大肠癌的治疗进展.ppt

结结 直直 肠肠 癌癌 诊诊 治治 进进 展展结结 直直 肠肠 癌癌 诊诊 治治 进进 展展孙锋昆明医科大学第二附属医院昆明医科大学第二附属医院 胃肠外科一病区胃肠外科一病区 大肠癌(colorectalcancer,CRC）：也称为结直肠癌，是指大肠粘膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变，预后不良，死亡率较高，是我国常见的恶性肿瘤之一。定义全球2002年大肠癌发病102.3万52.9万280 万51.8%死亡现患死亡/发病比：发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌WHO 2002统计资料大肠癌发病状况及治疗现状2011年结直肠癌的发病率和死亡率分别为23.03/10万和11.11/10万。）其中，城市地区远高于农村，且结肠癌的发病率上升显著。多数患者发现时已属于中晚期。l（一）临床表现。（一）临床表现。l早期结直肠癌可无明显症状，病情发展到一定程度可出现下列症状：l1排便习惯改变。l2大便性状改变（变细、血便、黏液便等）。l3腹痛或腹部不适。l4腹部肿块。l5肠梗阻相关症状。l6贫血及全身症状：如消瘦、乏力、低热等。l（二）疾病史和家族史（二）疾病史和家族史 l1大肠癌发病可能与以下疾病相关：溃疡性结肠炎、大肠息肉病、大肠腺瘤、Crohn病、血吸虫病等，应详细询问患者相关病史。l2.遗传性大肠癌发病率约占总体大肠癌发病率的6%左右，应详细询问患者相关家族病史：遗传性非息肉病性结直肠癌，家族性腺瘤性息肉病，黑斑息肉综合征、幼年性息肉病。传统诊断方法症状和体征大便潜血检查钡剂灌肠检查肠镜检查CT、MRI检查诊断进展基因诊断放射免疫显像光电子发射计算机断层扫描(PET)仿真内窥镜超声内镜X线气钡双重造影(疑有肠梗阻的患者应当谨慎选择)结肠镜肠镜+钛夹X线定位超声内镜(推荐为中低位直肠癌诊断及分期的常规检查)组织活检CT，MRI(术前分期 肝转移病灶的评价 疑腹膜及肝被膜下病灶)CEA、CA199（建议CA242、CA72-4 肝转移AFP 卵巢转移CA125）螺旋CT三维重建及虚拟内镜PET-CT(不推荐常规使用，但对于常规检查无法明确的转移复发病灶可作为有效的辅助检查。)术前检查 l3CT检查：CT检查的作用在于明确病变侵犯肠壁的深度，向壁外蔓延的范围和远处转移的部位。目前，结直肠癌的CT检查推荐用于以下几个方面：l（1）提供结直肠恶性肿瘤的分期；l（2）发现复发肿瘤；l（3）评价肿瘤对各种治疗的反应；l（4）阐明钡剂灌肠或内窥镜发现的肠壁内和外在性压迫性病变的内部结构，明确其性质；l（5）对钡剂灌肠检查发现的腹内肿块作出评价，明确肿块的来源及其与周围脏器的关系。l（6）可判断肿瘤位置。4MRI检查：MRI检查的适应证同CT检查。推荐MRI作为直肠癌常规检查项目：(1)直肠癌的术前分期；(2)结直肠癌肝转移病灶的评价；(3)怀疑腹膜以及肝被膜下病灶。超超 声声 内内 镜镜经纤维内窥镜导入超声探头,通过体腔在内镜直视下对消化管管壁及邻近脏器进行断层扫描的一种诊断、治疗方法。l经直肠腔内超声检查：推荐直肠腔内超声或内镜超声检查为中低位直肠癌诊断及分期的常规检查。l 目前,超声内镜被认为是直肠癌术前诊断分期的标准检查方法,正确率达90%以上。它不仅在判断肿瘤侵犯深度上具有优势,而且方法简便,重复性好,并发症少,检查费用也明显降低。l 另外,超声内镜引导下的细针穿刺活检还对大肠癌术后复发的诊断发挥重要的作用,在术后监测方面也是一种很好的检查方法。仿真内窥镜仿真内窥镜l以MRI、CT数据资料为资源,采用特殊的计算机软件包对空腔脏器内表面进行三维重建,并用导航技术对空腔脏器的内腔进行漫游观察,同时配以人工伪彩,模拟光学纤维内窥镜的效果,能较清楚地显示腔内结构,获得人体腔道内三维或动态三维解剖图像。放射免疫显像放射免疫显像大肠癌特异性单抗与肠癌细胞表面的抗原可发生特异性结合,利用此原理,标记在单抗上的放射性核素将随其集聚到肿瘤部位,通过体外探测器接收射线能量后可用于肿瘤的定位与定性诊断。l 近年来，放射免疫显像对原发性大肠癌的诊断率达90%以上,灵敏度为73%,它不仅可确定肿瘤的位置、性质、数目和有无远处转移,而且对术式选择、术前分期和预后评估也有一定的价值。PETl PET就是以代谢显像和定量分析为基础,应用组成人体主要元素的短命核素(11C、13N、15O、18F等正电子核素)为示踪剂,快速获得多层面断层影像、三维定量结果以及三维全身扫描,并且从分子水平动态观察代谢物或药物在人体内的生理生化变化,用以研究人体生理、生化、化学递质和受体乃至基因改变的一种新方法。l良、恶性肿瘤的鉴别诊断 l恶性肿瘤的早期定位诊断 l肿瘤组织活检的导向定位 l肿瘤的分期 l手术是否彻底的评估 l肿瘤复发的诊断 l肿瘤辅助治疗有效与否的监测 PET在临床肿瘤领域的价值在临床肿瘤领域的价值 l6PET-CT:不推荐常规使用，但对于病情复杂、常规检查无法明确诊断的患者可作为有效的辅助检查。术前检查提示为期以上肿瘤，为了解有无远处转移，推荐使用。基因诊断基因诊断l 新型基因芯片可记录600余种基因变异,通过将患者的基因与芯片中记录的基因进行对比,就可以判断出患者是否罹患癌症。诊断过程不仅迅速而且非常经济,为高危人群提供了可能的早期诊断和筛选手段。博尔诚（北京）科技有限公司BioChain(Beijing)Science&TechnologyIncFeb28,2013Septin9基因甲基化结直肠癌早期诊断基因甲基化结直肠癌早期诊断 早发现早发现早期发现大肠癌早期发现大肠癌 无创伤无创伤无恐惧感无风险无恐惧感无风险 高灵敏高灵敏与肠镜符合率与肠镜符合率95.6%易采样易采样仅需抽取静脉血仅需抽取静脉血（七）病理组织学检查。（七）病理组织学检查。l病理活检明确占位性质是结直肠癌治疗的依据。活检诊断为浸润性癌的病例进行规范性结直肠癌治疗。如因活检取材的限制，活检病理不能确定浸润深度，诊断为高级别上皮内瘤变的病例，建议临床医师综合其他临床情况包括有无脉管癌栓和癌周的淋巴细胞反应等，确定治疗方案。确定为复发或转移性结直肠癌时，推荐检测肿瘤组织Ras基因及其它相关基因状态以指导进一步治疗。分期(Stage)T分期Tx 原发肿瘤无法评价T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1 肿瘤侵犯黏膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透腹膜脏层T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构区域淋巴结（N）Nx区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移N1有1-3枚区域淋巴结转移N1a有1枚区域淋巴结转移N1b有2-3枚区域淋巴结转移N1c浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植（TD,tumordeposit），无区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移N2a4-6枚区域淋巴结转移N2b7枚及更多区域淋巴结转移M分期M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移注：1.cTNM是临床分期，pTNM是病理分期；前缀y用于接受新辅助（术前）治疗后的肿瘤分期（如ypTNM），病理学完全缓解的患者分期为ypT0N0cM0，可能类似于0期或1期。前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者（rTNM）。2.肿瘤肉眼上与其他器官或结构粘连则分期为cT4b。但是，若显微镜下该粘连处未见肿瘤存在则分期为pT3。V和L亚分期用于表明是否存在血管和淋巴管浸润，而PN则用以表示神经浸润（可以是部位特异性的）。3.Dukes B期包括预后较好（T3N0M0）和预后较差（T4N0M0）两类患者，Dukes C期也同样（任何TN1M0和任何TN2M0）。MAC是改良Astler-Coller分期。分期说明只少取足12枚淋巴结才能准确判断病理分期淋巴结外肿瘤种植（ENTD)：指肿瘤周围的种植结节或卫星结节。被划分为N1c，该结节不列为淋巴结计数。如：脂肪垂上癌结节。该结节提示预后不佳。文献报道pN0不伴TD五年生存率可达91.5%，而伴TD仅为37.0%。标准标准分化程度分化程度数字化分数字化分级级a描述性分级描述性分级95%95%腺管形成腺管形成高分化高分化1 1低级别低级别50%-95%50%-95%腺管形成腺管形成中分化中分化2 2低级别低级别0-49%0-49%腺管形成腺管形成低分化低分化3 3高级别高级别高水平微卫星不稳定高水平微卫星不稳定性性b不等不等不等不等低级别低级别注注：a,未未分分化化癌癌(4级级)这这一一类类别别指指无无腺腺管管形形成成、粘粘液液产产生生、神经内分泌、鳞状或肉瘤样分化；神经内分泌、鳞状或肉瘤样分化；b，MSI-H。结直肠癌组织学分级标准（依据结直肠癌组织学分级标准（依据2010版版WHO）*分级标准针对于腺癌。分级标准针对于腺癌。治治 疗疗 方方 法法手术治疗化疗和放疗生物学治疗手手 术术 治治 疗疗l全直肠系膜切除术l放免导向手术l双吻合器保肛术 l腹腔镜辅助的大肠癌切除术l结肠袋肛管吻合术l盆腔自主神经干保留根治术 l侧方淋巴结清扫 l直肠癌局部复发的外科治疗新概念 l结直肠癌肝转移的外科治疗进展 全直肠系膜切除术全直肠系膜切除术l手术原则:1.直视下锐性分离盆腔脏层和壁层之间的骶前间隙直至提肛肌水平2.保持盆腔脏层筋膜的完整性3.将脏层筋膜与包绕的直肠周围脂肪、血管和淋巴管即所谓的直肠系膜全部切除 4.肿瘤位置较高时,肿瘤远端直肠系膜切除不得少于5cm 1982年，英国Bill Heald 提出全直肠系膜切除术（total mesorectal excision,TME）20世纪90年代末，我国引入TME二十多年来，TME已逐渐被外科医师所接受，在欧洲的有些国家已被认为是中低位直肠癌的外科治疗的重要标准TME历史的回顾TME的理论是建立在盆腔脏层和壁层之间有一个外科平面这一平面为外科完整切除设定了切除范围癌的浸润通常局限于此范围内TME理论基础传统的直肠解剖（无直肠系膜概念）传统的直肠解剖（无直肠系膜概念）直肠系膜是指盆筋膜脏层所包裹的直肠后方及两侧的直肠系膜是指盆筋膜脏层所包裹的直肠后方及两侧的脂肪及其结缔组织、血管和淋巴组织脂肪及其结缔组织、血管和淋巴组织由于骨盆的特殊形状由于骨盆的特殊形状,只在直肠的上只在直肠的上1/3 1/3 形成膜状结形成膜状结构构,而中下而中下1/3 1/3 是从直肠的后方和两侧包裹着直肠是从直肠的后方和两侧包裹着直肠,形形成半圈成半圈1.51.52.0 cm 2.0 cm 厚的结缔组织厚的结缔组织,外科临床称之为外科临床称之为直肠系膜。直肠系膜。直肠系膜后方与骶前间隙有明显的分界直肠系膜后方与骶前间隙有明显的分界,Heald,Heald 称其为称其为神圣平面。神圣平面。TME解剖学基础直肠中下段癌TNM分期T1-3期癌肿未侵出脏层筋膜大多数适合低位前切除的直肠癌病人TME手术适应证直视下在骶前间隙中进行锐性分离保持盆筋膜脏层的完整无破损肿瘤远端直肠系膜的切除不得少于5cm凡不能到达上述要求者，均不能称做直肠系膜全切除术TME手术原则1）降低直肠癌术后局部复发率，提高患者生存率2)提高保肛率3)更容易发现并保护盆腔神经丛 4)可以使术中骶前出血的发生率大大降低TME手术疗效容易发生吻合口瘘提高手术技巧和缩短手术时间是解决问题的关键临时性预防性结肠造口可以预防吻合口瘘的发生TME手术存在的问题放免导向手术放免导向手术l 它是在放免显像基础上利用手持式探测器于术中对肿瘤原发及转移灶进行导向定位的一门技术。l 还可将一定剂量的放射性核素导入肿瘤内对肿瘤细胞起到一定的抑制或杀伤作用,从而降低术中癌细胞活力,减少癌种植、转移的可能性 双吻合器保肛术双吻合器保肛术l双吻合器的应用,使距肛缘4-5cm的直肠癌也常能成功地施行超低位前切除术。采用全腹腔镜或辅助手术均可满足临床大肠癌的诊断、分期,根治性手术,肿瘤姑息切除,空肠造口以及化疗泵植置等的需要。腹腔镜辅助的大肠癌切除术腹腔镜辅助的大肠癌切除术1.良性病变2.内镜下不能切除的早期癌 3.虽经内窥镜切除但切缘为阳性者或内窥镜下切除处复发者 4.局限于肠壁内的大肠癌 5.部分进展期大肠癌6.体型不胖者 腹腔镜下大肠切除手术的适应症腹腔镜下大肠切除手术的适应症结肠袋肛管吻合术结肠袋肛管吻合术l即将近端结肠折叠使吻合由端端吻合改为端侧吻合,该手术使控便功能迅速改善。l该手术在国外已被广泛采用并成为保肛手术中优先选用的术式。20 世纪80 年代Ramire 等采用结肠袋肛管吻合术,近端结肠折叠使吻合由端端吻合改为端侧吻合,该手术使控便功能明显改善。手术要点：分离降结肠要彻底并切断脾结肠韧带 获得足够长的肠管结肠袋肛管吻合术盆腔自主神经干保留根治术盆腔自主神经干保留根治术l保留完全的盆腔自主神经 l去骶前神经丛,保留双侧盆神经丛 l去骶前神经丛,保留单侧盆神经丛 l完全切除自主神经丛 应根据病变部位、局部浸润情况和淋巴结转移情况选择完全或部分保留自主神经。侧方淋巴结清扫侧方淋巴结清扫 侧方淋巴结清扫术究竟在直肠癌外科治疗中是否具有价值是目前争论的焦点之一。争争 论论 的的 原原 因因 l侧韧带清扫给患者造成的创伤大 l术后排尿和性功能障碍,生活质量差l侧韧带淋巴结被认为是第三站淋巴结,其受累已属晚期,即使清扫预后仍然很差l无前瞻性随机分组的研究,多为单组、回顾性分析 直肠癌局部复发的外科治疗新概念直肠癌局部复发的外科治疗新概念l 及时合理的外科治疗是直肠癌局部复发 患者获得长期生存的惟一希望,但由于手术病死率、并发症发生率相对增加,故正确把握好手术适应证、手术时机及手术方式十分重要。l 积极有效的外科综合治疗可显著延长复发患者的生存时间,改善症状,提高生存质量。结直肠癌肝转移的外科治疗进展结直肠癌肝转移的外科治疗进展肝转移病灶的外科治疗:1.原发灶可切除、肝转移灶亦可切除(期切除原发灶和转移灶)2.原发灶可切除、转移灶无法切除:切除原发灶、行门静脉置管化疗+肝动脉栓塞化疗(TACE+射频、冷冻等局部治疗+全身化疗等综合治疗)3.二期手术切除:不能手术切除的转移性肝癌,经过化疗、放疗或介入治疗等综合治疗后病灶缩小,可行肝转移病灶的期手术切除。4.肝转移癌术后复发的再手术切除:对复发病灶为单个或4个以下距上次手术时间超过6个月的病例可考虑再手术治疗。肝脏转移肿瘤手术基本原则肝脏转移肿瘤手术基本原则 l尽可能切除全部转移病灶 l切缘距肿瘤 1cm l保留30%以上的正常肝组织 化 疗l化疗可以抑制肿瘤细胞的增殖并促进肿瘤细胞的死亡 l 化疗作为根治术的辅助治疗有一定的价值。术前化疗是安全的，尽管可能延迟会阴部的愈合、引起性功能障碍，但是优点是不易导致吻合口裂开，术后化疗的优点在于能够提高手术效果或延长病人的生存期。常用化疗药物常用化疗药物 1氟尿嘧啶及其衍生物:5-Fu替加氟卡培他滨S1奥沙利铂(Oxaliplatin)伊立替康(Irinotecan)靶向治疗药物：西妥昔单抗(Cetuximab;C225）贝伐单抗(Bevacizumab;Avastin)吉非替尼(Gefitinib)泊尼单抗（panitumumab）XELOXXELOX结直肠癌患者辅助化疗的标准方案结直肠癌患者辅助化疗的标准方案XELOXXELOX（CapOXCapOX）-每每3 3周为一周期周为一周期q3wq3w 奥沙利铂奥沙利铂 130mg/m 130mg/m2 2 d1 d1 希罗达希罗达 1000mg/m 1000mg/m2 2 每日两次每日两次 d1 d11515放 疗l术前放疗优点1.靶细胞的血供好，血氧含量高，对射线的 敏 感性高，疗效佳 2.放射可使肿瘤缩小，肿瘤病灶降期,提高肿瘤 切除率,保肛成功率也明显提高3.小肠受到照射的范围明显缩小，放射性小肠损害的发生率也明显减少 4.恢复肠道连续后发生放射性直肠炎、吻合口狭窄和肠功能障碍等并发症的几率也大为减少5.放射后骶前筋膜纤维化增厚，对骶前血管保护作用加强，术中损伤骶前静脉机会更少，尤其对局部进展期病变手术安全性相对提高 术术 后后 放放 疗疗长期生存率影响不大，但是适当的术后放疗可减少肿瘤局部复发。化疗和放疗相结合 l放疗和化疗联合治疗与单独行放射治疗相比较，前者可以大大降低局部复发率，并提高生存率 l术前放疗、化疗已经被特殊指明用于进展期和不适宜手术的结直肠癌病人（T3或 T4期）l对不能手术的肝转移或晚期肿瘤患者可起到缓解症状，延长生命的作用 生 物 学 治 疗l免疫治疗l基因治疗l干细胞治疗 免 疫 治 疗l 随着基因转移技术的发展，免疫基因治疗技术现已可以将外源性基因，诸如IL-2、TNF、GM-CSF、-Interferon基因，在体内直接导人肿瘤细胞内。经基因导入的肿瘤细胞与未导入基因的肿瘤细胞功能极为相似，可以分泌细胞因子，转移到抗原呈递细胞（APCs）或淋巴细胞，以刺激免疫反应。基 因 治 疗l基因替代 l基因扩增 l基因表达或功能阻断l转基因疫苗 干 细 胞 治 疗l 干细胞领域的研究一直存在争议。包括人类胚胎干细胞的起源，胚胎干细胞由一种组织类型转化成另一种组织类型的过度分化与去分化，以及干细胞治疗的临床应用等等。l 因为胃肠道是移植物-宿主反应的靶点，所以同种异体干细胞移植可能成为结直肠癌治疗的新途径。术后随访术后随访术后随访术后随访（Postoperative surveillancePostoperative surveillance）1、病史、查体及血、病史、查体及血CEA：2年内每年内每3-6个月个月1次，然后每次，然后每6个月个月1次达次达5年；年；2、每年、每年1次胸、腹及盆腔次胸、腹及盆腔CT，共，共3-5年，尤其对于有高危复发年，尤其对于有高危复发风险者；风险者；3、术后、术后1年内复查全结肠镜（但对于术前未作全结肠镜者，术年内复查全结肠镜（但对于术前未作全结肠镜者，术后后3-6个月应复查肠镜），对于进展期癌，术后第个月应复查肠镜），对于进展期癌，术后第2年应再次复年应再次复查，对于非进展期癌，首次复查后查，对于非进展期癌，首次复查后3年内再次复查，以后每年内再次复查，以后每5年年1次；次；对于行直肠癌低位前切除术对于行直肠癌低位前切除术(LAR)者或局部切除者，可每者或局部切除者，可每6个个月直肠镜达月直肠镜达5年；年；4、不推荐、不推荐PET-CT作为常规复查手段。作为常规复查手段。对于术后对于术后CEA升高的患者，应作全结肠镜、胸腹盆腔升高的患者，应作全结肠镜、胸腹盆腔CT，若，若阴性，可考虑阴性，可考虑PET-CT或每或每3个月复查个月复查CT，不应作盲目剖腹探查。，不应作盲目剖腹探查。l谢谢 谢谢