1:1520；性别差异显著 目前治疗中尚无特异性药物；本病与饮食中碘摄入量增多，以及感染、个体遗传因素有密切关系。14三、发病机制1、动物模型的研究 实验性自身免疫性甲状腺炎（EAT）作为慢性淋巴细胞性甲状腺炎的模型将对其深入研究提供独到的视角。EAT模型成功建立必须满足已公认的两点标准：（1）循环中自身甲状腺抗体的存在；（2）甲状腺淋巴细胞浸润或损害发生。15 到目前为止主要有三种EAT动物模型。（1）甲状腺抗原免疫诱导；（2）T淋巴细胞转导；（3）自发性实验动物。16甲状腺抗原免疫诱导模型：（1）免疫诱导剂；（2）基因调控；（3）碘172、体液免疫：在甲状腺中主要有三种抗原，TSH受体，TPO和Tg。只有在T细胞和B细胞的共同参与下才能产生Tg的自身抗体。183、细胞免疫 大量证据显示，不论在EAT的调节还是诱导效用上T细胞都扮演着重要的角色。19在胸腺切除和T细胞清除的“B”小鼠中不能建立EAT模型，而用Tg特异性的T细胞转输同品系小鼠后可建立EAT；直接转输EAT小鼠脾细胞或淋巴结细胞并不能产生EAT，注射经体外Tg再刺激培养几天后的T细胞可导致实验动物的甲状腺炎，研究显示，甲状腺内最初存在的T效应细胞必须聚集到一定数量才能启动EAT的发病机制 20 CharrierCharrier和和RoseRose等等人人据据实实验验中中的的间间接接证证据据提提出出MTgMTg特特异异性性的的T T辅辅助助细细胞胞（T Th h）存存在在的的假假设设，随随后后ChampionChampion等等人人建建立立了了对对小小鼠鼠TgTg特特异异性性的的T T细细胞胞系系，这这些些细细胞胞在在经经放放射射处处理理的的同同系系脾脾细细胞胞的的参参与与下下，对对g g发发生生特特异异性性增增殖殖发发应应，并并只只有有在在整整个个脾脾细细胞胞系系的的参参与与下下才才产产生生最最大大发发应应能能力力，从从而而证证实实这这些些细细胞胞与与其其他他外外来来抗抗原原反反应应性性T T细细胞胞一一样样，需需要要抗抗原原呈呈递递细细胞胞（APCAPC）的的参参与与 21T细胞是如何被激活的?分分子子模模拟拟假假说说认认为为，首首先先是是感感染染了了病病菌菌或或病病毒毒，其其含含有有与与甲甲状状腺腺球球蛋蛋白白相相似似的的抗抗原原活活性性多多肽肽，导导致致TgTg特特异异性性T T细细胞胞的的激激活活。这这种种交交叉叉反反应应只只能能激激活活T T细细胞胞识识别别特特异异性性交交叉叉反反应应性性多多肽序列。肽序列。另一种假说认为甲状腺上皮细胞表达的细另一种假说认为甲状腺上皮细胞表达的细胞间分子激活了胞间分子激活了T Th h细胞细胞，各种各种MHCMHC协同刺激分协同刺激分子参与了子参与了T T细胞的活化，有证据表明在细胞的活化，有证据表明在HDHD病人病人甲状腺细胞中能表达这些分子。甲状腺细胞中能表达这些分子。224、细胞凋亡 凋亡最初被用来解释T细胞在胸腺内的选择机制，只有约5%能与自身MHC分子反应的T细胞可以进入外周淋巴中，不能与自身抗原和MHC复合体反应。23 要产生要产生T T细胞的活化，既细胞的活化，既T T细胞和细胞和APCAPC细胞细胞表面分子的相互反应，必须要有两个条件：表面分子的相互反应，必须要有两个条件：首先是首先是T T细胞膜表面受体与抗原细胞膜表面受体与抗原-MHCMHC复复合体的特异性结合，合体的特异性结合，再就是再就是B7-1B7-1或或B7-2B7-2与与CTLA-4CTLA-4结合。结合。如果如果T T细胞只接受了一个信号的刺激，则细胞只接受了一个信号的刺激，则另一个膜表面分子的表达被调高，将激发另一个膜表面分子的表达被调高，将激发FASFAS和和FAS-LFAS-L的表达，导致细胞凋亡的发生而不是的表达，导致细胞凋亡的发生而不是活化活化 。2425四、临床诊断标准：桥本病存在五个功能型：桥本甲亢型、亚临床甲亢型、功能正常型（隐匿型）、亚临床甲减型、临床甲减型。本病目前临床诊断标准尚不统一，常用的临床诊断标准有以下两种：1 1、森田陆标准（日本厚生省标准）：森田陆标准（日本厚生省标准）：（1）弥漫而坚硬的甲状腺肿大；（2）血清抗甲状腺自身抗体阳性；（3）具有桥本甲关状腺炎特征的组织学所见。具备3项可以确诊，具备（1）（2）或（1）（3）也可确诊，具备（2）（3）或（2）为广义的桥本氏甲状腺炎。该标准实现了定性诊断，简便易行，对于提高本病的诊断率很有帮助。262 2、FisherFisher标准标准:（1 1）甲状腺弥漫肿大、质韧或有结节而表面不平。）甲状腺弥漫肿大、质韧或有结节而表面不平。（2 2）甲甲状状腺腺闪闪烁烁扫扫描描不不甚甚均均匀匀，呈呈不不规规则则的的浓浓度度及及稀稀疏疏区区，可有斑点状缺损。可有斑点状缺损。（3 3）60607070的的患患者者TGATGA或或9595的的患患者者TMATMA阳阳性性，TGATGA1 1：25002500可基本确诊。可基本确诊。（4 4）TSHTSH可可能能升升高高，多多大大于于或或等等于于2020mUmU/L/L，或或TSHTSH刺刺激激试试验验2424h h摄摄131131I I率低于率低于1515。（5 5）碘过氯酸盐释放试验异常。）碘过氯酸盐释放试验异常。（6 6）T4T4下降。下降。具有以上任两项者可以拟诊，具有具有以上任两项者可以拟诊，具有4 4项或项或4 4项以上者可确诊。项以上者可确诊。FisherFisher标标准准侧侧重重于于功功能能诊诊断断，较较为为繁繁杂杂，有有时时因因条条件件所所限限难难于于完完成成，但但其其反反映映的的功功能能状状态态有有一一定定的的价价值值。用用此此诊诊断断标标准准的的正确率为正确率为70709090。27实验动物EAT病理切片28五、五、现现代医学代医学对桥对桥本氏甲状腺炎的治本氏甲状腺炎的治疗疗原原则则：（1）甲状腺无肿大、无甲减者无需治疗。甲状腺肿大已明显可见或有压迫症状者，虽无甲减，采用甲状腺激素治疗是必需的，目的在于避免甲状腺进一步肿大。年轻患者对甲状腺激素治疗效果显著，但老年患者甲状腺缩小比较缓慢。29（2）如果出现亚临床甲减或临床甲减时，则具有使用甲状腺激素替代治疗的指征。（3）亚急性发作者具有疼痛、甲状腺肿大显著或替代疗法效果欠佳时，可使用糖皮质激素以缓解症状，可降低甲状腺自身抗体水平和改善相关的生化异常。但停药后常易复发。（4）有甲亢症状者针对病情处理。（5）桥本氏甲状腺炎一经诊断，很少需要手术治疗，手术治疗的错误缘于诊断的错误，且往往是漏检甲状腺自身抗体、对本病缺乏认识的结果。30六、特殊治疗展望 T淋巴细胞免疫是桥本氏甲状腺炎的病因之一，因此降低T淋巴细胞系统的活性，降低其对自身免疫反应性的免疫疗法是目前的研究热点。31七、中医学对桥本病的认识：传统中医学中本无本病的记载，根据其临床症传统中医学中本无本病的记载，根据其临床症状特点，应归属中医状特点，应归属中医“瘿瘤瘿瘤”范畴范畴 。祖国传统医。祖国传统医学对瘿病的认识历史悠久，有关瘿瘤症状、病因、学对瘿病的认识历史悠久，有关瘿瘤症状、病因、病机的记载散落在历代医家的文献中。病机的记载散落在历代医家的文献中。早在我国公元前七世纪的早在我国公元前七世纪的 山海经中就有山海经中就有关于关于“瘿瘿”的记载。的记载。说文解字中释义：说文解字中释义：“瘿，瘿，颈瘤也，从病婴音颈瘤也，从病婴音”。瘿是指颈前部疾患，相当于。瘿是指颈前部疾患，相当于现代甲状腺疾病的总称。现代甲状腺疾病的总称。32（1）明确指出了本病与地区、饮水、情绪有关。诸病源候论瘿瘤等病诸候中谓：“诸山水黑土中出泉流者，不可久居，常食令人作瘿病，动气增患。”圣济总录卷中有“石与泥则因山水饮食而得”的描述。这些论述均已明确指出瘿瘤发病与地方水土之间的密切关系。但由于受到当时科学认识的限制，还没有可能明确指出地方性甲状腺病与碘缺乏之间的关系。33（2）肝郁气滞痰凝而成。）肝郁气滞痰凝而成。中医学古代医籍中对情志不畅，气机失调而致瘿病的病机论述比较丰富，诸病源候论中已有“瘿者，由忧恚气结而所生”的记载，明确指出由于忧思郁怒可导致瘿病的发病。圣济总录卷一百二十五中亦论及“忧劳气则本于七情，情至所致，气则随之，或上而不下，或结而不散是也”，对情志致瘿病的病机作了较详细的描述。致明代外科正宗中对郁怒伤损五脏而致瘤的病机作了更为详细的论述。34（3）瘀血浊气湿痰凝结而成。）瘀血浊气湿痰凝结而成。外科正宗中首先明确提出了这一发病机制，曰：外科正宗中首先明确提出了这一发病机制，曰：“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成。滞而成。”近代医家对这一学说备加推崇，对此病机多有阐发，程近代医家对这一学说备加推崇，对此病机多有阐发，程如林等采纳了前人忧思郁怒肝失调达，导致气滞血瘀，痰湿如林等采纳了前人忧思郁怒肝失调达，导致气滞血瘀，痰湿凝于颈部所成的病机凝于颈部所成的病机；卑其新则认为先天禀赋不足（如胸腺卑其新则认为先天禀赋不足（如胸腺功能不全），产后肝血不足等为内在因素，复因长期精神抑功能不全），产后肝血不足等为内在因素，复因长期精神抑郁或卒然恼怒过度，以致肝气疏泄不及，气机阻滞，停津为郁或卒然恼怒过度，以致肝气疏泄不及，气机阻滞，停津为痰，聚于颈部而发病痰，聚于颈部而发病；陈志才等认为，自身免疫性甲状腺炎陈志才等认为，自身免疫性甲状腺炎的发生离不开痰邪为患，又与情志内伤关系密切。长期忿郁的发生离不开痰邪为患，又与情志内伤关系密切。长期忿郁恼怒或忧思太过，即影响肝之疏泄，又损伤脾主运化功能，恼怒或忧思太过，即影响肝之疏泄，又损伤脾主运化功能，使水湿聚而为痰，日久结于颈前不散成瘿肿。使水湿聚而为痰，日久结于颈前不散成瘿肿。35八、传统中医学对八、传统中医学对“瘿瘤瘿瘤”治疗原治疗原则：则：（1 1）用含）用含 碘丰富药物治疗地方性甲状腺肿。碘丰富药物治疗地方性甲状腺肿。肘 后 备 急 方 中 就 记 载 用 海 藻 酒 治 疗 瘿 瘤。这是中国 最 早 记 载 用 富 含 碘 的 植 物 药 治 疗 瘿 瘤。备 急 千 金 要 方中 记 载 用 鹿 靥、羊 靥 治 疗 瘿瘤。这 是 中国 最 早 记 载 用 富 含 碘 的 动 物 性 药 治 疗 瘿 瘤。（2 2）疏肝解郁散结消肿治疗）疏肝解郁散结消肿治疗“瘿瘤瘿瘤”。四四 海海 舒舒 郁郁 丸丸 ；海；海 藻藻 玉玉 壶壶 汤汤 ，逍，逍 遥遥 散散 等等 临床临床 应应 用多用多 年年 确确 有有 良良 效效 的的 名方。均名方。均 以以 疏疏 肝肝 解解 郁郁 散散 结结 消消 肿肿 为为 治治 疗疗 法法 则则 。36（3）临症辨证加减治疗。）临症辨证加减治疗。伍锐敏等将桥本病按临床症状分为气阴两虚型，阴虚胃热型，肝郁气滞型，气血亏虚型，肾阳亏虚型，气滞痰凝型等；采用益气养阴、养阴清热、舒肝理气、益气养血、温肾壮阳等方药治疗。卞卫和等据桥本病的不同阶段分为气虚血瘀证（初期），气阴两虚证（中期），阳虚痰凝证（晚期）等，采用益气活血化瘀、益气养阴、温阳化痰药物治疗。一些临床研究者从整体观入手，提出了一方一药治疗桥本病，并采用了中西医结合治疗的方法也取得了满意的疗效，王改优等运用理气滋肾法治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎，配合中医辨证治疗取得了良好效果；程如林等据现代医学对桥本病的认识，用雷公藤片和甲状腺片治疗亦取得了一定效果。37九、扶正清瘿法治疗桥本病九、扶正清瘿法治疗桥本病 根据唐汉钧教授多年的临床经验，结合临床实际，对桥本病的发病病机提出了新的诠释，认为风温之邪风温之邪内侵是桥本病发病的外因，正气内虚是桥本病发生的内侵是桥本病发病的外因，正气内虚是桥本病发生的内在基础，内在基础，正气内虚与外邪侵袭互为因果，外邪乘虚正气内虚与外邪侵袭互为因果，外邪乘虚直入厥阴、太阴之经络，经气不行易肝郁气滞，肝郁直入厥阴、太阴之经络，经气不行易肝郁气滞，肝郁横克脾土，脾虚则痰浊内生；肝郁日久化火，火热炼横克脾土，脾虚则痰浊内生；肝郁日久化火，火热炼液为痰，痰阻经络，痰热瘀浊互结于颈前甲状腺部发液为痰，痰阻经络，痰热瘀浊互结于颈前甲状腺部发为甲肿，正邪交争，则症见多端。据此病机，提出扶为甲肿，正邪交争，则症见多端。据此病机，提出扶正清瘿法治疗桥本氏甲状腺炎，在临床治疗中治疗了正清瘿法治疗桥本氏甲状腺炎，在临床治疗中治疗了8282例患者，总有效率例患者，总有效率91.591.5，取得了显著疗效。，取得了显著疗效。38扶正清瘿方的方解：扶正清瘿方的方解：导师唐汉钧教授据桥本病脾虚邪犯的病机，提出以扶正清瘿为法治疗桥本氏病，组方建立扶正清瘿方。扶正当先健脾补气，盖脾为后天之本，乃人身气血精微运化之源，主运化水湿，脾气虚弱，则水湿运化失调，易聚湿敛液成痰，日久则经络不通，瘀血、浊气、湿痰三者结聚成形，留于颈前而发甲肿。方中重用生黄芪生黄芪以健脾益气，佐以茯苓茯苓以健脾化湿，红枣红枣味甘，健脾补中，大补气血；针对桥本病肝郁脾虚的病机特点，用柴胡、郁金、香附、八月扎柴胡、郁金、香附、八月扎以疏肝理气，肝气调达，则人体气机调畅，肝气升降正常，肝气平，则木不克土，脾土自安，方能健运水谷，使气血生化机能正常，气血充盛，则邪气不能胜正，从根本上纠正正虚邪犯的发病机制。中用婆婆针、板兰根、黄芩婆婆针、板兰根、黄芩清热泻火解毒之药，一方面以清解外感风温之邪，另一方面有清解内生痰瘀之邪热的作用。用桃仁桃仁以活血祛瘀，一方面能疏通经络气血；另一方面，可助清热解毒药清泻郁火。诸药合用，共奏扶正清瘿之功。39谢谢！谢谢！40