心境障碍的药物治疗原则和要点.ppt

心境障碍的心境障碍的药物治物治疗原原则和要点和要点首都医科大学附属北京安定医院首都医科大学附属北京安定医院蔡焯基蔡焯基1.双相情感障碍障碍双相情感障碍障碍药物治物治疗学的学的进展展治治疗理念理念的的进展展治治疗模式模式的的进展展治治疗药物物选择的的进展展2.治治疗理念的理念的进展展 从从单纯控制某次控制某次发作的症状作的症状为目目标的短程理念向全面的短程理念向全面控制急性期、巩固期和慢性期症状、恢复功能控制急性期、巩固期和慢性期症状、恢复功能为目目标的的全全病程治病程治疗理念理念转变 3.抑郁障碍的治抑郁障碍的治疗目目标抑郁障碍的治抑郁障碍的治疗目目标：尽可尽可能早期能早期诊断断及及时规范治范治疗控控制症状制症状提提高高临床治愈率床治愈率最大限最大限度减少病残率和自度减少病残率和自杀率率防止复燃防止复燃及复及复发。提高生存提高生存质量，恢复社会功能。量，恢复社会功能。1.1.李凌江李凌江,马辛主辛主编.中国抑郁障碍防治指南中国抑郁障碍防治指南(第二版第二版).2015).2015治治疗的前提是建立的前提是建立共同致力于患者健共同致力于患者健康的康的联盟盟抑郁障碍的抑郁障碍的诊断和断和治治疗均要有良好的均要有良好的医患关系作医患关系作为基基础。4.中国指南抑郁症治中国指南抑郁症治疗的核心策略的核心策略全病程治全病程治疗治治疗分期分期时间基本原基本原则急性期治急性期治疗8-12周周控制症状，控制症状，尽量达到尽量达到临床治愈床治愈促促进功能恢复到病前水平功能恢复到病前水平提高患者生活提高患者生活质量量巩固期治巩固期治疗4-9个月个月在此期在此期间患者病情不患者病情不稳定，复燃定，复燃风险大大继续使用急性期治使用急性期治疗有效的有效的药物物强调治治疗方案、方案、药物物剂量、使用方法保持不量、使用方法保持不变维持期治持期治疗一般一般倾向至少向至少2-3年年多次复多次复发(3次次)以以及有明及有明显残留症状者残留症状者主主张长期期维持治持治疗。推荐建推荐建议：持持续、规范的治范的治疗可以有效地降低抑郁症的复可以有效地降低抑郁症的复燃燃/复复发率。（率。（2/A2/A）维持治持治疗结束后，病情束后，病情稳定，可定，可缓慢减慢减药直至直至终止治止治疗。（。（4/C4/C）1.1.李凌江李凌江,马辛主辛主编.中国抑郁障碍防治指南中国抑郁障碍防治指南(第二版第二版).2015).20155.治治疗模式的模式的进展展 从从单一用一用药的治的治疗模式向模式向联合用合用药的治的治疗模式模式转变：1）不主不主张以以单一抗抑郁一抗抑郁药物治物治疗双相抑郁，以避免双相抑郁，以避免诱发躁躁狂或快速循狂或快速循环发作；作；2 2）不主不主张使用使用经典抗精神病典抗精神病药治治疗躁狂，以免躁狂，以免诱发抑郁；抑郁；3 3）主主张以心境以心境稳定定剂治治疗为基基础、酌情合并其他、酌情合并其他药物（第二物（第二代抗精神病代抗精神病药、新型抗抑郁、新型抗抑郁药）的）的联合治合治疗模式。模式。6.PostRM,etal.JClinPsychiatry.2003;64:680-690.N=258N=258；随；随访1 1年，年，统计其所其所选用用药物种物种类有必要有必要对联合治合治疗的必的必要性要性进行研究行研究所所选用用药物的数量物的数量1098765432100.8%6.6%17.1%20.9%18.2%12.0%12.0%6.6%3.1%0.8%1.9%病人数病人数6050403020100心境心境稳定定剂为基基础的的联合用合用药 Post RM,et al.J Clin Psychiatry.2003;64:680-690.7.心境心境稳定定剂的的选择抗抑郁抗抑郁药物物的的选择抗精神病抗精神病药物物的的选择选择治治疗药物的物的进展展8.心境心境稳定定剂的的选择9.理想心境理想心境稳定定剂的特点的特点 是指是指对躁狂或抑郁躁狂或抑郁发作具有治作具有治疗和和预防复防复发作用且不引起躁狂作用且不引起躁狂与抑郁与抑郁转相，或相，或导致致发作作频繁的繁的药物物 1）抗躁狂作用）抗躁狂作用 2）抗抑郁作用）抗抑郁作用 3）预防躁狂防躁狂-抑郁两极波抑郁两极波动 4）有效治）有效治疗混合混合发作作 5）抗自）抗自杀作用作用 6）有效治）有效治疗精神病性双相障碍精神病性双相障碍 7）有效治）有效治疗快速循快速循环型型10.现有的心境有的心境稳定定剂不不够理想理想11.锂盐 优点点 大多数大多数维持治持治疗研究研究证实，锂盐是是维持治持治疗，防止复，防止复发证据最充分的据最充分的药物物.它可防止它可防止2/32/3的双相情感障碍患者复的双相情感障碍患者复发，锂对双相抑郁双相抑郁发作有效，但可能需要作有效，但可能需要较高的血高的血药浓度才有效。度才有效。对预防自防自杀有效，自有效，自杀率降低率降低8 8倍倍.缺点缺点治治疗范范围十分狭窄十分狭窄无无论短期或短期或长期使用，均有明期使用，均有明显副作用，包括副作用，包括认知知损害，致畸，甲状害，致畸，甲状腺、胃腺、胃肠道和道和肾脏问题，体重增加。，体重增加。锂的毒性可能是致命性的。的毒性可能是致命性的。12.抗抽搐抗抽搐剂（双（双丙戊酸丙戊酸盐）优点：点：对混合型和循混合型和循环发作型作型疗效好；效好；对急性躁狂急性躁狂单一用一用药研究有效率研究有效率48%-53%；能减少、减；能减少、减轻或推或推迟抑郁复抑郁复发的可能性，特的可能性，特别是病情是病情严重的患者；重的患者；对近期有近期有过躁狂躁狂发作者，作者，维持治持治疗中，能多中，能多维度改善抑郁度改善抑郁发作。（作。（1）缺点：缺点：副作用包括震副作用包括震颤，体重增加，体重增加，镇静，脱静，脱发，致畸，胃，致畸，胃肠道反道反应，肝，肝脏毒性，胰腺炎。此外，丙戊酸与多囊卵巢毒性，胰腺炎。此外，丙戊酸与多囊卵巢综合征（合征（PCOSPCOS）有关。有关。1）Laszlo Gyulai et al.Maintenance Efficacy of Divalproex in the Prevention of Bipolar Depression.Neuropsychopharmacology(2003)28,1374-13822 2）Yatham et al 1997 and 2005;Calabrese et al 1999 Bowden et al Yatham et al 1997 and 2005;Calabrese et al 1999 Bowden et al 2000;Strakowski et al 2001 Carbamazepine prescribing information 2000;Strakowski et al 2001 Carbamazepine prescribing information 2003;Bowden 20042003;Bowden 2004 3）Joffe H et al.Biol Psychiatry.2006;59:107813.丙戊酸与多囊卵巢丙戊酸与多囊卵巢综合征（合征（PCOSPCOS）的相关性）的相关性9/862/相相对风险 7.57.5P=0.002 1.4%10.5%11767P=0.46多囊卵巢形多囊卵巢形态24.8%29.9%PCOS无无VPAVPAVPAVPAJoffe H et al.Biol Psychiatry.2006;59:107814.拉莫三拉莫三嗪 优点：点：对双相抑郁特双相抑郁特别是耐是耐药的双相抑郁治的双相抑郁治疗有效，有效，总体耐受性良好。体耐受性良好。缺点：缺点：1 1、皮疹，皮疹，Stevens-Johnson Stevens-Johnson 综合症合症(慢性慢性进行性坏死性皮肌炎）；行性坏死性皮肌炎）；对双相障碍双相障碍 其他其他亚型无效。型无效。2 2、FDAFDA公布：治公布：治疗儿童（儿童（2 2岁）癫痫和成人双相情感障碍的和成人双相情感障碍的药物利必通可引物利必通可引 起无菌性起无菌性脑炎。无性炎。无性脑膜炎是指根据症状体征做出的膜炎是指根据症状体征做出的诊断，但没有断，但没有检出出细 菌；可由病毒和其他非菌；可由病毒和其他非细菌性感染、部分免疫、菌性感染、部分免疫、恶性性肿瘤和某些瘤和某些药物如利物如利 必通引起。症状包括：必通引起。症状包括：头痛、痛、发热、颈项强直、直、恶心、呕吐、皮疹、光敏心、呕吐、皮疹、光敏 性反性反应等。）等。）FDAFDA在在19941994年年1212月月-2009-2009年年1111月上月上报的不良事件中，共的不良事件中，共发现4040例可能与利必例可能与利必 通相关的无菌性通相关的无菌性脑炎病例，包括儿童和老年，症状在用炎病例，包括儿童和老年，症状在用药后后1-421-42天出天出现，大多数病例在停大多数病例在停药后症状消退，后症状消退，1515例再使用利必通后症状迅速复例再使用利必通后症状迅速复发。Yatham et al 1997 and 2005;Calabrese et al 1999Yatham et al 1997 and 2005;Calabrese et al 1999 Bowden et al 2000;Strakowski et al 2001 Bowden et al 2000;Strakowski et al 2001，Carbamazepine prescribing information 2003;Carbamazepine prescribing information 2003;Bowden 2004Bowden 200415.卡卡马西平西平 优点：点：对对躁狂和某些双相抑郁可能有效；作躁狂和某些双相抑郁可能有效；作躁狂和某些双相抑郁可能有效；作躁狂和某些双相抑郁可能有效；作为预为预防性治防性治防性治防性治疗疗的二的二的二的二线选择线选择。缺点：缺点：缺点：缺点：副作用包括运副作用包括运动失失调，认知知迟钝，皮肤，皮肤变态反反应 ，致畸，白血球减，致畸，白血球减少症，肝少症，肝脏毒性，胰腺炎，毒性，胰腺炎，药动学交学交 互作用。互作用。16.抗抑郁抗抑郁药物物的的选择17.对抗抑郁抗抑郁药物治物治疗双相情感障碍的双相情感障碍的评价价某些抗抑郁某些抗抑郁药能改善双相抑郁症状能改善双相抑郁症状由于由于可引可引发药源性躁狂源性躁狂，普遍不主，普遍不主张单一抗抑郁一抗抑郁药治治疗双相抑郁：双相抑郁：-转躁率以躁率以TCAs为多多见（11.2%），），SSRIs（3.7%）和安慰）和安慰剂（4.2%）相似）相似 -当合并心境当合并心境稳定定剂时，转躁危躁危险性降低性降低对严重的双相抑郁或双相重的双相抑郁或双相型型患者的患者的抑郁抑郁，使用使用一种心境一种心境稳定定剂加一加一种抗抑郁种抗抑郁药治治疗可能有效可能有效停用抗抑郁停用抗抑郁剂后复后复发的双相抑郁可在使用心境的双相抑郁可在使用心境稳定定剂的基的基础上，使用上，使用最低有效最低有效剂量的抗抑郁量的抗抑郁药治治疗，一旦出，一旦出现轻躁狂或躁狂症状，立刻停躁狂或躁狂症状，立刻停用抗抑郁用抗抑郁药 18.自基自基自基自基线线的的的的MADRSMADRS变变化化化化拉莫三拉莫三嗪 (BPI)(BPI)周周周周周周可有效治可有效治疗双相抑郁的双相抑郁的药物物-20-15-10-5001234567PBO n=65LTG 50mg/day n=64LTG 200mg/day n=63*奥氮平奥氮平 (BP I)(BP I)奥氮平奥氮平 +氟西汀氟西汀喹硫平硫平(BP I&II)(BP I&II)QTP 600 mg/day n=170QTP 300 mg/day n=172*-20-15-10-50036PBO n=169*p0.05 vs.PBOOFC-OFC-奥氮平和氟西汀合并制奥氮平和氟西汀合并制剂。.MADRS-Montgomery Asberg.MADRS-Montgomery Asberg 抑郁分抑郁分级量表量表.Calabrese et al.J Clin Psychiatry.1999.Tohen et al.Arch Gen Psychiatry.2003.Calabrese et al.Am J Calabrese et al.J Clin Psychiatry.1999.Tohen et al.Arch Gen Psychiatry.2003.Calabrese et al.Am J Psychiatry.2005Psychiatry.2005-20-15-10-50012345678PBO n=355OLZ n=351OFC n=82*19.抗精神病抗精神病药物物的的选择20.背景背景心境心境稳定定剂治治疗双相障碍的双相障碍的疗效和安全性效和安全性不尽理想不尽理想以心境以心境稳定定剂为基基础的的联合治合治疗模式模式尽管尽管疗效效优于于单一用一用药模式，但模式，但联合用合用药导致的致的不良反不良反应显著增加著增加，尤其不利于双相障碍的，尤其不利于双相障碍的维持治持治疗或全或全过程治程治疗促使第二代抗精神病促使第二代抗精神病药物越来越广泛地物越来越广泛地应用于双相障碍的治用于双相障碍的治疗21.、伴精神病性特征者、伴精神病性特征者、双相障碍：躁狂抑郁混合、双相障碍：躁狂抑郁混合、快速循、快速循环发作作、难治性病例：治性病例：难治抑郁治抑郁难治躁狂等治躁狂等、抑郁性木僵、抑郁性木僵、其他：伴、其他：伴严重激越或攻重激越或攻击行行为者者非典型抗精神病非典型抗精神病非典型抗精神病非典型抗精神病药药治治治治疗疗双相障碍的适双相障碍的适双相障碍的适双相障碍的适应应症症症症22.非典型抗精神病非典型抗精神病药物物急性期的急性期的疗效效急性期治急性期治疗躁狂躁狂抑郁抑郁奥氮平奥氮平利培利培酮酮喹喹硫平硫平齐齐拉西拉西酮酮?阿立阿立哌唑 氯氮平氮平?帕利帕利哌酮?=至少至少1 1个随机个随机对照照试验显示示疗效效显著著 =至少至少1 1个随机个随机对照照试验显示有效示有效 =随机随机对照照试验未未显示有效示有效 =疗效不确切或无效不确切或无对照照试验数据数据Tohen et al 2000;Tohen et al 2003a;Tohen et al 2003b;Keck et al 2003a;Keck et al 2003b;Hirschfeld et al 2004;Yatham et al 2004;Calabrese et al 2005;Vieta et al 2005;Thase et al 2006;Suppes et al 2008;Thase et al 2008.?23.=至少至少1 1个随机个随机对照照试验显示示疗效效显著著 =至少至少1 1个随机个随机对照照试验显示有效示有效 =随机随机对照照试验未未显示有效示有效 =疗效不确切或无效不确切或无对照照试验数据数据 非典型抗精神病非典型抗精神病药物物长期治期治疗的的疗效效Index Episode延延缓复复发躁狂躁狂/混合型混合型抑郁抑郁奥氮平奥氮平躁狂躁狂/混合型混合型利培利培酮酮-?喹喹硫平硫平躁狂躁狂/混合型混合型抑郁抑郁齐齐拉西拉西酮酮-?阿立阿立哌唑躁狂躁狂/混合型混合型氯氮平氮平-?帕利帕利哌酮-?Tohen et al 2003b;Tohen et al 2006;Keck et al 2007;AstraZeneca Data on File.24.奎硫平在双相障碍治奎硫平在双相障碍治疗中的定位中的定位 大量大量临床床试验显示奎硫平有助于治示奎硫平有助于治疗：1）双相躁狂、双相抑郁双相躁狂、双相抑郁剂预防躁狂、抑郁和混合防躁狂、抑郁和混合发作作 2）为一一对双相均有效的双相均有效的药物物 3）唯一能）唯一能预防情感事件复防情感事件复发、而不依、而不依赖于于发作模式（躁狂、抑郁或作模式（躁狂、抑郁或混合型）的混合型）的药物物 4）对双相的双相的总体耐受性良好体耐受性良好25.奎硫平在双相障碍治奎硫平在双相障碍治疗中的定位中的定位 关于奎硫平定位的三种不同关于奎硫平定位的三种不同观点点 1）蒙哥）蒙哥马利利观点：奎硫平是一种点：奎硫平是一种超超级心境心境稳定定剂 2）有上海学者）有上海学者认为：奎硫平是一种具有心境：奎硫平是一种具有心境稳定定剂特征的特征的非典型心非典型心境境稳定定剂 3）国内目前大多数学者）国内目前大多数学者认为：奎硫平是一种具有心境：奎硫平是一种具有心境稳定定剂作用的作用的非典型抗精神病非典型抗精神病药26.单相抑郁抗抑郁相抑郁抗抑郁药物物临床床应用策略用策略27.重要的基本原重要的基本原则 必必须根据以下要点根据以下要点选择用用药：1 1、抗抑郁、抗抑郁药物的物的药效学特征；效学特征；2 2、抗抑郁、抗抑郁药物的物的药代代动力学特征；力学特征；3 3、抑郁患者的病期、抑郁患者的病期、临床症状、残留症状等特征，床症状、残留症状等特征，4 4、抗抑郁、抗抑郁药物的物的量效关系量效关系量效关系量效关系调调整整整整剂剂量。量。量。量。28.一、根据一、根据药效学（受体效学（受体药理学）特征理学）特征选择用用药29.5-HT受体三个受体三个亚型的型的药效学特征能效学特征能 5-HT受体的效能通受体的效能通过突触后膜的三个受体突触后膜的三个受体亚型介型介导：1、5-HT1激活激活时与其抗抑郁和抗焦与其抗抑郁和抗焦虑效能有关；效能有关；2、5-HT2激活激活时与失眠、焦与失眠、焦虑/激激动不安和性功能不安和性功能 障碍有关。障碍有关。3、5-HT3激活激活时与与恶心、呕吐、心、呕吐、头痛有关。痛有关。30.Sigma-1Sigma-1受体的受体的药效学特征效学特征 1、Sigma-1受体的功能受体的功能变化与攻化与攻击性、精神病、学性、精神病、学 习、记忆、焦、焦虑、抑郁、抑郁、应激有关；激有关；2、某些某些SSRIs抗抑郁抗抑郁药对Sigma-1受体具高受体具高亲和和 力，可能力，可能对焦焦虑症、伴症、伴发焦焦虑的抑郁症和精神的抑郁症和精神 病性抑郁有病性抑郁有较好的好的疗效。效。31.受体拮抗受体拮抗剂的的临床意床意义在在脑内内调节谷氨酸谷氨酸NMDA受体的功能和受体的功能和的的释放放影响学影响学习、记忆、认知和情知和情绪与抗精神病作用提高有关，与抗精神病作用提高有关，对妄想型抑郁症妄想型抑郁症疗效更好；明效更好；明显改善精神分裂症改善精神分裂症动物模型中的阳性症状、阴性症状和物模型中的阳性症状、阴性症状和认知知损害害对精神病性抑郁精神病性抑郁疗效好效好对强迫症迫症疗效好效好治治疗老年痴呆有效老年痴呆有效32.SSRIsSSRIs对催乳素的影响催乳素的影响 几乎所有的几乎所有的SSRIs（舍曲林除外）均可升高血舍曲林除外）均可升高血浆 催乳催乳素水平。素水平。在催乳素的分泌上，在催乳素的分泌上，DA与与5-HT有相互拮抗的作用。有相互拮抗的作用。33.DADA与与5-HT5-HT相互拮抗作用相互拮抗作用对催乳素的影响催乳素的影响在催乳素的分泌上，多巴胺和在催乳素的分泌上，多巴胺和5-HT有相互拮抗的作用有相互拮抗的作用Psychopharmacology(1998)137:20120234.与副作用相关的受体与副作用相关的受体药理学特征（一）理学特征（一）抗抑郁抗抑郁药DADA再再摄取抑制取抑制H1H1阻断阻断ACHACH阻断阻断Alpha 1 Alpha 1 阻断阻断Alpha 2 Alpha 2 阻断阻断5-HT25-HT2激激动5-HT3 5-HT3 激激动5-HT 5-HT 再再摄取抑制取抑制NE NE 再再摄取抑制取抑制精神运精神运动激活激活精神病精神病镇静困倦静困倦体重增加体重增加视物模糊物模糊口干口干便秘便秘窦速速尿尿储留留记忆障碍障碍阴茎异常勃起阴茎异常勃起体位低血体位低血压头晕反射性反射性窦速速口干口干尿尿储留留震震颤胃胃肠道功能紊乱道功能紊乱激活效激活效应恶心心性功能障碍性功能障碍激活副作用激活副作用Richelson E Current Psychiatric Therapy 1993;232-239Richelson E Current Psychiatric Therapy 1993;232-23935.L.T.van Zyl et al.J Thromb Thrombolysis 2008 Jan.一氧化氮一氧化氮负责调控广泛的生理活控广泛的生理活动，包括血管舒，包括血管舒张、神神经传递、炎症和血小板的抑制等。、炎症和血小板的抑制等。NO是血小是血小报活活动的的强大抑制大抑制剂 .许多与多与NO生成受生成受损有关的病理有关的病理现象象导致了致了动脉粥脉粥样硬化的硬化的发生和血管血生和血管血栓的形成。栓的形成。NO通通过 NO合成合成酶 (NOS)在在细胞内合成。胞内合成。NOSNOS（一氧化氮合成（一氧化氮合成酶）的）的药效学特征效学特征36.某些某些SSRIs药物抑制物抑制NOS，NO 生成受生成受损，有助，有助于于动脉粥脉粥样硬化的硬化的发生和血管血栓的形成；生和血管血栓的形成；NO合成的减少在高血合成的减少在高血压、冠心病等疾病的、冠心病等疾病的发病机病机制中扮演重要角色；制中扮演重要角色；性功能低下。性功能低下。NOSNOS受抑制的不良后果受抑制的不良后果L.T.van Zyl et al.J Thromb Thrombolysis 2008 Jan.37.CYP2D6SRINRIm-AChNOS帕帕罗西汀西汀Adapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,1998 帕帕罗西汀抑制西汀抑制NOS38.Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)与副作用相关的受体与副作用相关的受体药理学特征（二）理学特征（二）39.选择性和非性和非选择性性SSRIs的的临床效能床效能40.选择性性SSRIs的的临床效能床效能 41.SSRIs的的临床效能床效能SRINRI CYP 2D65HT2CCYP 3A4临床床优势 治治疗贪食暴食食暴食 对睡眠睡眠过多有效多有效 改善精神运改善精神运动性性迟滞滞临床劣床劣势 引起焦引起焦虑(短期短期)导致惊恐致惊恐(治治疗初期初期)加重失眠加重失眠(短期短期)激越激越 (短期短期)与通与通过2D62D6和和3A43A4代代谢的的药物合物合用有明用有明显的的药物相互物相互作用作用Adapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,1998氟西汀氟西汀42.SSRIs的的临床效能床效能临床床优势 抗焦抗焦虑(短期短期)适合儿童和青少年适合儿童和青少年 (安全性安全性)有有较好治好治疗强迫症的研究迫症的研究临床劣床劣势 胃胃肠道不良反道不良反应 镇静作用静作用 与通与通过1A21A2和和3A43A4代代谢的的药物合物合用有明用有明显的的药物相互作用物相互作用CYP3A4 SRI CYP 1A2Adapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,1998氟伏沙明氟伏沙明43.SSRIs的的临床效能床效能临床床优势 对认知功能知功能/注意力缺陷注意力缺陷/阴性症状有效阴性症状有效 适合女性病人适合女性病人(对催乳素水平影响不大催乳素水平影响不大)适合儿童和青少年适合儿童和青少年 (安全安全)临床劣床劣势 焦焦虑(短期短期)惊恐障碍惊恐障碍(需要逐需要逐渐增加增加剂量量)DRISRI Adapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,1998舍曲林舍曲林44.SSRIs 的的临床效能床效能临床床优势 抗焦抗焦虑(短期短期)上市焦上市焦虑谱系障碍适系障碍适应症症(panic,OCD,social (panic,OCD,social phobia,phobia,PTSD)PTSD)对失眠有效失眠有效 治治疗早泄早泄临床劣床劣势 阿阿尔采默氏症采默氏症 认知知损伤 与通与通过2D62D6代代谢的的药物合用物合用有明有明显的的药物相互作用物相互作用 撤撤药综合征合征CYP2D6SRINRIm-AChNOSNOS Adapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,1998帕帕罗西汀西汀45.SSRIs的的临床效能床效能 OCD,panic,social anxiety没有没有在中国批准适在中国批准适应症症 对儿童和青少年的安全性目前缺儿童和青少年的安全性目前缺乏乏资料料临床床优势 纯净的的SSRI 没有没有显著的著的药物相互作用物相互作用 没有没有显著的激活焦著的激活焦虑失眠失眠(短期短期)胃胃肠系系统的耐受性的耐受性 较好好/治治疗激惹性激惹性肠炎炎 SRIs Adapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,1998西西酞普普兰46.关于关于5-5-羟色胺色胺转运体（运体（SERT)5-羟色胺色胺转运体至少有两个位点，各有独特的功能：运体至少有两个位点，各有独特的功能：1 1、高、高亲和力的和力的基本位点基本位点的功能：的功能：调节对5-5-羟色色 胺再胺再摄取的抑制活性。取的抑制活性。2 2、低、低亲和力的和力的异构位点异构位点的功能：的功能：调节配体与基配体与基 本位点的本位点的亲和力。和力。47.艾司西艾司西酞普普兰五五羟色胺双作用机制色胺双作用机制48.非非选择性性SSRIs的的临床效能床效能49.文拉法新的文拉法新的临床效能床效能临床床优势 较轻的的镇静作用静作用 可改善可改善认知功能知功能临床劣床劣势 恶心心 高血高血压 兴奋激越激越 撤撤药综合征合征 两个两个剂量量?SRI DRINRINOTE:改善改善认知知 DRI /高血高血压-NRIAdapted from Stahl SM.J 文拉法新文拉法新50.米氮平的米氮平的临床效能床效能临床床优势 较少的性功能障碍少的性功能障碍 抗焦抗焦虑疗效效 帮助睡眠帮助睡眠临床劣床劣势 体重增加体重增加 镇静静NaSSANaSSA米氮平米氮平5HT3a a2H1 5HT2C5HT2ANaSSA=去甲去甲肾上腺素能和特异性上腺素能和特异性5HT能抗抑郁能抗抑郁药物物Adapted from Stahl SM.51.瑞美隆的瑞美隆的药理学效能模式理学效能模式52.瑞瑞美美隆隆对1-肾上上腺腺能能、胆胆碱碱能能和和多多巴巴胺胺能能受受体体的的亲和和力力很很低低，所所以以，相相应受受体体的的副副反反应，如如体体位位性性低低血血压，心心动过速速；口口干干，视力力模模糊糊，便便秘秘；镇静静，头晕，体体重重增增加加等的等的发生率也很低。生率也很低。53.伏硫西汀伏硫西汀-多模式的新型抗抑郁多模式的新型抗抑郁药 新型抗抑郁新型抗抑郁剂伏硫西汀（伏硫西汀（vortioxetine）是一种）是一种5-HT3、5-HT7和和 5-HT1D受体拮抗受体拮抗剂，5-HT1B受体部分激受体部分激动、5-HT1A受体激受体激动剂和和5-HTT蛋白抑制蛋白抑制剂，用于治，用于治疗成年成年抑郁症患者的故多模式新型抗抑郁抑郁症患者的故多模式新型抗抑郁药。54.伏硫西汀伏硫西汀-多模式的新型抗抑郁多模式的新型抗抑郁药 伏硫西汀多模式的作用机制伏硫西汀多模式的作用机制显示出一种与示出一种与现有抗抑郁有抗抑郁剂相比不同的抗抑郁特征，其相比不同的抗抑郁特征，其疗效和安全性良好，抗抑郁、效和安全性良好，抗抑郁、抗焦抗焦虑，改善，改善认知功能效能知功能效能显著；短期和著；短期和长期治期治疗的安全的安全性和耐受性良好，性功能障碍和睡眠紊乱性和耐受性良好，性功能障碍和睡眠紊乱发生率低。生率低。55.二、根据二、根据药代代动力学的特征力学的特征选择用用药56.临床最重要的四个床最重要的四个CYP450酶CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重要的是最重要的4 4个个药酶;上述上述4种种CYP占占药物代物代谢的的约90%;90%;vCYP3A4约占占60%vCYP2D6约占占30%,是大部分抗抑郁是大部分抗抑郁剂的主要代的主要代谢酶个体差异范个体差异范围一般一般为440倍倍;仅CYP2D6在欧洲人群中就有在欧洲人群中就有48种，等位基因已种，等位基因已发现53个个;J Clin pharmacol 2000;40:93093857.左洛复左洛复文拉法辛文拉法辛西西酞普普兰右旋西右旋西酞普普兰帕帕罗西汀西汀氟伏沙明氟伏沙明氟西汀氟西汀1A22D62C9/102C193A3/4+No or minimal effect(150%)*该抗抑郁抗抑郁药与与经此此CYP酶代代谢的的药物合用物合用时，增加后者血，增加后者血浆浓度水平的百分比度水平的百分比*Second Edition:Outpatient Management of Depression:A Guide for the Primary-Care Practitioner常用常用SSRIs对P450酶的影响的影响(摘自美国摘自美国门诊抑郁抑郁诊治指南第二版第治指南第二版第9494页*）强效效酶抑制抑制剂容易引起其他容易引起其他药物物药代代动力学的改力学的改变，增加，增加DDIDDI的潜在的潜在风险58.P450P450酶：对药物代物代谢的影响的影响CYP 450 酶底物底物代代谢正常清除，排出体外正常清除，排出体外酶抑制抑制剂:如氟如氟西汀、帕西汀、帕罗西西汀等汀等底物无法正常底物无法正常代代谢,浓度成度成倍升高倍升高酶诱导剂:如苯妥如苯妥因、卡因、卡马西平等西平等底物超快代底物超快代谢,浓度下降度下降,达不达不到治到治疗需求需求增加底物增加底物剂量量达到达到稳定的血定的血药浓度保度保证疗效效需降低需降低酶抑制抑制剂的的剂量，避免底量，避免底物物浓度度过高引起高引起不良反不良反应59.代代谢某一抗抑郁某一抗抑郁药物的物的P450同工同工酶的种的种类越多，越多，合并用合并用药时，发生生药物相互作用的可能性越少，反之物相互作用的可能性越少，反之参与代参与代谢的同工的同工酶越越单一，一，发生生药物相互作用的可能物相互作用的可能性越大性越大 。重要提示重要提示60.三、根据抑郁症三、根据抑郁症缓解期残留症状解期残留症状选择用用药61.早在早在2020世世纪7070年代就有学者提出：年代就有学者提出：1 1、重性抑郁患者治、重性抑郁患者治疗后仍然存在的残留症状且与抑后仍然存在的残留症状且与抑郁症郁症长期的不良期的不良预后密切相关；后密切相关；2 2、只要存在残留症状就、只要存在残留症状就难以取得痊愈，以取得痊愈，预示更可能示更可能复复发，造成明，造成明显的社会和的社会和职业功能功能损害。害。Giovanni Andrea Fava,Stefania Fabbri,Nicoletta Sonino,2002.Residual symptos in depression:An emerging therapeutic target.Progress in Neuro-Psychopharmacology&Biological Psychiatry 26(2002)1019-1027 重重视残留症状的残留症状的临床意床意义62.抑郁症残留症状的抑郁症残留症状的发生率：生率：32%-76%；有学者在有学者在64例例经治治疗有部分有部分疗效的重症抑郁患效的重症抑郁患 者（治者（治疗后后HAMD17项评分在分在8-18分之分之间）发现有有 75%存在残留症状。存在残留症状。王王飙，王祖成，王祖成.抑郁症病人残留症状的治抑郁症病人残留症状的治疗以及以及对易于复易于复发的影响的影响.中国新中国新药与与临床床杂 志（志（20052005），），20052005年年9 9月月 第第2424卷卷 第第9 9期期680-683680-683页残留症状的残留症状的发生率生率抑郁症的残留症状除在急性期治抑郁症的残留症状除在急性期治疗后出后出现外，亦可外，亦可 存在于疾病复存在于疾病复发的前的前驱阶段。段。63.老年抑郁患者老年抑郁患者虽经SSRIs治治疗，仍可存在，仍可存在显著的著的 残留焦残留焦虑和残留睡眠障碍（特和残留睡眠障碍（特别是主是主观感感觉的睡眠的睡眠 质量障碍），往往量障碍），往往预示新一次的抑郁示新一次的抑郁发作即将作即将发生。生。可以确可以确认，持，持续存在的残留性焦存在的残留性焦虑和主和主观睡眠睡眠 质量差是老年抑郁患者量差是老年抑郁患者长期不良期不良预后的主要后的主要预测因素。因素。Alexandre Y.Dombrovski,Benoit H.Mulsant,Patricia R.Houck,Sati Mazumdar,Eric J.Lenze,Carmen Andreescu,Jill M.Cyranowski,Charles F.Reynolds.2007.Residual symptoms and recurrence during maintenance treatment of late 老年抑郁患者的残留症状老年抑郁患者的残留症状64.最常最常见的残留症状的残留症状 最常最常见的残留症状包括：的残留症状包括：焦焦虑（躯体和精神性焦（躯体和精神性焦虑）烦躁不安躁不安人人际关系不合关系不合疲疲劳感感睡眠障碍睡眠障碍性功能障碍性功能障碍抑郁情抑郁情绪内疚感和罪内疚感和罪恶感感这些症状可与患者病前或前些症状可与患者病前或前驱期的人期的人际关系不关系不和及和及烦恼相重叠。相重叠。65.抑郁症残留症状抑郁症残留症状产生的生的诱因因 1 1、生物学因素（抑郁症的生物学、生物学因素（抑郁症的生物学标志志 ）2 2、应激性生活事件激性生活事件 3 3、抑郁患者的性、抑郁患者的性别差异差异 4 4、焦、焦虑等残留症状、前等残留症状、前驱症状症状 5 5、抑郁反复、抑郁反复发作次数作次数 6 6、治、治疗是否充分、是否充分、疗效是否效是否稳定定 66.抑郁症的生物学抑郁症的生物学标志志 1 1、下丘、下丘脑-垂体垂体-肾上腺上腺轴（HPA轴）的功能改）的功能改变 2 2、HPAHPA轴功能亢功能亢进、地塞米松抑制、地塞米松抑制试验（DST）异常）异常 3 3、睡眠、睡眠脑电图（EEG）结构模式改构模式改变（REM潜伏期潜伏期缩短、慢波睡眠减少）短、慢波睡眠减少）4 4、与睡眠相关的生、与睡眠相关的生长激素分泌减少激素分泌减少 67.存在生物学存在生物学标志的志的临床意床意义 1 1、直接表明抑郁不能完全、直接表明抑郁不能完全缓解且易于复解且易于复发；2 2、复、复杂的残留症状和的残留症状和/或生物学或生物学标志的持志的持续存在是一存在是一 个最基本和最核心的个最基本和最核心的临床床现象；象；3 3、是一个促成抗抑郁、是一个促成抗抑郁药物治物治疗后复后复发的、危的、危险的神的神经 生物学因素，即使患者通生物学因素，即使患者通过治治疗获得明得明显的的疗效甚效甚 至痊愈也仍然如此。至痊愈也仍然如此。68.抑郁症残留症状的治抑郁症残留症状的治疗 1 1、抑郁症残留症状的治、抑郁症残留症状的治疗复复杂，方法繁多、效果不尽相同、，方法繁多、效果不尽相同、各家各家观点各异；点各异；2 2、普遍的共、普遍的共识是：以抗抑郁是：以抗抑郁药物等治物等治疗措施减措施减轻残留症状、残留症状、预防复防复发；3 3、急性期治、急性期治疗有效的大多数有效的大多数药物，物，长期的后期的后续治治疗中不一定中不一定 如急性期有效；如急性期有效；4 4、5-HT2受体拮抗受体拮抗剂、5-HT1受体激受体激动剂、针对异常的生物异常的生物学学 标志而采用的志而采用的醛固固酮抑制抑制剂对抑郁症残留期和急性期后的抑郁症残留期和急性期后的 残留症状更有效。残留症状更有效。69.治治疗不同残留症状抗抑郁不同残留症状抗抑郁药物的物的选择 70.选择原原则 1、在抗抑郁在抗抑郁药物治物治疗的基的基础上同上同时给予予认知行知行为治治疗。研究研究显示，示，认知行知行为治治疗可可显著减著减轻残留症状，降低残留症状，降低复复发风险。一。一项追踪两年的研究追踪两年的