狼疮性肾炎幻灯.ppt

狼疮性肾炎 山东大学齐鲁医院（青岛）山东大学齐鲁医院（青岛）系统性红斑狼疮SLESLE是一类临床表现是一类临床表现多系统、多器官损多系统、多器官损伤伤及血清中存在一种或多种及血清中存在一种或多种自身抗体自身抗体尤尤其抗其抗ds-DNAds-DNA抗体为特征的抗体为特征的弥漫性结缔组弥漫性结缔组织病织病。肾脏损害最常见。肾脏损害最常见(LN)(LN)。育龄期女性多发。蝶蝶形形红红斑斑网网状状青青斑斑甲甲周周红红斑斑盘盘状状红红斑斑光过敏“狼疮”发【病病 因因】遗传倾向同一地区不同人种患病率不同同卵孪生发病率5-10倍于异卵孪生自身抗体易感基因。有HLA-III类C2或C4的缺损，HLA-II类的DR2、DR3频率异常，它们的异常又和自身抗体种类和症状有关。人类免疫缺陷病毒（HIV-1）、致癌RNA病毒及某些细菌脂多糖紫外线某些药物（如普鲁卡因酰胺、肼苯哒嗪）及食物（如苜蓿类、鱼油）育龄期女性妊娠遗传因素雌激素环境因素感染因素系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 诊诊 断断 1.颧部红斑 平的或高于皮肤的固定性红斑2.盘状红斑 面部的隆起红斑，上覆有鳞屑3.光过敏 日晒后皮肤过敏4.口腔溃疡经医生检查证实5.关节炎非侵蚀性关节炎，2个外周关节6.浆膜炎胸膜炎或心包炎7.肾损害蛋白尿0.5g/d或细胞管型尿8.神经系统异常癫痫发作或精神症状9.血液系统异常溶血性贫血或血白细胞减少或淋巴细胞绝对值减少或血小板减少10.免疫学异常抗dsDNA或抗Sm抗体阳性或抗磷脂抗体阳性（包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性6个月三项中一项阳性）11.抗核抗体抗体阳性系统性红斑狼疮分类标准（1997年修订，美国风湿病学会）下述11项中，如有4项阳性（包括在病程中任何时侯发生的），则可确诊，其特异性、敏感性均达96%。2009 SLICC2009 SLICC（国际协作组）修改的ACRACR系统性红斑狼疮分类标准 临床标准临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔/鼻溃疡4.不留瘢痕的脱发5.炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛6.浆膜炎7.肾脏用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态9.溶血性贫血10.白细胞减少（至少一次 4000/mm3）或淋巴细胞减少（至少一次 1000/mm3）11.至少一次血小板减少(5个个RBC/HP)，4分；分；(13)蛋白尿，蛋白尿，4分；分；(14)脓尿脓尿(5WBC/HP)，4分分 (15)新皮疹，新皮疹，2分；分；(16)脱发，脱发，2分；分；(17)粘膜溃疡，粘膜溃疡，2分；分；(18)胸膜炎，胸膜炎，2分；分；(19)心包炎，心包炎，2分；分；(20)低补体血症，低补体血症，2分；分；(21)抗抗ds-DNA抗体滴度升高，抗体滴度升高，2分；分；(22)发热发热(38)，1分；分；(23)血小板减少血小板减少(10万万/mm3)，1分；分；(24)血白细胞减少血白细胞减少(WBC15分分 重度活动重度活动狼疮性肾炎(lupus nephritis LN)(lupus nephritis LN)LN:是SLE累及肾脏的表现 1.SLE 患者中 5080 有LN的临床表现 2.SLE 患者中 90100 有LN的病理表现 3.LN是继发肾脏疾病常见的一种 4.肾衰竭是SLE的常见死因狼疮性肾炎（狼疮性肾炎（LNLN）诊断标准）诊断标准持续蛋白尿0.5g/24h 或3+细胞管型包括：红细胞、血红蛋白、颗粒型、管型、混合型最佳标准是肾病理证实免疫复合物介导的肾小球肾炎符合LN。尿蛋白/肌酐0.5尿沉渣5个RBC或5个WBC/hpf缺乏感染情况下LN LN 临床表现肾脏表现单纯尿检异常：单纯尿检异常：即临床上仅表现为蛋白尿和镜下血尿，肾功能正即临床上仅表现为蛋白尿和镜下血尿，肾功能正常。常。肾脏病理改变较轻。肾脏病理改变较轻。急性肾炎综合征或急进性肾炎综合征：急性肾炎综合征或急进性肾炎综合征：此此类患者的肾脏表现通常类患者的肾脏表现通常为弥漫增殖性改变且伴有明显的狼为弥漫增殖性改变且伴有明显的狼疮活动性变化，临床应予重视。疮活动性变化，临床应予重视。肾病综合征：肾病综合征：表现为大量蛋白尿及明显的浮肿，通常表现为大量蛋白尿及明显的浮肿，通常是膜性肾病是膜性肾病或弥漫增殖性改变。或弥漫增殖性改变。慢性肾功能不全：慢性肾功能不全：在狼疮性肾炎的晚期，患者常表现为尿毒症。在狼疮性肾炎的晚期，患者常表现为尿毒症。既往活动性系统性红斑狼疮的表现往往既往活动性系统性红斑狼疮的表现往往趋于静止，如抗体效价降趋于静止，如抗体效价降低，狼疮的症状改善，临床上常可能忽视狼疮的存在。低，狼疮的症状改善，临床上常可能忽视狼疮的存在。肾脏表现1.关节炎或关节痛；关节炎或关节痛；2.皮疹，如蝶形红斑、盘状红斑、指趾末断充血疹、类似药疹的皮疹，如蝶形红斑盘状红斑、指趾末断充血疹、类似药疹的全身性充血性皮疹；全身性充血性皮疹；3.贫血、白细胞减少及血小板减少；贫血、白细胞减少及血小板减少；4.多浆膜炎，如原因不明胸膜炎、心包炎及腹水征；多浆膜炎，如原因不明胸膜炎、心包炎及腹水征；5.年轻女性患者或孕龄妇女出现持续性蛋白尿等；年轻女性患者或孕龄妇女出现持续性蛋白尿等；6.原因不明的发热；原因不明的发热；7.脱发、乏力；脱发、乏力；8.血清补体水平降低。血清补体水平降低。肾外表现肾活检的指征和意义肾活检的指征和意义（ACRACR）p所有存在活动性LN临床证据、先前未治疗的患者均应接受肾脏活检（除非有严格禁忌）。以 下几种情况更应行肾脏活组织检查：无明显诱因(败血症、低容量、药物等因素)的血肌酐升高24 h尿蛋白定量 1.0 g连续 2 次以上尿蛋白0.5 g d，合并血尿(5 红细胞 高倍视野)或细胞管型肾活检的指征（EULAREULAR）LN 肾脏穿刺 指征应放宽，所有肾脏受累的征象。尤其尤其是反复24 h 尿蛋白0.5 g，以及肾小球源性血尿和(或)细 胞管型等。肾 小 球 滤 过 率(glomerular filtration rate，GFR)30 ml min 的患者：成人肾脏须 大于 9 cm 才可考虑。穿刺最好在发病后的 1 个月 内、使用免疫抑制剂之前进行。I型型 轻微病变性狼疮性肾炎轻微病变性狼疮性肾炎II型型 系膜增殖性狼疮性肾炎系膜增殖性狼疮性肾炎III型型 局灶性狼疮性肾炎局灶性狼疮性肾炎III（A）：活动性病变）：活动性病变局灶增殖性局灶增殖性LNIII（A/C）：活动和慢性化病变）：活动和慢性化病变局灶增殖和硬化性局灶增殖和硬化性LNIII（C）：慢性非活动性病变）：慢性非活动性病变局灶硬化性局灶硬化性LNIV型型 弥漫性狼疮性肾炎弥漫性狼疮性肾炎IV-S（A）节段增殖性）节段增殖性IV-G（A）球性增值性）球性增值性IV-S（A/C）节段增殖和硬化性）节段增殖和硬化性型型 膜性狼疮性肾炎（可以合并膜性狼疮性肾炎（可以合并III、IV、VI型）型）型型 终末硬化性狼疮性肾炎终末硬化性狼疮性肾炎(Weening,JJ,et al.Kidney Int 2004;65:521-530)狼疮性肾炎的病理组织学分类狼疮性肾炎的病理组织学分类狼疮性肾炎的病理组织学分类狼疮性肾炎的病理组织学分类（ISN国际肾脏病学会/RPS肾脏病理学会 2003）IV-G（A/C）IV-S（C）IV-G（C）狼疮性肾炎治疗狼疮性肾炎治疗目标最终目标为长期保护肾脏功能，预防 疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量，提 高生存率。应尽量达到完全缓解：即尿蛋白肌酐比 50 mg mmol(尿蛋白 0.5 g d)，且肾功能正常或接 近正常(GFR 在正常范围 10%以内)。部分缓解：为蛋白尿降低50%和肾功能正常或接近正常。治疗目标最好在治疗开始后 6 个月内达到，最迟不能超 过 12 个月。狼疮性肾炎治疗策略（ACR/EULARACR/EULAR）治疗可分两阶段进行ACR 称为诱导缓解和维 持缓解EULAR 命名为初始治疗和后续治疗。狼疮性肾炎基础治疗 ACR ACR指南（2012 2012）考虑到有数据表明HCQ可减少远期肾脏损害，因此让所有患者接受HCQ治疗的建议很重要。建议所有蛋白尿0.5 g/d或蛋白/肌酐比率相当的患者接受ACEI或ARB治疗。建议维持血压在130/80 mmHg。低密度脂蛋白胆固醇水平100 mg/dL的患者用他汀治疗。EULAR 还对一些治疗细节做出陈述，如钙剂和 维生素 D 的补充，预防接种需采用死疫苗，血白蛋白 20 g L 或抗磷脂抗体综合征患者需抗凝治疗等。LNLN分型治疗 I I 型及 II II型LNLNACR:和型不需要免疫抑制剂治疗EULAR:尿蛋白 1 g d 的型LN 患者若存在肾小球源性血尿，可单用低到中剂量 激素(泼尼松 0.25 0.5 mgkg 1 d 1)或联合应用 硫唑嘌呤(azatharaprine，AZA)1 2 mgkg 1 d 1。LNLN分型治疗 型和型 LN (ACR)LN (ACR)ACR:推荐诱导缓解期均可 予 0.5 1 g/d 的大剂量激素冲击治疗 3 d，之后行序贯 泼尼松 0.5 1 mg/kg d 治疗，几周后逐渐减量至 最 小 有 效 维 持 量。同 时 选 择 环 磷 酰 胺(cyclophosphamide，CTX)或霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)治疗CTX 剂量可采用 500 1 000 mg/m2 体表面积，1 次/月 静脉输注，共 6 个月;或 500 mg，每 2 周 1 次静脉输注，共 12 次。MMF 使用剂量则根 据人种不同进行选择，2 3 g d 口服(亚洲人剂量为 2 g d)，治疗 6 个月。6 个月后评估疗效.如病情改善，则可改为 MMF 1 2 g/d 或 AZA 2 mg/kg.d 维持 治疗。如病情未改善，则可行第 2 轮大剂量激素冲击 治疗、重新序贯和减量，同时将 CTX 及 MMF 方案互 换，剂量同上，再治疗 6 个月;如仍未缓解，可考虑 应用利妥昔(抗 CD20)单抗、贝利单抗(belimumab，anti-BLyS BAFF)或钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素 A 或他克莫司等)等二线治疗方案。LNLN分型治疗 型和型 LN(EULAR)LN(EULAR)初始治疗：建议甲泼尼龙 500 750 mg/d 治疗 3 d，之后 序贯泼尼松 0.5 mg/kg.d 共 4 周，在之后的 4 6 个月期间，将激素用量减至10 mg d 维持。部分严 重的肾病或肾外狼疮序贯剂量可提高至 0.7 1 mg/kg.d，前 3 个月治疗无改善者推荐再次激素冲 击治疗。MMF 的推荐剂量为 3 g d，CTX 则采取小剂量用法(每2 周 500 mg 静脉输注 1 次)。AZA 2 mg/kg.d也可用于有 MMF 和 CTX 禁忌的患者作为初始治疗，但复发率往往更高。后续治疗：经初始 治疗 6 个月如患者病情改善，则进入后续治疗阶段，可改为 MMF 2 g/d 或 AZA 2 mg/kg d 联合小剂 量泼尼松 5 7.5 mg/d 治疗，维持至少 3 年。随后如 病情持续稳定，可首先考虑停用激素。对于初始治疗 无改善者，可将 MMF 和 CTX 方案互换，或直接给予 利妥昔单抗。EULAR 还指出，MMF 对非洲裔患者更 加有效，且可以用于 GFR 30 ml(min1.73 m2)的 患者。在部分有不良预后因素(如急性肾功能恶化，病理提示有严重细胞性新月体 及纤维素样坏死等)的患者，可加大 CTX 使用剂量，如静脉用 0.75 1 g/m2 体表面积共 6 个月或口服 2 2.5 mg/kg d 共 3 个月。LNLN分型治疗 V V 型 LN LN 对于合并型或型的型 LN，治疗推荐与单纯的型或型一致。LNLN分型治疗 V V 型 LN LN 对于单纯的型 LN，ACR 和 EULAR 一致认为诱导缓解治疗首选 MMF(2 3 g d)+泼尼松(0.5 mg/kg d)，6 个月后如改善则改用 MMF 1 2 g/d 或AZA 2 mg/kg d 维持治疗，如无改善改用 CTX、钙调磷酸酶抑制剂或利妥昔单抗。LNLN分型治疗 VI VI 型 LN LN 以替代治疗为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制剂治疗，激素和免疫抑制剂依照患者其他脏器受累情况使用。（ACR/EULAR）EULAR 指南中提及了替代治疗方式的选择:仍在使用免疫抑制剂的患者尽量避免腹膜透析，以避免增加感染发生率。对于抗磷脂抗体阳性的患者，如采取血液透析应警惕血管通路血栓形成。如考虑行肾移植术，需选择患者狼疮活动度在较低水平至少 3 6 个月的时机进行。LNLN其他治疗EULAR：对于抗磷脂抗体综合征相关肾病(APS-associated nephropathy)患者，需给予羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)和(或)抗凝、抗血小板治疗。ACR ：提 出 血 栓 性 微 血 管 病(thromboticmicroangiopathy，TMA)患者首选血浆置换治疗。小 结对于有疾病活动性临床证据、既往未经治疗的所有LN患者，应进行肾活检。根据国际肾病学会/肾脏病理学学会分类系统对疾病进行分期，并根据分期对疾病进行个体化治疗。和型LN患者的治疗包括初始诱导治疗和维持治疗两个阶段。首次诱导失败的患者应换另一种选择。当患者用MMF和环磷酰胺方案均失败后，建议用钙调磷酸酶抑制剂。基础治疗很重要。谢 谢！