第八章对氨基苯甲酸酯及酰苯胺类局麻药物的分析.ppt

药物分析第第 八八 章章游游 奎奎 一一湘湘 潭潭 大大 学学 化化 工工 学学 院院对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析1.药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析本 章 主 要 内 容 第一第一节 结构与性构与性质第二第二节 鉴别试验第三第三节 特殊特殊杂质与与检查第四第四节 含量含量测定定药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析学 习 要 求 一、掌握对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的结构和性质，代表性药物的鉴别、检查和含量测定的基本原理与方法。二、熟悉对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的杂质结构、危害、检查方法与含量限度。三、了解影响对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物稳定性的主要因素。药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析局麻药物 它是一它是一类能在用能在用药部位局部可逆性地部位局部可逆性地阻断感阻断感觉神神经冲冲动发生生与与传导的的药物。物。局麻药物亲脂性芳香环中间连接功能基亲水性胺基药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析第一节对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的结构与性质芳胺芳胺类药物分物分为两两类芳伯氨基未被取代芳伯氨基未被取代芳伯氨基被芳伯氨基被酰化化一、一、对氨基苯甲酸氨基苯甲酸酯类药物的基本物的基本结构与典型构与典型药物物（一）基本（一）基本结构与典型构与典型药物物对氨基苯甲酸酯母体药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析苯佐卡因苯佐卡因盐酸普酸普鲁卡因卡因药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析盐酸丁卡因酸丁卡因盐酸普酸普鲁卡因胺卡因胺药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析二、二、酰苯胺苯胺类药物的基本物的基本结构与典型构与典型药物物（一）基本（一）基本结构与典型构与典型药物物酰化NHCO药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析盐酸布比卡因酸布比卡因盐酸利多卡因酸利多卡因（一）（一）酰苯胺苯胺类药物的物的基本基本结构与典型构与典型药物物药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析（一）（一）酰苯胺苯胺类药物的物的基本基本结构与典型构与典型药物物盐酸酸罗哌卡因卡因盐酸妥卡尼酸妥卡尼药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析对乙乙酰氨基酚（扑氨基酚（扑热息痛）息痛）醋氨苯醋氨苯砜（一）（一）酰苯胺苯胺类药物的物的基本基本结构与典型构与典型药物物药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析1.1.芳伯氨基特性：芳伯氨基特性：重氮化偶合反重氮化偶合反应；芳；芳醛缩合成合成Schiff碱；易碱；易 氧化氧化变色等。色等。盐酸丁卡因无此特性。酸丁卡因无此特性。（二（二）主要理化性主要理化性质2.水解特性：水解特性：分子分子结构中的构中的酯键或或酰胺胺键易水解，除易水解，除盐酸酸 3.丁卡因外水丁卡因外水产物物为对丁基苯甲酸外，上述丁基苯甲酸外，上述均均 为对氨基苯甲酸。氨基苯甲酸。3.弱碱性：弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具，故具 有弱碱性。有弱碱性。4.与金属离子与金属离子发生沉淀反生沉淀反应：利多卡因和布比卡因利多卡因和布比卡因酰氨氨 基上氮可与基上氮可与Cu2+,Co2+Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。生成有色配位化合物沉淀。药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析5.吸收光吸收光谱特性：特性：对氨基苯甲酸氨基苯甲酸酯和和酰苯胺苯胺类药物分子物分子结构中构中均含有苯均含有苯环及相及相应的取代基与脂肪胺的取代基与脂肪胺侧链，具有特征的紫外吸，具有特征的紫外吸收光收光谱和和红外光外光谱行行为。6.其它特性：其它特性：因因结构中有构中有 芳伯氨基或同芳伯氨基或同时具有脂具有脂烃胺胺侧链，其，其 游离碱多游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，碱型油状液体或低熔点固体，难溶于溶于 水，可溶于有机溶水，可溶于有机溶剂。其。其盐酸酸盐则易溶于水，易溶于水，难 溶于有机溶溶于有机溶剂。药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析第二第二节、鉴别试验（一）重氮化（一）重氮化-偶合反偶合反应 分子分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的氨基的药物，均可物，均可发生此反生此反应。Ar-NH2HClNaNO2重氮重氮盐OH-萘酚酚橙黄橙黄猩猩红色色生成偶氮染料药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析 直接反直接反应：苯佐卡因、苯佐卡因、盐酸普酸普鲁卡因、卡因、盐酸普酸普鲁卡因胺、卡因胺、对氨基水氨基水杨酸酸钠 等等间接反接反应：对乙乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯（一）重氮化（一）重氮化-偶合反偶合反应 但但但但盐盐酸利多卡因、酸利多卡因、酸利多卡因、酸利多卡因、盐盐酸布比卡因由于它酸布比卡因由于它酸布比卡因由于它酸布比卡因由于它们们的空的空的空的空间间位阻位阻位阻位阻效效效效应应，很，很，很，很难发难发生生生生重氮化重氮化-偶合反偶合反应。药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析1.苯佐卡因和苯佐卡因和盐酸普酸普鲁卡因卡因 ChP（2000）鉴别 （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄橙黄到猩猩红色色沉淀。（一）重氮化（一）重氮化-偶合反偶合反应药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析（一）重氮化（一）重氮化-偶合反偶合反应药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析 丁卡因丁卡因虽无芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液无芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可与中可与NaNO2反反应生成生成N亚硝基化合物的硝基化合物的乳白色沉淀乳白色沉淀。特例：特例：盐酸丁卡因：酸丁卡因：药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析 1.与与铜和和钴离子反离子反应：（芳芳酰氨的特征）氨的特征）利多卡因与硫酸利多卡因与硫酸铜生成生成蓝紫色紫色配位化合物，配位化合物，该有有色物色物质溶入溶入氯仿仿显黄色黄色；与与氯化化钴生成生成亮亮绿色色细小小钴盐沉淀。沉淀。（二）与重金属离子反二）与重金属离子反应三、三、鉴 别 试 验药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析具体反应如下：药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析2.羟肟酸酸铁盐反反应 基于基于普普鲁卡因胺卡因胺分子中的分子中的 芳芳酰胺胺结构。构。（二）与重金属离子反二）与重金属离子反应芳芳酰胺胺羟肟酸酸药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析3.与汞与汞离子反离子反应盐酸利多卡因酸利多卡因+H2NO3+Hg(NO3)2黄色黄色对氨基苯甲酸氨基苯甲酸酯 H2NO3+Hg(NO3)2红色色或或橙黄色橙黄色（二）与重金属离子反二）与重金属离子反应药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析1.1.盐酸普酸普鲁卡因的卡因的鉴别 (三三)水解水解产物反物反应盐酸普酸普鲁卡因卡因+NaOH普普鲁卡因卡因油状物油状物对氨基苯甲酸氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇（使湿（使湿润的的红色石蕊色石蕊试纸变兰色）色）对氨基苯甲酸氨基苯甲酸钠+HCl对氨基苯甲酸（白色）氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析具体的化学反应：药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析2.苯佐卡因的苯佐卡因的鉴别 苯佐卡因苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇乙醇乙醇+I2+NaOHCHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）碘仿臭气，黄色沉淀）(三三)水解水解产物反物反应药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析(四四)制制备衍生物衍生物测熔点熔点1.三硝基苯酚衍生物的制三硝基苯酚衍生物的制备：盐酸利多卡因和酸利多卡因和盐酸布比卡因酸布比卡因黄色沉淀黄色沉淀黄色沉淀黄色沉淀药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析 2.硫硫氰酸酸盐衍生物的制衍生物的制备：盐酸丁卡因酸丁卡因 (五五)制制备衍生物衍生物测熔点熔点白色结晶强酸制弱酸药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析(五五)紫外特征吸收光紫外特征吸收光谱法法 1.在在max 处测定供定供试液的吸光度。液的吸光度。例如：例如：盐酸布比卡因在酸布比卡因在0.01mol/L%盐酸中于酸中于max=263nm 和和max =271nm测定最大吸收，其吸光度分定最大吸收，其吸光度分别为0.530.58与与0.430.48 2.在在规定的定的浓度度测定定max 例如：醋氨苯例如：醋氨苯砜5g/ml;在在max =256nm;284nm 处有有最大吸收。最大吸收。药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析(七七)红外吸收光外吸收光谱法法 盐酸普酸普鲁卡因卡因 ChP（2010）盐酸普酸普鲁卡因胺卡因胺鉴别 （3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。见书P244药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析(一一)盐酸普酸普鲁卡因注射液中卡因注射液中对氨基苯甲酸的氨基苯甲酸的检查为什么要检查？怎样检查？采用HPLC进行检查。杂质来源：水解产生、脱羧、氧化三、特殊三、特殊杂质检查流动相：磷酸二氢钾-甲醇=68:32检测波长：279nm药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析三、特殊三、特殊杂质检查(二二)盐酸利多卡因注射液中酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺的二甲基苯胺的检查采用HPLC进行检查。(三三)盐酸酸罗哌卡因光学卡因光学纯度的度的检查盐酸酸罗哌卡因有两种卡因有两种对映体，一个是映体，一个是R构型，一个是构型，一个是S构型。构型。其中其中R-盐酸酸罗哌卡因卡因对心心脏毒性大，要限制其含量，其限量毒性大，要限制其含量，其限量是是0.5%。药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析四、含量四、含量测定定 Ch.P2010中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法。均可采用此法。即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。（一）（一）亚硝酸硝酸钠滴定法滴定法 药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析还原药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析1.原理原理：Ar-NHCOR +H2OAr-NH2 +RCOOHH+Ar-NH2 +NaNO2 +2HClAr-N2+Cl-+NaCl +2H2O四、含量四、含量测定定（一）（一）亚硝酸硝酸钠滴定法滴定法 药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析2.测定主要条件：定主要条件：(1)加加KBr增加反增加反应速度速度重氮化的反重氮化的反应历程程为：NaNO2 +HClHNO2 +NaClHNO2 +HClNOCl +H2OKHCl（一）（一）亚硝酸硝酸钠滴定法滴定法 四、含量四、含量测定定药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析重氮化的反重氮化的反应历程程为：控速步骤药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析KBr +HClHBr +KClHNO2 +HBrNOBr +H2OKHBr KHBr 比比KHCl大大300倍倍生成生成NOBr量大得多量大得多加快反加快反应速度速度重氮化的反重氮化的反应历程程为：药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析 (2)加加过量量HCl加速反加速反应：重氮化速度加快；重氮化速度加快；重氮重氮盐在酸性介在酸性介质中中稳定；定；防止生成氨基偶氮化合物。防止生成氨基偶氮化合物。Ar-N2+Cl-+H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar +HCl 一般摩一般摩尔比比为Ar-NH2:HCl=1:2.56 。（一）（一）亚硝酸硝酸钠滴定法滴定法 四、含量四、含量测定定药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析(3)室温条件下滴定室温条件下滴定:温度高反温度高反应速度快；每升高速度快；每升高10加快加快2.5倍倍但太高但太高,可使可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2 +HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定滴定管尖端插入液面下滴定（一）（一）亚硝酸硝酸钠滴定法滴定法 四、含量四、含量测定定药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析 3.指示指示终点的方法点的方法(实验装置装置见书P250)(1)永停滴定法永停滴定法 溶液溶液 检流流计 终点前：点前：无无过量量 无无电流流 HNO2 终点点时：有有过量量 有有电流（使指流（使指针偏离零偏离零 HNO2 永停在某一位置）永停在某一位置）(2)外指示外指示剂法法 用用KI-淀粉指示淀粉指示剂 指示指示终点的原理：点的原理：2NaO2+2KI +4HCl 2NO +I2 +2KCl +2NaCl+2H2OVV（3）内指示）内指示剂法法 中性中性红 不可逆指示不可逆指示剂（3）内指示）内指示剂法法 中性中性红 不可逆指示不可逆指示剂(4)电位法位法四、含量四、含量测定定药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析(二）非水溶液滴定法二）非水溶液滴定法 基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因侧链叔胺氮具有弱碱性，因此采用非水溶液滴定法测含量。在滴定盐酸布比卡因时，因其在冰醋酸中碱性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比醋酐合质子的酸性强，可增加碱性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O+CH3COO-2BHCl +Hg(Ac)22BHAc +HgCl2BHAc +HClO4BHClO4 +HAc盐酸利多卡因非水溶液滴定法反应过程如下：四、含量四、含量测定定药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析 1.对盐酸丁卡因的含量酸丁卡因的含量测定定 根据朗伯比根据朗伯比尔定律定律计算其含量。算其含量。（三）紫外分光光度法（三）紫外分光光度法四、含量四、含量测定定药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析 此法主要用于此法主要用于盐酸普酸普鲁卡因注射液的卡因注射液的测定。因定。因该注射液中注射液中 常含有降解常含有降解产物物对氨基苯甲酸；可以苯甲酸氨基苯甲酸；可以苯甲酸为内内标同同时测定两定两 者的含量，者的含量，该法法简单准确。准确。色色谱条件：条件：色色谱柱柱为BondapakC18 300mm4mm 流流动相相为甲醇甲醇1HAc(40:60);UV检测器器250nm.（四）（四）HPLC法法四、含量四、含量测定定药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析98：133盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有（）A.重氮化偶合反应B.羟肟酸铁盐反应C.氧化反应D.磺化反应E.碘化反应 相关练习题药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析97：137采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（）A.苯巴比妥B.盐酸丁卡因C.苯佐卡因D.醋氨苯砜E.盐酸去氧肾上腺素 相关练习题药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析95：85下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（）A.乙酰水杨酸B.对氨基水杨酸钠C.对乙酰氨基酚D.普鲁卡因E.苯佐卡因 相关练习题药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析96：81（99：72）.亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（）A.添加BrB.生成NO+Br，加快反应速度C生成HBrD.生成Br2 E.抑制反应进行 相关练习题药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析95：75中国药典所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（）A.电位法 B.永停法C.外指示剂法 D.内指示剂法E.自身指示剂法 相关练习题药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析96：127亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（）A.自身指示剂法B.内指示剂法C.永停法D.外指示剂法E.电位法 相关练习题药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析例1.ChP（2000）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（）A.自身指示终点法B.电位法指示终点C.永停滴定法D.氧化还原指示剂法E.酸碱指示剂法 相关练习题药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析例3.盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（）A.强酸B.加入适量溴化钾C.室温（1030）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示终点 相关练习题药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析练习与思考与思考A型型题1 1盐酸普酸普鲁卡因注射液中卡因注射液中检查的特殊的特殊杂质是是A.A.水水杨醛 B.B.间氨基酚氨基酚 C.C.水水杨酸酸 D.D.对氨基苯甲酸氨基苯甲酸 E.E.氨基酚氨基酚2 2对乙乙酰氨基酚中氨基酚中检查的特殊的特殊杂质是是A.A.水水杨醛 B.B.间氨基酚氨基酚 C.C.对氨基酚氨基酚 D.D.苯甲酸苯甲酸 E.E.苯酚苯酚3 3肾上腺素和上腺素和盐酸去氧酸去氧肾上腺素中上腺素中检查的特殊的特殊杂质是是A.A.水水杨醛 B.B.间氨基酚氨基酚 C.C.对氨基酚氨基酚 D.D.酮体体 E.E.苯甲酸苯甲酸药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析B型型题A A。硫酸硫酸铜反反应 B.B.氧化反氧化反应 C.C.还原反原反应 D.D.水解后重氮化水解后重氮化-偶合反偶合反应 E.E.重氮化重氮化-偶合反偶合反应 1.1.盐酸利多卡因酸利多卡因 2.2.肾上腺素上腺素 3.3.盐酸普酸普鲁卡因卡因 4 4对乙乙酰氨基酚氨基酚ABED练习与思考与思考药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析 A.溴量法溴量法 B.紫外分光光度法紫外分光光度法 C.亚硝酸硝酸钠滴定法滴定法 D.RP-HPLC法法 E.非水滴定法非水滴定法 5.盐酸去氧酸去氧肾上腺素上腺素 6.肾上腺素注射液上腺素注射液 7.盐酸普酸普鲁卡因卡因 ADC练习与思考与思考药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析X型型题 1.1.直接能与直接能与FeClFeCl3 3产生生颜色反色反应的的药物有物有A A。盐酸普酸普鲁卡因卡因 B.B.盐酸去氧酸去氧肾上腺素上腺素 C.C.对乙乙酰氨基酚氨基酚 D.D.盐酸利多卡因酸利多卡因 E.E.盐酸丁卡因酸丁卡因 2.2.直接和水解后能直接和水解后能发生重氮化生重氮化-偶合反偶合反应的的药物有物有A A。盐酸丁卡因酸丁卡因 B.B.盐酸普酸普鲁卡因卡因 C.C.对乙乙酰氨基酚氨基酚 D.D.对氨基酚氨基酚 E.E.盐酸酸肾上腺素上腺素练习与思考与思考药物分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析练习题1.根据胺根据胺类药物的物的结构，可把构，可把该类药物分成几大物分成几大类？各？各类药物的物的结构特征是什么？构特征是什么？2.用用亚硝酸硝酸钠法法测定芳胺定芳胺类药物物时，为什么要加溴化什么要加溴化钾？解？解析其作用原理析其作用原理.3.3.如何用化学方法区如何用化学方法区别普普鲁卡因、丁卡因？卡因、丁卡因？对乙乙酰氨氨基酚、基酚、肾上腺素？上腺素？4.试述溴量法述溴量法测定定盐酸去氧酸去氧肾上腺素的原理、滴定当量和含上腺素的原理、滴定当量和含量量计算。算。5.盐酸丁卡因和酸丁卡因和盐酸利多卡因的含量酸利多卡因的含量测定定为什么不用什么不用亚硝酸硝酸钠法法?6.解解释盐酸普酸普鲁卡因水解卡因水解产物反物反应鉴别原理。原理。