地西他滨在AML的治疗地位演示课件.pptx

地西他滨在老年地西他滨在老年/难治难治/复发复发AMLAML的的治疗地位治疗地位方方宁宁18539565625目录目录地西他滨在老年地西他滨在老年AML治疗方案治疗方案12地西他滨在难治复发地西他滨在难治复发AMLAML治疗方案治疗方案Version 2.2013,03/01/13 National Comprehensive Cancer Network,Inc.2013,All rights reserved.The NCCN Guidelines and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN .AML-12AML-12hh Patients with blast counts 50,000/mcL are at risk for tumor lysis and organ dysfunction secondary to leukostasis.Measures to rapidly reduce the WBC count include apheresisor hydroxyurea.jj See Supportive Care(AML-C 1 of 2).fff There is a web-based scoring tool available to evaluate the probability of complete response and early death after intensive induction therapy in elderly patients with AML:http:/www.aml-score.org/.Krug U,Rollig C,Koschmieder A,et al.Complete remission and early death after intensive chemotherapy in patients aged 60 years or older with acutemyeloid leukaemia:a web-based application for prediction of outcomes.Lancet 2010;376:2000-2008.jjj Response may not be evident before 3-4 cycles of treatment with hypomethylating agents(5-azacytidine,decitabine).Similar delays in response are likely with novel agents on aclinical trial,but endpoints will be defined by the protocol.Note:All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Note:All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials:NCCN believes that the best management of any cancer patient is in a clinical trial.Participation in clinical trials is especially encouraged.Clinical Trials:NCCN believes that the best management of any cancer patient is in a clinical trial.Participation in clinical trials is especially encouraged.20142014年年NCCNNCCN关于老年关于老年AML-AML-诱导治疗诱导治疗NCCN(2013NCCN(2013、2014)2014)关于年龄关于年龄 6060岁岁AMLAML患者的患者的诱导治疗建议诱导治疗建议 临床一般情况较好临床一般情况较好(PS(PS 2)2)：(1)(1)无预后不良细胞遗传学无预后不良细胞遗传学和分子标志和分子标志(良好细胞遗传学和分子学标志良好细胞遗传学和分子学标志)，无，无MDSMDS病史、病史、非治疗相关性非治疗相关性AMLAML临床试验；标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2(优先)或DNR45-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；低强度治疗，如皮下注射小剂量AraC、5-azacytidine或地地西他滨西他滨(IIB类)。(20142014强调强调“更适合于老年患者，相对不更适合于老年患者，相对不适合于有并发症的患者适合于有并发症的患者”；疾病不进展即可继续应用；疾病不进展即可继续应用)中等强度治疗(Clofarabine，IIB类)(2014已去除)NCCN(2013NCCN(2013、2014)2014)关于年龄关于年龄 6060岁岁AMLAML患者的患者的诱导治疗建议诱导治疗建议临床一般情况较好临床一般情况较好(PS(PS 2)2)：(2)(2)治疗相关性治疗相关性AMLAML、继发于、继发于MDSMDS，预后不良核型或分子标志，预后不良核型或分子标志临床试验；低强度治疗，如5-azacytidine或地西他滨地西他滨。中等强度治疗(Clofarabine，IIB类)标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA 12mg/m2或(优先)DNR45-60mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案。(2014强调“更适合于后续有可能行HSCT的患者”)PSPS 2 2；PS0-3PS0-3，伴严重并发症：，伴严重并发症：临床试验；低强度治疗，如5-azacytidine或地西他滨地西他滨。或皮下注射AraC 最好的支持治疗(羟基脲、输血)。NCCN(2013NCCN(2013、2014)2014)关于年龄关于年龄 6060岁岁AMLAML患者的患者的诱导治疗建议诱导治疗建议诱导治疗方案的选择权衡治疗相关死亡（TRM）和耐药风险 TRM风险 较低 较高耐药风险较低强化现有治疗增加新的低 强度治疗（如ATRA、Azacitidine）较高新的高强度治疗 新的低强度治疗Estey EH.Leukemia(2012)26,861-86920142014年年NCCNNCCN关于老年关于老年AML-AML-缓解后治疗缓解后治疗NCCN(2013NCCN(2013、2014)2014)关于年龄关于年龄 6060岁岁AMLAML患者的患者的缓解后治疗建议缓解后治疗建议诱导治疗后诱导治疗后CRCR患者患者临床试验；减低预处理剂量的HSCT；标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx5-7d,1-2疗程)+蒽环类药物(IDA或DNR)；体能状态较好，肾功能正常，染色体核型良好或正常者可以予Ara-C1-1.5g/m2/dx4-6剂量，1-2疗程。继续继续低强度治疗，如5-azacytidine或地西他滨地西他滨；每4-6周重复，至疾病进展。NCCN(2013NCCN(2013、2014)2014)关于年龄关于年龄 6060岁岁AMLAML患者的患者的缓解后治疗建议缓解后治疗建议诱导治疗失败的患者诱导治疗失败的患者临床试验；在临床试验的基础上进行减低预处理剂量的HSCT；最好的支持治疗。20122012年年 地西他滨治疗地西他滨治疗AMLAML的的IIIIII期研究期研究(5(5天方案天方案)随机15个国家3期新诊断老年AMLKantarjian HM,et al.J Clin Oncol.2012,30(21):2670-2677 基线特征基线特征对照组对照组243243例例地西他滨组地西他滨组242242例例用药方案用药方案地西他滨：地西他滨：20mg/m20mg/m2 2/d5d/d5d静脉输注，每静脉输注，每4 4周为周为1 1疗程疗程（n=242n=242）阿糖胞苷阿糖胞苷20mg/m20mg/m2 2/d10d/d10d，皮下注射，每皮下注射，每4 4周为周为1 1疗程疗程 （n=215n=215）支持治疗（支持治疗（n=28n=28）AMLAML(n=(n=485485)年龄年龄6565岁岁R纳入标准：纳入标准：年龄65岁原发或继发AML患者ECOG评分：0-2地西他滨中位治疗疗程数：地西他滨中位治疗疗程数：4个疗程主要研究终点：主要研究终点：OS疗效：缓解率疗效：缓解率地西他滨组与阿糖胞苷组的缓解率有统计学差异，地西他滨组显著高于后者。地西他滨组与阿糖胞苷组的缓解率有统计学差异，地西他滨组显著高于后者。Kantarjian HM,et al.J Clin Oncol.2012,30(21):2670-2677 因此，欧洲委员会因此，欧洲委员会20122012年底批准地西他滨上市用于治疗成人年底批准地西他滨上市用于治疗成人(65(65岁以上岁以上)首次首次诊断的原发或继发性急性髓性白血病诊断的原发或继发性急性髓性白血病地西他滨组较地西他滨组较 对照组中位对照组中位OSOS延长延长2.72.7个月个月Kantarjian HM,et al.J Clin Oncol.2012,30(21):2670-2677 地西他滨组与阿糖胞苷组的感染及骨髓抑制程度相近地西他滨组与阿糖胞苷组的感染及骨髓抑制程度相近地西他滨单药治疗老年地西他滨单药治疗老年AMLAMLDAC 5 天方案(20 mg/m2 IV 1h x 5d q 4 weeks)DAC 10天方案(20 mg/m2 x 10ds,qd,IV 1h,q4ws)临床试验Cashen.Blood 112:abst 560,2008Amanda F et al,JCO,2010,II期George Ansstas,2010 ASH,单中心Blum et al.PNAS,2010,II期病例数,例55554553中位疗程数数3（125）4（15）4（121+）达达CR中位疗程数数4.5（48238d）3（16）缓解率,%ORR 26%CR24%CR 24%CR/CRi 29%SD/PR 49%ORR 64%CR 47%中位OS9.6 月7.7月8.75月12.8月死亡率4 周死亡率4%30天死亡率7%30天死亡率 13.3%30天死亡率2%地西他滨（十天方案）治疗中国老年AML患者的疗效和安全性临床研究入组标准入组标准60岁 AML初诊患者（原发性或继发性）ECOG评分2分，预期寿命12周治疗前WBC20109/LTbil1.5ULN,ALT2.5ULT,AST2.5ULT;Cr20*109/L，停用G-CSF,否则使用G-CSF治疗方案治疗方案方案3（地西他滨 联合伊达比星组）：地西他滨 15mg/m2/d1-5伊达比星5mg/d6-9 每30天一疗程，共4疗程。THANK YOUSUCCESS2024/5/8 周三29可编辑后续治疗后续治疗原方案巩固治疗延长治疗间隔时间，2至3月维持治疗一次其他化疗方案序贯随访、观察 目录目录地西他滨在老年地西他滨在老年AML治疗方案治疗方案12地西他滨在难治复发地西他滨在难治复发AMLAML治疗方案治疗方案AML复发的诊断标准完全缓解后外周血重新出现白血病细胞 或骨髓原始细胞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）或髓外出现白血病细胞浸润难治性AML的诊断标准标准方案诱导化疗2个疗程未获CR第1次CR后6个月内复发者第1次CR后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者2次或2次以上复发者髓外白血病持续存在反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药难治性AML的主要原因白血病细胞耐药原发耐药继发耐药化疗前即存在耐药复发AML的治疗策略60岁早期复发，临床试验（强烈推荐）肿瘤负荷低，有供者，移植缓解期6个月，原诱导方案或新药60岁临床试验（强烈推荐）重复原诱导方案支持治疗难治性AML的治疗策略使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案中、大剂量的Ara-c组成的联合方案造血干细胞移植使用耐药逆转剂生物治疗新的靶向药物或生物治疗复发难治性AML治疗现状成人AML 治疗水平CR率，低危80-90%，高危40-60%5年PFS，低危50-70%，高危10-20%诱导期死亡率10-20%，随年龄增长CR患者复发率50-80%初治难治率10-20%难治复发者OS率10%难治复发 AML挽救治疗目前无统一治疗方案，疗效不理想。常用SD或HD Ara-C联合蒽环类，或加入VP-16，Fludarabine等CR率 25-70%PFS一般6个月化疗药物之间的交叉耐药！化疗药物之间的交叉耐药！TP53基因突变TP53基因突变是最常见的癌症相关遗传学改变，与复杂核型的AML密切相关 TP 53改变：70%TP53突变：60%TP53缺失：40%老年患者比年轻患者更常见TP53基因改变是复杂核型AML 最重要的预后因素 预测传统化疗的耐药性 预测不良结局强烈建议老年患者使用去甲基化药物治疗 疗效不受复杂核型影响地西他滨治疗RR-AML的机制多数化疗药物经P53途径清除肿瘤细胞地西他滨可以通过P53替代途径-P73途径诱导细胞凋亡地西他滨可以诱导后期细胞分化因子表达，使白血病细胞脱离细胞周期，诱导细胞凋亡地西他滨用于难治/复发AML地西他滨联合阿克拉霉素地西他滨联合阿克拉霉素/阿糖胞苷治疗难治性急性髓细胞阿糖胞苷治疗难治性急性髓细胞白血病患者的临床疗效白血病患者的临床疗效Song LX,et al.Ann Hematol,2012,91(12):1879-1886.研究方案研究方案研究目的：评价地西他滨联合化疗药物治疗AML的有效性和安全性样本量：20人（复发/难治AML患者9例+由MDS转化11例）治疗方案：地西他滨+阿柔比星/阿糖胞苷（DAA）地西他滨 15 mg/m2/day,d1d5;阿柔比星12mg/m2/day,d1d5；阿糖胞苷100 mg/m2/day,d1d5用药疗程：至少2个疗程主要研究终点：CR、PRSong LX,et al.Ann Hematol,2012,91(12):1879-1886.地西他滨用于难治/复发AML研究结果研究结果20例患者中：男性15例，女性5例；中位年龄为58岁（23-80岁）；原发性AML 9例（难治性6例，复发3例），由MDS转化AML 11例Song LX,et al.Ann Hematol,2012,91(12):1879-1886.完全缓解（CR）：11例（55%）7例（35%）接受1个疗程即达CR所有患者中位生存期10月DAA方案耐受性良好：有10例患者发生了感染或非感染性发热，未发生治疗相关的患者死亡地西他滨用于难治/复发AML亚组分析亚组分析Song LX,et al.Ann Hematol,2012,91(12):1879-1886.达CR患者较NR患者中位生存期显著延长：10月 VS 6月9例原发性AML中位生存时间为8月MDS/AML患者中位生存时间10个月，二者无差异地西他滨用于难治/复发AML甲基化水平的变化甲基化水平的变化治疗前后治疗前后P15P15ink4bink4b甲基甲基化水平的变化：化水平的变化：Pre-T：治疗前；pro-T：治疗后M代表甲基化；U代表去甲基化0：阴性；1 弱阳性；2+阳性；3+强阳性a，b：6、8、12、14、19、20号患者的P15ink4b甲基化水平在治疗后显著下降，而7、9、10、11、13、17和18患者无变化Song LX,et al.Ann Hematol,2012,91(12):1879-1886.地西他滨用于难治/复发AML难治复发难治复发AMLAML推荐方案推荐方案方案1（地西他滨联合HAA）：（建议用于年龄10*109/L，一般情况较好的患者）方案2（地西他滨联合HAG）：（建议用于骨髓增生偏低，外周血白细胞计数10*109/L患者）方案3（地西他滨联合CAG）:（建议用于骨髓增生偏低，外周血白细胞计数10*109/L患者）治疗方案治疗方案方案方案1 1（地西他滨联合（地西他滨联合HAAHAA）：（建议用于年龄）：（建议用于年龄6010*1010*109 9/L/L，一般情况较好的患者，一般情况较好的患者）地西他滨15mg/(m2.d)，d1-d5高三尖杉酯碱2mg/(m2.d)，d1-d7阿克拉霉素20mg/d，d1-d5或吡柔比星20mg/d,d1-d3阿糖胞苷100mg/(m2.d)，d4-d10治疗方案治疗方案方案2（地西他滨联合HAG）：（建议用于骨髓增生偏低，外周血白细胞计数10*109/L患者）地西他滨15mg/(m2.d)，d1-d5高三尖杉酯碱2mg/(m2.d)，d6-d12阿糖胞苷15mg/m2，q12h，皮下注射，d6-d12G-CSF 100-300ug/d，皮下注射，d6-d12治疗方案治疗方案方案3（地西他滨联合CAG）:（建议用于骨髓增生偏低，外周血白细胞计数10*109/L患者）地西他滨15mg/(m2.d),d1-d5阿克拉霉素20mg/d,d1-d5 阿糖胞苷15mg/m2,q12h,皮下注射，d6-d12G-CSF 100-300ug/d,皮下注射，d6-d12注意事项注意事项采用方案2和方案3时，建议每日或隔日监测血常规若地西他滨治疗结束后外周血白细胞计数超过20109/L，暂不使用G-CSF，待降至20109/L以下再给予G-CSF。若治疗期间外周血白细胞计数上升超过20109/L，暂停使用G-CSF，重新降至20109/L以下时可恢复给予G-CSF。后续治疗后续治疗治疗一个疗程达到CR且年龄适宜、有合适供者的患者应尽早行异基因造血干细胞移植；1疗程达PR者，可采用原方案再次诱导，以期达到CR后行造血干细胞移植准备。获得治疗反应但无造血干细胞移植条件者，可继续原方案或者其他方案进行巩固治疗。晴唯可晴唯可简介简介地西他滨结构式通用名：注射用地西他滨商标名：晴唯可化学名称：5-氮杂-2-脱氧胞苷酸活性成份：地西他滨辅料成份：磷酸二氢钾、氢氧化钠生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司晴唯可简介晴唯可简介注册分类：化药6类药品批准文号：国药准字H20120067剂型：注射用冻干粉针剂规格：25mg、10mg包装：玻璃管制注射剂瓶装，小盒包装，1瓶/盒有效期：24个月贮藏：25以下保存。晴唯可药理作用晴唯可药理作用地西他滨是通过磷酸化后直接掺入DNA，抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡而发挥抗肿瘤作用。体外试验显示地西他滨抑制DNA甲基化，在产生该作用的浓度下不会明显抑制DNA的合成。地西他滨诱导肿瘤细胞的低甲基化，从而恢复控制细胞分化和增殖基因的正常功能。在快速分裂的细胞中，掺入DNA的地西他滨可与DNA甲基转移酶共价结合从而产生细胞毒性作用。而非增殖细胞则对地西他滨相对不敏感。适用于已经治疗、未经治疗、原发性和继发性MDS，包括FAB分型的所有5个亚型难治性贫血（RA）难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多（RARS）难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEB-t）、慢性粒-单核细胞白血病（CMML）和按MDS国际预后积分系统（IPSS）分为中危中危-1-1、中危-2及高危等级的MDS。晴唯可适应症晴唯可适应症谢谢 谢！谢！THANK YOUSUCCESS2024/5/8 周三56可编辑