急性白血病内科学.ppt

内内 科科 学学急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病吴德沛吴德沛 教授教授江苏省血液研究所江苏省血液研究所苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院卫生部止血与血栓重点实验室卫生部止血与血栓重点实验室 内容大纲内容大纲概概 述述1治治 疗疗4诊断与分型诊断与分型2危险度分层危险度分层3ALL发病情况发病情况（国内）（国内）我国ALL发病率低于欧美国家，为0.69/10万，低于AML(1.62/10万)；1986年普查资料，1498例白血病中AML占57%，ALL27%，CML14%，CLL仅占2%；ALL多见于儿童，10岁组中，ALL占70%，其次为AML；20岁组以AML较多见，ALL略次之；2040岁组以AML居首，CML次之；40岁以AML或CML为 多见。男孩：女孩()；ALL发病率发病率（美国）（美国）数据来自美国数据来自美国SEER 1992-1999ALL发病率约发病率约1.6/10万，万，中位年龄中位年龄13岁，岁，61%20岁、岁、而而23%45岁。岁。ALL发病高峰在发病高峰在25岁，岁，是儿童发病率最高的恶性肿是儿童发病率最高的恶性肿瘤，瘤，50岁以后发病率又再度岁以后发病率又再度开始升高，尤其在开始升高，尤其在80岁以后岁以后出现出现ALL发病的另一小高峰。发病的另一小高峰。儿童白血病：儿童白血病：75-80%为为ALL；成人白血病中：；成人白血病中：20%为为ALL。ALL治疗的历史回顾治疗的历史回顾1950s：死亡率极高。死亡率极高。1950s：药物包括药物包括MTX、asp、6-MP和激素。临床缓解期短，患儿多在和激素。临床缓解期短，患儿多在 一年一年 内内死亡（促使死亡（促使CCG、CALGB、SWOG研究组的成立研究组的成立）；）；1960s：使用使用VCR可使儿童可使儿童ALL缓解率达缓解率达60，VP联合可提联合可提 高至高至90；1970s：证实了证实了CNSL防治的重要性，可使儿童防治的重要性，可使儿童ALL的生存率超过的生存率超过50，首次，首次 认识认识到到ALL是一类可以被是一类可以被“治愈治愈”的疾病；的疾病；1980s：提出危险度分层的治疗策略，并开始采用提出危险度分层的治疗策略，并开始采用HSCT治疗难治治疗难治/复发的儿童复发的儿童ALL；1990s：采用分子学工具进行诊治，采用分子学工具进行诊治，BFM提出的高剂量、多疗程的药物联合巩固方提出的高剂量、多疗程的药物联合巩固方案使高危复发案使高危复发ALL患者患者 的预后得到明显改善；的预后得到明显改善；至今：至今：Ph+ALL的靶向治疗、的靶向治疗、L-asp、新药、新药nelarabine和和clofarabine的应用的应用；进；进一步提出了一步提出了ALL的个体化的个体化 治疗策略治疗策略各阶段淋巴细胞的形态各阶段淋巴细胞的形态原始淋巴细胞：1018 um，较规则；核膜浓厚清楚，有时可见核上有切迹，核染色质呈粗颗粒状均匀紧密排列；核仁清楚，淡蓝色；胞质很少，呈淡淡的天蓝色，近核处可有一透明区。幼稚淋巴细胞：1016um，相对规则，胞核圆或椭圆形，有时有切迹。胞浆量较少，淡蓝色、透明，有时有几粒粗大的嗜天青颗粒。成熟淋巴细胞：按直径不同区分为大（1118um）、中（711um）、小（47um）3种。周围血液中主要是中小型细胞。ALL：FAB分型分型L3（Burkitt型）：原始型）：原始和幼淋巴细胞以大细胞和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。嗜碱性，染色深。L1：原始和幼淋巴细胞以：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径小细胞（直径12m）为）为主主 L2：原始和幼淋巴细胞以：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径大细胞（直径12m）为主为主 ALL：WHO(2008)分型分型B-ALL 非特殊类型ALL(ALL,NOS)伴再现性遗传学异常的B-ALL B-ALL伴t（9;22）（q34;q11.2）;BCR/ABL1 B-ALL伴t（v;11q23）;MLL重排 B-ALL伴t（12;21）（p13;q22）;TEL-AML1（ETV6-RUNX1）B-ALL伴超二倍体 B-ALL伴亚二倍体 B-ALL伴t（5;14）（q31;q32）;IL3-IGH B-ALL伴t（1;19）（q23;p13）;E2A-PBX1（TCF3-PBX1）T-ALLBurkitt型白血病WHO:骨髓中幼稚细胞骨髓中幼稚细胞25%时诊断采用时诊断采用ALL的名称，幼稚细胞的名称，幼稚细胞25%称为母细胞淋巴瘤称为母细胞淋巴瘤ALL免疫学分型免疫学分型TdTHLA-DRCD34CD19CD22CD79aCD10cy cy/slgH/L 频率频率（）（）早期前早期前B-ALL+-5-10普通普通B-ALL+-+-+-40-50前前B-ALL+-+-+-10过渡类型过渡类型 前前体体B-ALL +-+-+1成熟成熟B-ALL-+-+-+5ALL根据免疫表型不同可分为根据免疫表型不同可分为B-细胞和细胞和T-细胞两大类细胞两大类 B-ALL：T-ALL cyCD3CD7CD1aCD2CD5sCD3频率频率（）（）早期前早期前T-ALL+-5前前T-ALL+-+-皮质皮质T-ALL+-10-15成熟成熟T-ALL+-+5-10T-ALL：ALL免疫学特征免疫学特征伴髓系抗原表达的ALL(My+ALL)：表达12个髓系标记，但尚未达到诊断MPAL的标准1550成人（535儿童）ALL细胞同时表达髓系分子标志最常见的同时表达的髓系分子标志是:CD13和CD33伴髓系抗原标志的表达与FAB分型或核型无关，预后差异不大 ALL：细胞遗传学和分子异常：细胞遗传学和分子异常AF1PAF10ENL?ATMTAL1TAL2LCKTAN1LYL1RHOM1RHOM2TCL1HOX11(3040%)?13q14(12%)(715%)P16/p14/p15MLL(34%)(57%)AF4-MLLE2A-PBX1(57%)(12%)Ig Ig IgHc-MYCTCR/(5%)(35%)(2030%)BCR-ABLTCR ALL诊断流程诊断流程骨髓和外周血中原始细胞骨髓和外周血中原始细胞 20%形态学形态学细胞组化染色细胞组化染色L1,L2L3MPO、EST、PASMPO 3-5%MPO5%单核/组织细胞白血病(丁酸盐染色)Subtotal infiltration of ALL未分化的AMLPh+/t(4:11)+ALL免疫荧光免疫荧光/流式细胞仪检测流式细胞仪检测TDT免疫荧光免疫荧光/流式细胞仪检测流式细胞仪检测TDT前体B 细胞型ALLT 细胞ALLAML M0混合细胞型NK细胞白血病TdT+TdT-成熟B细胞型ALLNK 细胞白血病套细胞(原始细胞)AML M0，M5-7流式细胞仪免疫表型分析流式细胞仪免疫表型分析B细胞型 ALLT细胞型 ALL前前B 普通型 前B 成熟B早期T 胸腺T 成熟TCD10+cylg+slg+CD1a+sCD3+细胞遗传学和分子标志分析细胞遗传学和分子标志分析流式细胞仪免疫表型分析流式细胞仪免疫表型分析ALL诊断目标诊断目标1、明确诊断；、明确诊断；2、亚组及相关预后因素的确定、亚组及相关预后因素的确定 细胞形态学（细胞形态学（FAB亚型）亚型）免疫表型免疫表型 细胞细胞/分子遗传学分子遗传学3、MRD标记的确立标记的确立 白血病细胞的表面标志（白血病细胞的表面标志（FCM-LAIP）融合基因融合基因 TCR/IgH基因重排（定量检测）基因重排（定量检测）4、治疗靶点的确定、治疗靶点的确定 表面标志：如表面标志：如CD20 基因异常：如基因异常：如BCR-ABL预后不良因素年龄35岁发病时白细胞计数明显升高 30 x109/L(B细胞系）100 x109/L(T细胞系）对治疗反应延迟特异的染色体异常某些免疫表型MRD阳性危险度分层：细胞遗传学危险度分层：细胞遗传学预后良好组：预后良好组：超二倍体（51-65条染色体和/或DNA指数1.16）；4、10和7号染色体的三体预后较好；t(12;21)(p13;q22):TEL-AML1预后不良组：预后不良组：亚二倍体（44条染色体和/或DNA指数 0.81）；t(v;11q23):MLL重排；t(9;22)(q34;q11.2):BCR-ABL;复杂核型（5条染色体异常）成人成人ALL的危险度分组的危险度分组标危组：不具备前述任何一种高危因素高危组：具备前述任何一种危险因素，不包括Ph(+)ALL极高危组：Ph(+)和/或BCR-ABL(+)儿童ALL危险度分层(一一)标危组：标危组：必须同时满足以下所有条件：必须同时满足以下所有条件：1、年龄1岁且10岁;2、WBC50109/L;3、泼尼松反应良好(第8天外周血白血病细胞1109/L);4、非T-ALL;5、非成熟B-ALL;6、无t(9;22)或BCR/ABL融合基因;无t(4;11)或MLL/AF4融合基因;无t(1;19)或E2A/PBX1融合基因;7、治疗第15天骨髓呈M1(原幼淋细胞5%)或M2(原幼淋细胞5%-25%)，第33天骨髓完全缓解。(二二)中危组：中危组：必须同时满足以下必须同时满足以下4个条件：个条件：1、无t(9;22)或BCR/ABL融合基因;2、泼尼松反应良好(第8天外周血白血病细胞25%)或中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M1/M2;4、如有条件进行微小残留病(MRD)检测，则第33天MRD10-2。同时至少符合以下条件之一：5、WBC50109/L;6、年龄10岁;7、T-ALL;8、t(1;19)或E2A/PBX1融合基因阳性;9、年龄1109/L);2、t(9;22)或BCR/ABL融合基因阳性;3、t(4;11)或MLL/AF4融合基因阳性;4、中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3;5、第33天骨髓形态学未缓解(5%)，呈M2/M3;6、如有条件进行MRD检测，则第33天MRD10-2，或第12周MRD10-3。ALL危险度分层危险度分层（国外）（国外）B淋系淋系T淋系淋系t(9;22)/BCR-ABLWBC50 109/L,年龄年龄 1 9.9岁岁DNA指数指数 1.16或或TEL-AML1WBC 50 109/L年龄年龄 10岁岁CNSL睾丸白血病睾丸白血病MLL重排重排t(1;19)/E2A-PBX145 条染色体条染色体CR时时MRD监测监测1%0.01%0.01%1%CR时时MRD监测监测标危组标危组45%1%0.01%1%高危组高危组50%极高危组极高危组5%MRD定义：形态学敏感性低定义：形态学敏感性低 MRD 形态学缓解形态学缓解1012 1010白血病白血病骨髓象缓解时骨髓象缓解时骨髓象缓解时骨髓象缓解时白血病细胞数量MRD 的检测方法的检测方法 方法方法 应用范围应用范围 敏感性敏感性FCM-LAIP 98%10-4PCR-Ig/TCR 基因基因 90%10-6PCR-融合基因转录本融合基因转录本 50 10-310-5 备注：备注：FCM：流式细胞仪；：流式细胞仪；LAIP：白血病相关免疫表型：白血病相关免疫表型ALL国内疗效标准国内疗效标准完全缓解（完全缓解（CR）：）：临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常；血象HB100g/L（男）或90g/L（女及儿童），中性粒细胞绝对值1.5109/L，PLT100109/L；外周血分类无白血病细胞；骨髓象原始+幼稚淋巴细胞5%。部分缓解（部分缓解PR）：）：骨髓中原始+幼稚淋巴细胞5%但20%；或临床、血象有一项未达CR标准者。复发：复发：经治疗获CR后出现下列三者之一，即为复发：骨髓中原始+幼稚淋巴细胞5%但20%，经有效抗白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓象CR者；骨髓中原始+幼稚淋巴细胞20%；骨髓外白血病细胞浸润。持续完全缓解（持续完全缓解（CCR）：）：指从治疗后CR之日起计算，期间无白血病复发达35年以上者。长期存活：长期存活：急性白血病自确诊之日起，存活时间达5年或5年以上者。临床治愈：临床治愈：停止化疗5年或无病生存（DFS）达10年者。治疗结果定义治疗结果定义总生存（overall survival，OS）：用于评价所有进入临床试验的患者。无复发生存（relapse-free survival，RFS）：仅用于评价达CR的患者。无事件生存（event-free survival，EFS）：用于评价所有患者。缓解期：仅用于评价达CR的患者。ALL：多重因素决定预后：多重因素决定预后治疗反应治疗反应影响影响白血病细胞特征白血病细胞特征白血病细胞特征白血病细胞特征骨髓微环境骨髓微环境骨髓微环境骨髓微环境患者因素患者因素患者因素患者因素治疗方案治疗方案治疗方案治疗方案治疗目的治疗目的快速恢复正常造血预防耐药克隆的出现足够的庇护所如中枢神经系统(CNS)的预防缓解后的巩固治疗清除MRD ALL治疗治疗与儿童相比所有的成人ALL均属高危；ALL是一组生物学行为和预后存在很大差异的异质性疾病；随着支持治疗的加强、多药联合和高剂量化疗方案以及HSCT的应用，预后已有了很大改善。成人ALL的CR率可达到80%90%，长期生存30%40%；ALL治疗方案的选择需要考虑患者年龄、ALL亚型、治疗后的MRD、是否有干细胞供体和靶向治疗药物等多重因素。ALL治疗流程及原则治疗流程及原则缓解后治疗（缓解后治疗（23 年）年）诱导缓解诱导缓解诱导缓解诱导缓解诱导诱导缓解缓解强化强化巩固巩固维持维持治疗治疗恢复正常造恢复正常造血，达到血，达到CR尽量清除尽量清除MRD 预防耐药发生预防耐药发生预防复发预防复发注意：注意：CNSL的预防要贯穿于的预防要贯穿于ALL治疗的整个过程！治疗的整个过程！ALL：诱导缓解方案：诱导缓解方案ALL诱导缓解的基本方案包括：长春新碱（VCR）+强的松(Pred)；VP方案：CR率为4065，中位疾病缓解时间仅为37个月；DVP方案：加用蒽环类药物（注意累积剂量，警惕心脏毒性），CR率提高到7292，中位缓解时间约为18个月。DVLP方案：加上L门冬酰胺酶（L-asp），可以进一步提高DFS。门冬酰胺酶的抗肿瘤机制门冬酰胺酶的抗肿瘤机制生化原理：生化原理：急性淋巴性急性淋巴性白血病癌细胞白血病癌细胞门冬酰氨酸门冬酰氨酸外源性门冬酰氨酶外源性门冬酰氨酶耗耗除除生长必须生长必须衰竭死亡衰竭死亡分子信号途径：分子信号途径：L-ASPL-ASP特异性的抑制特异性的抑制P70(slk)P70(slk)和和4E-BP14E-BP1，丝氨酸，丝氨酸/苏苏氨酸激酶相关核糖体蛋白的合成，进而影响氨酸激酶相关核糖体蛋白的合成，进而影响mRNAmRNA翻译水平翻译水平ALL常用的联合化疗方案常用的联合化疗方案VP长春新碱2mg，每周静注1次 泼尼松1mg/（kgd)，分次口服，连用23周DVLP柔红霉素 30mg/（m2d)，静滴，每2周第13天，共4周长春新碱 2mg，每周第1天静注，共4周 左旋门冬酰胺酶 10000U/d，静滴，第19天开始，连用10天 泼尼松 1mg/（kgd)，分次口服，连用4周 hyper-CVAD A方案方案 环磷酰胺 300mg/（m212h)，静注3h，第13天 长春新碱 2mg/d，静注，第4、11天 阿霉素 50mg/（m2d)，静注，第4天 地塞米松 40mg，口服或静滴，第14天、第1114天 B方案方案 甲氨蝶呤 1g/m2，静滴，第1天阿糖胞苷 3g/m2，每12小时1次，共4次，第23天 地塞米松（DEX）已经替代了强的松：DEX有更强的抗白血病活性，且在脑脊液（CSF）中有更高的药物水平。在上述方案的基础上再加上环磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和其他药物难以证实CR率是否会有进一步的提高强力的诱导缓解治疗可能会对疾病缓解时间和长期生存产生积极的影响：T-ALL加用Ara-C和CTX 成熟B-ALL分次应用CTX和大剂量MTX大宗报道的大宗报道的ALL诱导结果诱导结果（国外）（国外）成人ALL的CR率已经有较大提高，早期治疗相关的死亡率仍达11以上，因此选择方案时必须权衡利弊；早期治疗相关的毒性会影响以后治疗方案、药物剂量甚至SCT的抉择；应主要着重于使用非骨髓毒性的药物：长春碱、皮质激素、L-asp等；强化巩固治疗强化巩固治疗具体方案不统一；原则：根据MRD水平决定治疗的疗程和强度；使用联合新药的方案进行巩固常用方案：间歇重复原诱导方案，即“再诱导”或“小加强”，并定期给予冲击性治疗，即“强化”治疗；高剂量MTX、蒽环类和/或Ara-C的方案可以提高疗效；成人使用MTX的剂量受到限制，一般为1.52 g/m(若24小时维持输注）维持治疗维持治疗必要性：不进行维持治疗LFS仅18-28%，时间需至23年；主要使用MTX（iv）6-MP（po）；HD方案化疗的维持治疗对于成人ALL无益，一般用低剂量的VP方案即可，监测MRD指导治疗方案；维持WBC 在3000个/L以下水平，适当抑制残留白血病细胞的增殖；成熟的B-ALL不需维持治疗。CNSL的诊断标准的诊断标准无统一的诊断标准常用标准：诊断诊断临床表现临床表现正常（CNS-1）脑脊液中无淋巴母细胞可疑（CNS-2）脑脊液中WBC5/ul、离心甩片见淋巴母细胞CNSL（CNS-3）脑脊液中WBC5/ul，见到淋巴母细胞或有脑神经症状发生发生CNS-L的高危因素的高危因素初诊时高WBC 和LDH；初诊时CSF中白血病细胞（包括腰椎穿刺损伤所致）；初诊时合并有纵隔肿块者；特殊的免疫表型：成熟 B-ALL 和T-ALL不良的染色体核型：Ph(+)和t(4;11)等CNS-L防治防治有效的鞘注化疗：降低孤立CNS-L复发风险、提高整体的治疗效果；多次鞘注化疗和全身HD化疗方案的已使其发生率降低至5以下；CNS-L的预防要贯穿于ALL治疗的全过程；防治措施有三种：颅脊椎照射、鞘注化疗和全身高剂量化疗。新诊断新诊断CNS-L的治疗的治疗颅脊椎放疗颅脊椎放疗最有效的治疗方法；副作用：第二肿瘤、内分泌疾病、认知功能下降和神经毒性；目前儿童中也仅有525高危组ALL使用；在有效的高剂量全身化疗情况下，放疗的剂量可以降低至12GY。新诊断新诊断CNS-L的治疗的治疗鞘注化疗鞘注化疗鞘注容积在6ml以上的，药物可以在CSF中达到更好的分布；穿刺后至少俯卧位30分钟；尽量避免穿刺损伤：否则会增加CNSL复发率和降低EFS；穿刺前需提升血小板水平；三联鞘注（与单独MTX相比）可降低孤立CNSL风险，但增加了骨髓和睾丸复发的几率，未能提高EFS。新诊断新诊断CNS-L的治疗的治疗全身化疗全身化疗高剂量的全身化疗是降低CNS-L的关键治疗措施：如HD-DEX（6-8 mg/m2）、HD-MTX（如5 g/m2）；MD-Anderson：hyper-CVAD方案化疗可以将CNS-L的发生率降低至2-4；儿童ALL的研究：6-TG 疗效优于6-MP。P PH H(+)ALL(+)ALLPh(+)ALL:2040%为p210bcr/abl蛋白；6080为p190bcr/abl蛋白;虽CR率可达60-90%，但单纯化疗的长期DFS低于20，中位存活时间为816个月，异基因HSCT是首选的巩固治疗方案。复发是首位的死亡原因；属于极高危组；成人ALL中占2030%，随年龄逐步升高，超过50岁的ALL中发生率高达50以上；PH(+)ALLPH(+)ALL：治疗：治疗诱导治疗：诱导治疗：与Ph(-)ALL相同，初始使用VP/DVP/DVLP方案诱导，核型/FISH/PCR确诊为Ph(+)/BCR-ABL后加用伊马替尼400-600mg/d，可以不用L-asp。缓解后治疗：缓解后治疗：原则参考Ph(-)ALL，建议化疗时联合伊马替尼，但可以不用L-asp。首选强化巩固治疗后进行异基因HSCT。伊马替尼应持续至维持治疗结束，无条件者按Ph(-)ALL强化巩固方案进行，维持治疗则以干扰素为基础。CNSL的防治参考Ph(-)ALL进行。ABL激酶突变时激酶突变时TKIS药物选择药物选择突变突变治疗推荐治疗推荐T315IHSCT或临床试验V299L、T315A、F317L/V/I/C尼罗替尼Y253H、E255K/V、F359V/C/I达沙替尼其他突变伊马替尼加量或达沙替尼或尼罗替尼