制药工程论文.doc

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“GMP”是英文Good Manufacturing Practice 的缩写，中文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。它是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。简要的说，GMP要求食品生产企业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品的质量（包括食品安全卫生）符合法规要求。
　　GMP所规定的内容，是食品加工企业必须达到的最基本的条件。
　　《良好药品生产规范》(Good Manufacture Practice, GMP)是指导药品生产和质量管理的法规。世界卫生组织于1975年11月正式公布GMP标准。国际上药品的概念包括兽药，只有中国和澳大利亚等少数几个国家是将人用药GMP和兽药GMP分开的。
　　 GMP在中国 人用药方面，1988年在中国大陆由卫生部发布，称为药品生产质量管理规范，后几经修订，最新的为1998年修订版。
　　中国国兽药行业GMP是在20世纪80年代末开始实施。1989年中国农业部颁发了《兽药生产质量管理规范(试行)》，1994年又颁发了《兽药生产质量管理规范实施细则（试行）》。1995年10月1日起，凡具备条件的药品生产企业（车间）和药品品种，可按申请药品GMP认证。取得药品GMP认证证书的企业（车间），在申请生产新药时，卫生行政部门予以优先受理。迄至1998年6月30日，未取得药品GMP认证的企业（车间），卫生行政部门将不再受理新药生产申请。
　　2002年3月19日，农业部修订发布了新的《兽药生产质量管理规范》（简称《兽药GMP规范》）。同年6月14日发布了第202号公告，规定自2002年6月19日至2005年12月31日为《兽药GMP规范》实施过渡期，自2006年1月1日起强制实施。
　　目前，中国药品监督管理部门大力加强药品生产监督管理，实施GMP认证取得阶段性成果。现在血液制品、粉针剂、大容量注射剂、小容量注射剂生产企业全部按GMP标准进行，国家希望通过GMP认证来提高药品生产管理总体水平，避免低水平重复建设。已通过GMP认证的企业可以在药品认证管理中心查询。

浅谈药品GMP认证现场检查的方法及技巧

药品GMP认证现场检查是整个药品GMP认证过程的重要环节。一个高水平的现场检查不仅可以对企业实施GMP的适宜性、有效性作出客观公正的评价，也必然推动企业提高实施GMP的水平，促进企业强化生产过程控制，始终如一的生产出合格的产品。
在有限的人员、有限的时间、有限的手段的前提下，怎样高质量的完成现场检查任务，客观公正的评价企业的质量管理体系，全面系统的评价企业实施GMP的情况，必须讲究检查方法和技巧，提高现场检查效率和检查质量。
下面结合本人和其他检查员的实践，粗浅的谈谈现场检查的方法和技巧：
1、多听
（1）听所在地药监局的汇报。
（2）向企业各方面人员了解情况。
（3）必要时向供应商和客户了解情况。
2、多看
（1）接到通知以后就开始看相关的检查项目及检查指南，看相关剂型的生产要求、工艺流程、环境要求以及生产、质量文件、物料等管理要点。
（2）按照检查方案的要求对环境、生产车间、仓库公用工程、化验室等每个环节一项不漏地检查。
（3）对每个环节的检查必须检查到位﹙如地漏、下水等﹚。  
（4）看标准文件、批生产记录、仓库的验 收、入库出库记录等。
（5）对以往现场检查的记录也必须认真的阅读。
（6）查阅文件和记录应注意的事项
a 要核实现行文件的有效性，了解工作岗位程序文件的使用、文件的执行、文件的更改管理等情况。
b 查阅记录的真实性和可信度，对明显不真实的记录如：明显涂改、编造、事后补记的记录，应作为客观证据，并追查。

厂址的选择
在条件允许的情况下，尽量选载环境较清洁和绿化较好的地区，并尽量远离铁路、公路、机场，与交通干道之间的距离不宜小于50cm。不要选在多风沙的地区和有严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区。若条件不允许，必须位于工业污染或其它人为灰尘较严重的地区时，要在其全年主导风向的上风侧。
工艺布置
在不影响生产情况下，为了减少交叉污染和便于系统布置，尽量将洁净度要求相同的厂房安排在一起。厂房中洁净室内只需放置必要的工艺设备，容易产生灰尘和有害气体等的工艺设备或辅机尽量放在洁净室的外部。在同一洁净室内，尽量将洁净度要求高的设备放在洁净气流首先到达的地方，而容易产生污染的设备放在靠近排风的位置。
建筑要求
洁净室的位置一般要尽量放在人流少的地方，人流方向要由低洁净度的洁净室向高一级的洁净室过度，在洁净室内一般采用上送下回方式。上送上回方式虽然在某些控台测定中可能达到设计洁净度级别，但在动态时不利于排除污染，所以是不宜推荐的方式，这是因为：
（1）上送上回容易形成某一高度上某一区域气流趋向停滞，当使微粒的上升力和重力相抵时，易使大微粒（只要是5um微粒）停留在某一空间区域，所以不利益排除尘粒和保证工作区工作风速（对于局部百级）。
（2）容易造成气流短路，使一部洁净气流和信封不能参与全室的作用，因而降低了洁净效果和卫生效果。
（3）容易使污染微粒在上升排除过程中污染其经过的操作点，在洁净走廊由于没有操作点，如用上回则一般不存在这种危险，在其两边房间之间没有特别的交叉污染的条件下，采用上送上回方式是可以允许的——仅指30万级的低要求洁净室采用。
因为厂房与设施是药品生产的根本条件，是实现GMP的“硬件”，WHO及各国的GMP
中均有厂房设施专门的章节，我国的GMP也对厂房与设施条件做了具体要求。
GMP对厂房洁净室的要求
制药生产企业洁净室的特点
GMP规定制剂、原料药的精烘包、制剂所用的原辅料、直接与药品接触的包装材料的生产均应在洁净区域内进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物污染需进行规定的环境控制的区域，其建筑结构、设备及使用均具有减少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能，因此药品生产企业的洁净室 有其自身的特点。
控制环境中的微尘颗粒、微生物，对药品生产企业洁净室同样重要。微尘颗粒，特别是
尘粒存在直接质量及寄生了微生物危及人们的生命安全。大量临床资料表明，如污染了7~12um的尘粒的油漆是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命。因此在设计药品生产企业洁净室时，必须对可能产生微粒、尘埃的环节，如室内装修、环境空气、设备等做出必要的规定，此外还必须对进入洁净厂房的人员和物料进行净化处理。微生物多指细菌和真菌可以在一切地方产生，有很强的繁殖力。空气中的微生物多数附着灰尘上，也有的以芽孢状态悬浮在空气中。由于微生物不断生长和繁殖，因此它是“活的粒子”。在温度条件适宜的情况下，它们一昼夜可增值10的21-24倍，因而对微生物的控制尤为重要。对制药待业造成污染主要是微尘、细菌、病毒、热原、过敏性物质，注射药如果污染了细菌轻则局部红肿化脓、重则可引起全身细菌感染性疾病，口服及外用药除了不能有大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、活螨和螨卵外对霉菌和杂菌也要进行限制。
正式这些原因，药品生产企业洁净室必须同时对生产环境中的微粒和微生物加以控制。卫生部颁布的GMP第十四条中提出的洁净级别就体现了这方面的要求，同时也反映出药品生产企业洁净室不同其它工业洁净厂房的特点。因此，作为药品生产必要条件的
厂房、设备等硬件，也必须从这方面予以考虑，并给以满足。
洁净厂房的洁净级别
洁净厂房的洁净度标准，各国有国家标准，我国《洁净厂房设计规范》（GB78-84）中有关洁净等级的规定如下表所示。
洁净厂房内空气的洁净等级
洁净等级/级
尘粒数
活微生物数/个·m-3
≥0.5um尘粒数/粒·m-3
≥5um尘粒数/粒·m-3
100
≤3500
0
≤5
10000
≤350000
≤2000
≤100
100000
≤3500000
≤20000
≤500
300000
≤10500000
≤60000

《洁净厂房设计规范》对厂房的洁净度级别根伟100级、10000级、100000级和300000级四个等级。1000级对制药业来说不是十分必要，其在电子机械行业较普遍，＞300000级的环境洁净度控制对制药业无太大的实际意义。上述四级已基本可满足各类药品、原料药的各工序生产环境的洁净要求，而与国际上GMP对厂房洁净度级别划分基本相同。
洁净室的消毒方法
制药企业洁净室与其他企业洁净室有所不同，特别是无菌生产，即提供所谓的“无菌”环境（无菌室），当然“无菌”只是相对的。
获得无菌空气的方法
（1） 灭菌
利用加热（干热、湿热）、化学试剂（如甲醛、环氧己烷）、臭氧、射线（如紫外灯照射）等方法，使空气中细菌的蛋白质变性以灭菌。
（2） 除菌
利用过滤介质（如各类空气过滤器、高效过滤器）或静电除尘发将空气中尘埃、杂菌、予以捕集截留。
事实上，工业应用的除菌方法往往不是单一的，而是两者的结合，对于流动的空气常采用过滤介质除菌，而对于静止环境的而空气常采用灭菌法，用于无菌室、培养室、传递窗、衣服等的灭菌。
消毒方法
常见的表面消毒灭菌方法有紫外灯照射，臭氧接触，过氧己酸、环氧己烷等其他熏蒸，消毒剂喷洒等清洁和灭菌是驱除微生物污染的主要手段，但必须保证清洁及灭菌的彻底性，因此药品生产企业必须制定清洁与灭菌规程，并定期进行验证，以确证清洁与灭菌剂及浓度、消毒设备、消毒时间以及最后的环境监测。
（1） 紫外灯消毒灭菌
紫外线灭菌灯看在其它消毒方法未使用之前，为药品生产企业普遍采用，主要用在洁净工作台、层流罩、物流传递窗、风淋室乃至整个洁净房间的消毒，只使用于表面杀菌。
（2） 臭氧消毒
臭氧在常温、常压下根子结构不稳定，很快自行分解成氧和单个氧原子，后者具有很强
的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破话其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新成为普遍的氧分子，不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂。它不但对各种细菌有极强的杀灭能力，而且对杀死霉菌也很有效。
（3）气体灭菌
对黄静空气的灭菌串通做法是采用某种消毒液在一定条件下让其蒸发产生气体来熏蒸。消毒液有甲醛、环氧己烷、过氧己酸、石碳酸和乳酸的混合液等。
（4）消毒剂灭菌
洁净室的墙面、天花板、门、窗、机器设备、仪器、操作台、车、桌、椅等表面以及人体双手在环境验证及日常生产时，应定期清洁并用消毒剂喷洒。常见的消毒剂有丙醇（75%）、己醇（75%）、戊二醛、洁尔灭等。
无菌室用的消毒剂必须在层流工作台中，用0.22um的滤膜过滤后方能使用。
（5）洁净室的测定
医药工业洁净室的洁净度包括悬浮粒子和活微生物两个方面，因此洁净的的测定主要进行悬浮粒子和活微生物的测定。
悬浮粒子测定
悬浮粒子的测定可参见国家医药管理局颁发的行业标准《医药工业洁净死和洁净区悬浮粒子的测试方法》，其基本内容如下：
（1） 悬浮粒子的测定方法主要有显微镜法及自动粒子计数法。
（2） 悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置应根据产品的生产及工艺关键操作区设置。
（3） 悬浮粒子洁净度测定的最小采样量和最少采样点数目参见《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》的规定。
（4） 悬浮粒子洁净度级别的结果评定参见《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》的两个条件。
活微生物测定
活微生物测定的目的是确定浮游的生物微粒浓度和生物微粒沉降密度，以此来判断洁净室是否达到规定的洁净度。因此活微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法。
我国GMP采用了与欧洲共同体GMP一样的浮游菌标准，由于我国用于检测浮游菌浓度的仪器不普遍，许多企业还是采用沉降菌的测试方法，所以这两种方法一直并存着。

6.对污染问题的处理
1. 洁净厂房应远离污染源，并布置在全年的主导风向的上风处
2.洁净厂房的布置应有利于生产和管理
3.合理布置人流和物流通道，并避免交叉往返
4.洁净厂房区域应布置成独立的小区，区内应无露土地面
总结
（1） 制药企业的洁净厂房是一种特殊建筑，是实施GMP的最大硬件。因此系统质量的监测是一项保障药品安全和品质优良的必不可少的措施。
（2） 拂过同事满足GMP标准中≥5微米和≥0.5微米悬浮粒子浓度时，必须建立起相应的措施，如控制室内发尘源，适当增加唤起次数。尽量采用上送下回的气流组织等，其重点应控制在≥5微米选股粒子浓度上。
（3） 只要控制了悬浮粒子弄，对于万级和十万级洁净车间不用设置消毒装置，也不必采取特别的消毒措施，均能完全达到相应的浮游菌上限浓度。
总之，如果制药企业的厂房洁净室达到生产药品的能力，必须要按照GMP规范来设计，否则会给自己和用药人群造成巨大的损害。

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