微生物药物学非临床用抗生素课件.ppt

第二十三章第二十三章 非临床用微生物药物非临床用微生物药物第一节第一节 聚醚类抗生素聚醚类抗生素第二节第二节 非典型大环内酯类抗生素非典型大环内酯类抗生素第三节第三节 其他类别的非临床用微生物药物其他类别的非临床用微生物药物第一节 聚醚类抗生素所谓聚醚类抗生素，即是指分子中含有众多环状醚键的化合物。这类抗生素在结构上的共同特征是:在分子的一端带有一个游离的羧基、C-甲基、C-乙基一系列的含氧官能团(包括醚基、羧基、羟基和羰基),以及存在有半缩醛和螺缩酮。这类抗生素的最大特点是具有抑制球虫的活性,它们对家禽的球虫显示选择毒性,且很少为宿主的消化道所吸收。这类抗生素的作用是作为离子载体干涉细胞膜离子的转运。第一节 聚醚类抗生素细胞为了正常的生长和繁殖,就必须通过细胞质膜将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞外。对各种特异地透过细胞膜的物质,要以存在于膜上的载体作媒介进行转运。已知其中包括Na+-K+-ATP酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。聚醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结构的撷氨霉素等的作用机制为充当K+类离子的载体。如撷氨霉素和K+等一价阳离子生成脂溶性的复合物,它与K+形成的复合物的稳定性要比与Na+的复合物的大一万倍。撷氨霉素如同膜上的载体,与K+离子形成的复合物透过细胞质膜后被解离。盐霉素莫能菌素马杜拉霉素沙里拉霉素 饲料（碳水化合物）单糖 丙酮酸盐 a b 丙酸 乙酸 丁酸瘤胃中碳水化合物的发酵降解途径 聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性 抗生素名称抗生素名称离子离子选择选择性性对对一价离子的一价离子的选择选择性性对对二价离子的二价离子的选择选择性性盐盐霉素霉素K+Rb+Na+Ca+Li+莫能菌素莫能菌素Na+K+Rb+Li+Cs+尼日利尼日利亚亚霉素霉素K+Rb+Na+Cs+Li+Lasalocid ACs+Rb+，K+Na+Li+Ba2+Ca2+Mg2+LysocellinRb+K+Na+NH4+Ba2+Mg2+Ca2+A-23817Li+Na+K+Ca2+Mg2+Ba2+抗生素抗生素6016NH4+，K+Rb+，Na+Li+Mg2+Ca2+Ba2+南昌霉素A的化学结构 第二节非典型大环内酯类抗生素 非典型大环内酯类抗虫抗生素是一族亲水化合物，具有广谱抗线虫类及节肢动物活性。就结构而言，与传统的大环内酯类抗生素相似，但由于没有抗微生物的特性，因此将其称之为非典型的大环内酯类（atypical macrocyclic lactones，AMLs）抗虫抗生素。主要的杀虫试剂的类别 杀杀 虫虫 剂剂 分分 类类示示 例例抗生素抗生素类杀类杀虫虫剂剂大大环环内内酯类杀酯类杀虫虫剂剂 Avemectin类类 Milbemycin类类Allosamidin；ThuringiensinSprinsadAbamectin；DoramectinMilbemectin；Moxidectin无机物无机物类杀类杀虫虫剂剂含砷含砷类杀类杀虫虫剂剂氨基甲酸氨基甲酸盐类杀盐类杀虫虫剂剂氟氟类杀类杀虫虫剂剂copper oleate等等6种种Calcium arsenale等等5类类苯并苯并呋呋喃氨甲基甲酸喃氨甲基甲酸盐盐等等4类类氟化氟化钠钠等等5种种有机物有机物类杀类杀虫虫试剂试剂昆虫生昆虫生长长抑制抑制剂剂nicotinoid类杀类杀虫虫剂剂有机有机氯类杀氯类杀虫虫剂剂有机磷有机磷杀杀虫虫剂剂二硝基酚二硝基酚类杀类杀虫虫剂剂甲甲脒类杀脒类杀虫虫剂剂几丁几丁质质合成抑制合成抑制剂剂等等8大大类类nitroguanidine insecticides等等3类bomo-DDT 等等11种种organophosphate insecticides等等7大大类dinex等等4种种丙丙烯腈；二溴化物等；二溴化物等12种种非典型大环内酯类抗生素目前，在美国有六种大环内酯类抗虫生物药物在市场上出售：Ivermectin、Eprinnomectin、Moxidectin、Selamectin、Doramectin和Milbemycin。这些药物都是Avermectin家族成员，其或是直接来源于微生物代谢产物，或是经过化学修饰的结构类似物，市场前景被非常看好，以至有些生产商已经终止了部分化学合成驱虫药物的生产。二、非典型大环内酯类抗虫抗生素的来源和结构特征 这类抗虫抗生素较细一点来分可分成为阿维菌素类（avermectins）和milbemycins类抗虫抗生素，就结构而言，milbemycins其实就是在C13处不存在糖结构，因此，也称之为无糖型阿维菌素类。名称名称（商品名）（商品名）来源（生来源（生产产商）商）结结构特征构特征Avermectins由由Streptomyces avermitilis产产生。日本生。日本北里大学和北里研究所以及北里大学和北里研究所以及Merck公公司司为为主的研究小主的研究小组组分分别对别对它它进进行了深行了深入的研究。入的研究。野生型野生型产产生菌生菌产产生生8个个结结构构类类似物，似物，其中其中4个含量个含量较较高的高的为为A1a、A2a、B1a、B2a，4个含量个含量较较低的低的为为A1b、A2b、B1b、B2b。另外在。另外在发发酵酵过过程中程中还产还产生微量的寡霉素。生微量的寡霉素。化学化学结结构构见图见图234。Abamectin （Agri-Mek；Avid；Zephyr）为为从从Avermectin发发酵液中分离酵液中分离B1a（不低于（不低于80%）和）和B1b（不高于（不高于20%）的混合物。）的混合物。(Novartis)化学化学结结构构见图见图234。Ivermectin （Cardomec；Cardotek-30；Eqvalan；Heartgard 30；Ivomec；Mectizan；Stromectol；Zimecterin）为为Abamectin的半合成衍的半合成衍生物：其中生物：其中 22,23-dihydroavermectin B1a 大于大于80%；22,23-dihydroavermectin B1b 小于小于20%。（Merck and Co.）Emanectin （Affirm；Proclaim)为为Avermectins的半合成的半合成衍生物：其中含有衍生物：其中含有(9：1)的的4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1a和和4primeprime-epi-(methyl amino)-4primeprime-deoxyavermectin B1b。(Novartis)Eprinomectin （Eprinex）为为Avermectins的半合成的半合成衍生物：其中衍生物：其中(4primeprime R)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1a不不低于低于90%，(4primeprime R)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1b不不高于高于10%。(Merck and Co.)Doramectin （Dectomax）利用利用Avermectins产产生菌的生菌的阻断突阻断突变变株，在其株，在其发发酵培养酵培养过过程中添加程中添加环环己酸，己酸，进进行定行定向生物合成得到。向生物合成得到。为为25-cyclohexylavermectin B 1。(Pfizer)R2=环己烷环己烷 Selamectin（Revolution）为为半合成半合成产产品：品：5-oxoimino-25-cyclohexyl avermectin B1 monosaccharide(Pfizer)Mibemycins 由由Streptomyces hygroscopicus subsp.aureola crimosus直接直接产产生。生。或者由其突或者由其突变变株及株及Streptomyces sp E225产产生。生。野生型菌株可野生型菌株可产产生生a1a10和和 b1b3等等多个同多个同系物。如系物。如图图235所示所示突突变变株可株可产产生生D、E、F、G、H、J、K等等Streptomyces sp E225在不同条件下可在不同条件下可产产生另外生另外14种新种新的的结结构构类类似物。似物。Milbemectin （Koromite、Milbeknock)由由Streptomyces hygroscopicus subsp.aureolacrimosus SANK 60576直接直接发发酵酵产产生，生，为为milbemycin A3 和和 A 4的的3：7组组分的混合物。分的混合物。(Sankyo)Milbemycin Oxime （Interceptor、Milbemax)为为milbemycins的的肟肟半合半合成衍生物，其中成衍生物，其中milbemycin A4 5-肟肟不低不低于于80%，milbemycin A3 5-肟肟不高于不高于20%。（Ciba-Geigy)Nemadectin由由Streptomyces cyaneogriseus ssp.noncyanogenus 和和Streptomyces thermoachaensis产产生，作生，作为为用于制用于制备备Moxidectin的前的前体。体。Moxidectin （Cydectin；Moxidec；Vetdectin）为发为发酵酵产产物物Nemadectin的的23-甲基甲基肟肟半合成衍生物。半合成衍生物。(Am.Cyanamid)MilbemycinsR1R2R3R4R5 1OHCH3CH3HH 2OCH3CH3CH3HH 3OHCH3C2H5HH 4OCH3CH3C2H5HH 5OHCH3CH3OH 6OCH3CH3CH3OH 7OHCH3C2H5OH 8OCH3CH3C2H5OH 9OHCH3HH 10OHC2H5HH 1OCH3CH3CH3HH 2OCH3CH3HH 3OHCH3CH3HHDOHCH3CH(CH3)2HHFOHCH(CH3)2HHGOCH3CH3CH(CH3)2HHJ=OCH3CH3HHK=OCH3C2H5HH梅蛉霉素的化学结构 第三节 其他类别的非临床用抗生素赤霉素（gibberellin），也称赤霉酸（gibberellin acid，GA），是一种高效能的植物生长刺激素，对多种农作物有很强的刺激作用。赤霉素首先由日本东京大学于1938年发现，已经分离到的天然赤霉素类化合物达130多种。目前工业化的微生物菌种为赤霉菌（Gibberella fujikuroi）。赤霉素A3的化学结构 有效霉素A的化学结构 井冈霉素（jinggangmycin）是防治水稻纹枯病（Rhizoctonia solani）的高效、低毒的农用抗生素，它与日本的有效霉素（validamycin）同属吸水链霉菌不同变种产生的同一种物质，其主要有效组分为有效霉素A 除莠霉素A的化学结构 除莠霉素（herbinycin）是1978年首先有日本学者Satoshi Omura等在定向筛选除草剂时，从吸水链霉菌（Streptomyces hygrocopicus）发酵液中发现，因为它具有除草活性，所以称之为除莠霉素，为安莎类抗生素。除莠霉素A除莠霉素A 的除草特点是它能选择性地抑制杂草而对水稻没有影响。这是因为水稻和卑草分别属于C3和C4植物，即C3植物光合作用的关键酶是1,5-二磷酸核酮糖羧化酶（RubisCO），而C4植物光合作用的关键酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPC）。除莠霉素的作用靶位是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，对1,5-二磷酸核酮糖羧化酶没有影响。除莠霉素除了正在作为除草剂开发外，目前对它的抗病毒和抗肿瘤作用的研究比较多。已经发现，除莠霉素对酪氨酸激酶和肿瘤血管生成都具有较强的抑制作用。多杀菌素 多杀菌素（spinosyns）是1985年由美国礼来公司的Mertz和Yao等从刺糖多胞菌（Saccharopolyspora spinosa）发酵液中分离到的一类大环内酯化合物。在天然多杀菌素分离提取物中，两个最高活性组分多杀菌素A和D的混合物被称之为spinosad，中文通用名为多杀菌素，它是目前商业化产品的主要成分。1999年已经在24个国家，100多种作物上进行了注册登记，并在全世界范围内为广大种植者所接受。存在于发酵液中的多杀菌素类的化学结构 脱落酸脱落酸（abscisic acid）与生长素、乙烯、赤霉素和细胞分裂素并列为植物五大类激素。1963年，脱落酸首次由Addcott Ohkuma 等从棉花幼果中提取得到。大量的研究证明，脱落酸在调控植物生长发育、帮助植物抵抗不良生长环境等许多方面有着重要的生理活性和应用价值。存在于植物生物体内的天然活性脱落酸光学构型为S-(+)-脱落酸，而非天然型的R-(-)-脱落酸仅为前者的2030%左右。脱落酸的化学结构 脱落酸的功能（1）促进种子和果实的贮藏物质，特别是蛋白和糖类物质的积累。（2）能够诱导植物抗寒抗冻能力的产生，被认为是抗冷基因表达的启动子。（3）可以提高植物的抗旱力和耐盐力。除此之外，脱落酸还能控制化芽分化、调节花期和促进生根等，在花卉园艺上有很大的应用价值。另外，它能抑制种子在保藏期内萌发的活性，这对种子的长期保藏非常重要。双丙磷玉米赤霉醇玉米赤霉醇（zeranol）是一种近年来用于牛和羊等动物快速育肥的增肉剂，其通过对玉米赤霉烯酮（zearalenone）的羰基还原获得。赤霉烯酮首先从发霉的玉米中发现，目前通过Gibberella zeae(Fusarium graminearum)）的发酵获得，其化学结构如图23-14所示，为非甾体激素类化合物。在美国，对这种增肉剂的使用，就如对家畜实行防疫一样普遍，其大约有70%的牛在屠宰前100天，用专用埋植枪将药物埋于牛耳背中线距耳根58cm处的皮脂囊或皮下，经过5090天缓解释放，刺激脑下垂体，增加生长激素生成与分泌，促进牛体蛋白质和机体壮大育肥，从而达到增加产肉量的目的。玉米赤霉烯酮和玉米赤霉醇的化学结构玉米赤霉醇但是，由于玉米赤霉醇具有雌激素效应，含有玉米赤霉醇残留的动物性产品经食用后会引起人体性激素机能紊乱及影响第二性征的正常发育，在外部条件诱导下，还可能致癌。此外，玉米赤霉醇排出动物体外后，还可对饮水和食物造成二次污染及环境污染。欧盟于1998年明确禁止将玉米赤霉醇等激素类药物应用于畜禽养殖。2002年，我国农业部也明确禁止将玉米赤霉醇等激素类药物用于促畜禽生长。不过，最近国内仍有厂商专门引进国外技术，制造玉米赤霉醇后出口国外，值得关注。纳他霉素纳他霉素（natamycin），也称游链霉素或匹马霉素（pimaricin）是由纳塔尔链霉菌（Streptomyces natalensis）产生的一组多烯大环内酯类抗生素，其化学结构如图23-15。恰塔努加链霉菌（Streptomyces chattanovgensis）和褐黄孢链霉菌（Streptomyces gilvosporeus）也能够产生该类混合物。纳他霉素的化学结构 纳他霉素纳他霉素能够专一性地抑制酵母和霉菌，阻止丝状真菌中黄曲霉毒素的形成。与其他抗真菌物质相比，纳他霉素对哺乳动物细胞的毒性极低，可以广泛用于由真菌引起的疾病。除此之外，由于纳他霉素的溶解度低，可用其对食品表面的处理以增加食品的保质期，却不影响食品的风味和口感。因此，40多年来食品行业对它的兴趣不减。纳他霉素作为一种天然的食品防腐剂已被批准用于某些乳制品、肉类、水果和饮料等许多食品工业中。目前，已成为世界30多个国家广泛使用的一种天然食品防腐剂和抗菌添加剂，美国FDA于1982年批准纳他霉素可作为食品防腐剂，我国于1997批准作为食品防腐剂。纳他霉素纳他霉素之所以被广泛用于食品工业，主要是具有四个特点：1）剂量低，效率高，抑菌作用比山梨酸强50倍左右；2）适用pH范围广，而一般适用的山梨酸的防腐效果随pH的升高而降低；3）无特殊感官形状；4）抑制有害真菌而不影响有益菌群。乳链球菌素乳链球菌素（nisin）也称乳链菌肽，是某些乳酸链球菌产生的一种多肽化合物，由34个氨基酸组成，其化学结构如图2316所示。乳链球菌素在英国已经有近50年的使用历史，全世界有50多个国家正在使用。乳链球菌素的化学结构 乳链球菌素乳链球菌素能有效地抑制引起食品腐败的许多革兰阳性菌，如：肉毒梭菌、金黄色葡萄球菌、溶血链球菌和利斯特菌的生长和繁殖，尤其对产生孢子的革兰阳性菌，如：枯草芽孢杆菌和嗜热脂肪芽孢杆菌等有很强的抑制作用。广泛被用于乳制品、罐装食品、植物蛋白食品，以及肉制品的防腐和保鲜。在添加乳链球菌素的食品中，可以降低灭菌温度和缩短灭菌时间，以及改善食品的品质和降低能耗。我国于1990年批准用于食品添加剂。谢谢