3-溶贫和PNH-MJ.ppt

Hemolytic Anemia(HA)-general considerationl定义定义l发病机制发病机制l病因及分类病因及分类l实验室检查实验室检查l诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断l治疗治疗Definition of HA RBCRBC破坏，寿命缩短破坏，寿命缩短溶溶 血血骨髓能否代偿？骨髓能否代偿？正常骨髓的代偿能力正常骨髓的代偿能力:6-8 倍倍正常正常RBC的寿命的寿命:120 天天溶血性疾病溶血性疾病溶血性贫血溶血性贫血YesNoDefinition of HAlHA：是由于是由于RBCRBC破坏增多、增速，超过骨髓破坏增多、增速，超过骨髓造血代偿能力时所发生的一组贫血。造血代偿能力时所发生的一组贫血。Pathophysiology5HA发生的三方面的机制发生的三方面的机制lRBC破坏破坏l溶血场所溶血场所:血管外和血管内血管外和血管内 lBM的代偿性增生的代偿性增生 lRBC膜的异常：膜的异常：RBC膜支架异常膜支架异常 RBC膜对阳离子的通透性膜对阳离子的通透性 发生改变发生改变 RBC膜吸附有抗体或补体膜吸附有抗体或补体 RBC膜化学成分的改变膜化学成分的改变10RBC破坏的机制破坏的机制RBC膜的异常膜的异常 lRBC膜稳定性和变形膜稳定性和变形性减低：遗传球性减低：遗传球lRBC膜改变易于巨噬膜改变易于巨噬细胞识别和清除：细胞识别和清除：AIHA、G6PD缺乏缺乏lRBC膜完整性破坏：膜完整性破坏：PNH The Hb moleculeHb结构和肽链合成的异常结构和肽链合成的异常 Hb聚集聚集 RBC脆性增加脆性增加 溶血溶血 易于被吞噬破坏易于被吞噬破坏RBC 破坏的机制破坏的机制-Hb的异常的异常 RBC破坏的机制破坏的机制-外环境因素异常外环境因素异常溶血场所溶血场所 血管外和血管内途径血管外和血管内途径15Extravascular vs.intravascular90%10%Macrophage of Reticuloendothe-lial system:liver,spleen,BMBM的代偿的代偿lBM：红系代偿性增生，以中晚幼红细胞为红系代偿性增生，以中晚幼红细胞为主，粒：红比值可倒置主，粒：红比值可倒置l外周血外周血：Ret增高，增高，可见有核红细胞可见有核红细胞 Classification of HA 20Classification of HA4 4 种分类方法种分类方法:1.1.按临床表现：急性按临床表现：急性vs.vs.慢性慢性 2.2.按溶血场所：血管外按溶血场所：血管外vs.vs.血管内血管内 3.3.按病因分：遗传性按病因分：遗传性vs.vs.获得性获得性 4.4.按发病机制分：按发病机制分：RBCRBC内异常内异常vs.vs.RBCRBC外异常外异常Clinical features临床表现临床表现l贫血：贫血：程度不一，起病急缓不一程度不一，起病急缓不一l黄疸：黄疸：可以是患者首发表现可以是患者首发表现l脾大脾大l胆石症胆石症l下肢溃疡：下肢溃疡：慢性溶血性贫血独特并发症之一，双侧小腿慢性溶血性贫血独特并发症之一，双侧小腿中下部和外踝，呈慢性，复发性，镰形细胞性贫血多见中下部和外踝，呈慢性，复发性，镰形细胞性贫血多见l骨骼异常：骨骼异常：儿童严重的溶贫，骨髓红系代偿性增生旺盛儿童严重的溶贫，骨髓红系代偿性增生旺盛HA临床表现决定因素临床表现决定因素l溶血过程的急缓溶血过程的急缓l溶血的主要场所溶血的主要场所30l起病急，如输血型不合的血液制品起病急，如输血型不合的血液制品l寒战、高热、腰背及四肢酸痛，伴头痛、乏力、寒战、高热、腰背及四肢酸痛，伴头痛、乏力、呕吐等呕吐等l黄疸、贫血明显，可出现血红蛋白尿黄疸、贫血明显，可出现血红蛋白尿l可致昏迷、休克、心功能不全，急性肾功能衰竭可致昏迷、休克、心功能不全，急性肾功能衰竭l机制：机制：RBC大量破坏，其分解产物对机体的毒性大量破坏，其分解产物对机体的毒性作用所致作用所致急性溶血或慢性溶血急性发作急性溶血或慢性溶血急性发作30慢性溶血慢性溶血l起病缓慢，症状轻微起病缓慢，症状轻微l三大特征表现：贫血、黄疸、肝脾肿大三大特征表现：贫血、黄疸、肝脾肿大l胆石症和肝功能损害胆石症和肝功能损害Laboratory studies1：肯定溶血的证据：肯定溶血的证据3：寻找溶血的病因：寻找溶血的病因2：确定溶血的部位：确定溶血的部位实验室检查的目的实验室检查的目的whetherwherewhat实验室检查的内容实验室检查的内容lRBCRBC破坏增加的实验室检查破坏增加的实验室检查lRBCRBC代偿性增生的实验室检查代偿性增生的实验室检查l有助于确立有助于确立HAHA病因的实验室检查病因的实验室检查RBC破破坏坏增增加加的的实实验验室室检检查查RBCRBC寿命缩短寿命缩短51Cr标记标记RBC法法血清血清LDHLDH活性增加活性增加以以LDH2增加为主增加为主血红素分解血红素分解代谢增加代谢增加血清非结合胆红素增高血清非结合胆红素增高尿胆原增多尿胆原增多粪胆原增多粪胆原增多血管内溶血血管内溶血血红蛋白血症血红蛋白血症血红蛋白尿血红蛋白尿含铁血黄素尿含铁血黄素尿高铁血红素白蛋白血症高铁血红素白蛋白血症血清血结素水平降低血清血结素水平降低血清结合珠蛋白水平降低血清结合珠蛋白水平降低RBC代代偿偿性性增增生生的的实实验验室室检检查查RetRet增高增高外周血涂片外周血涂片可见有核红细胞、嗜多可见有核红细胞、嗜多色性红细胞、嗜碱性点色性红细胞、嗜碱性点彩红细胞彩红细胞可见幼粒细胞可见幼粒细胞骨髓细胞学骨髓细胞学红系比例增高，以红系比例增高，以中、晚幼红细胞为主中、晚幼红细胞为主可见可见H-J小体小体可见可见Cabot环环确定确定HA病因的实验室检查病因的实验室检查l抗人球蛋白试验（抗人球蛋白试验（Coombs试验）试验）-AIHAl红细胞渗透脆性试验、酸化甘油溶血试验红细胞渗透脆性试验、酸化甘油溶血试验-遗传遗传性球形红细胞增多症性球形红细胞增多症l外周血外周血CD55、CD59检测检测-PNHl高铁血红蛋白还原试验高铁血红蛋白还原试验-G6PD缺乏缺乏l包涵体生成试验包涵体生成试验-血红蛋白血红蛋白H病病l热变性实验和异丙醇实验热变性实验和异丙醇实验-不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病Diagnosis HA诊断的步骤诊断的步骤1:肯定溶血性贫血肯定溶血性贫血 2:确立确立HA的性质和病因的性质和病因 肯定溶血性贫血的诊断肯定溶血性贫血的诊断l有血红蛋白尿或有血红蛋白尿或1周内周内Hb下降速度超过下降速度超过10g/L，除外出血因素；，除外出血因素；l有有RBC破坏增加的实验室依据破坏增加的实验室依据l有有RBC代偿性增生的实验室依据代偿性增生的实验室依据确立溶血确立溶血HAHA的性质和病因诊断的性质和病因诊断l重视病史询问和体格检查重视病史询问和体格检查l重视外周血涂片重视外周血涂片RBC形态的检查形态的检查l确立确立HA的病因的病因依赖特殊的实验室检查依赖特殊的实验室检查Treatment HA的治疗原则的治疗原则 l去除病因去除病因l肾上腺皮质激素和免疫抑制剂肾上腺皮质激素和免疫抑制剂l脾切除术脾切除术l红细胞输注红细胞输注l适当补充造血原料适当补充造血原料肾上腺皮质激素和免疫抑制剂肾上腺皮质激素和免疫抑制剂l肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素：自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的首选治疗，）的首选治疗，PNH频发型患者可减频发型患者可减轻溶血轻溶血l免疫抑制剂：免疫抑制剂：AIHA和和PNH患者肾上腺皮质激患者肾上腺皮质激素治疗效果欠佳时可加用素治疗效果欠佳时可加用脾切除术脾切除术适应症适应症:1.遗传性球形红细胞增多症遗传性球形红细胞增多症2.需大剂量肾上腺皮质激素才能维持或药物治需大剂量肾上腺皮质激素才能维持或药物治疗无效的疗无效的AIHA3.有中度贫血的遗传性椭圆形红细胞增多症及有中度贫血的遗传性椭圆形红细胞增多症及遗传性口形红细胞增多症遗传性口形红细胞增多症4.某些类型的珠蛋白生成障碍性贫血某些类型的珠蛋白生成障碍性贫血 红细胞输注红细胞输注lAIHA 或或 PNH患者输注洗涤红细胞患者输注洗涤红细胞适当补充造血原料适当补充造血原料l叶酸叶酸l铁剂：长期血红蛋白尿患者铁剂：长期血红蛋白尿患者 breakParoxysmal Nocturnal Hemoglobinuria(PNH)Induction PNH是一种获得性造血干细胞克隆性疾病是一种获得性造血干细胞克隆性疾病:X染色体上染色体上PIG-A基因突变基因突变慢性血管内溶血慢性血管内溶血50RBC对激活补体异常敏感对激活补体异常敏感HSC及其分化成熟的各种血细胞及其分化成熟的各种血细胞GPI-锚链蛋白缺乏锚链蛋白缺乏典型临床表现典型临床表现 与睡眠相关的、间歇发作的慢性血管内与睡眠相关的、间歇发作的慢性血管内溶血和血红蛋白尿；溶血和血红蛋白尿；可伴有全血细胞减少或反复血栓形成可伴有全血细胞减少或反复血栓形成 PathogenesisPIG-A 基因基因:磷脂酰肌醇糖苷磷脂酰肌醇糖苷-A phosphatidylinositol glycan class A gene GPI-锚链蛋白锚链蛋白:糖化肌醇磷脂锚链蛋白糖化肌醇磷脂锚链蛋白 glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins GPI-锚锚:糖化磷脂酰肌醇锚糖化磷脂酰肌醇锚 glycosylphosphatidylinositol-anchor X染色体短臂上的染色体短臂上的PIG-A基因突变基因突变 所有造血细胞上所有造血细胞上 GPI-锚缺乏锚缺乏RBC对活化补体异常敏感对活化补体异常敏感GPI-锚能链接补体调锚能链接补体调节蛋白至细胞膜上节蛋白至细胞膜上X连锁的连锁的 PIG-A 基因是基因是GPI-锚合成所必需的锚合成所必需的55PNH cellNormal cellThe molecular basis of the cellular abnormality in PNH 补体介导的补体介导的RBC破坏机制破坏机制 补体激活补体激活膜攻击复合物膜攻击复合物(C5bC9)导致导致RBC裂解裂解C3 转化酶是转化酶是C3活化和活化和C5bC9 形成所必需的形成所必需的血液血液pH降低、离子强度减弱、蛇毒作用、血镁浓度增加降低、离子强度减弱、蛇毒作用、血镁浓度增加补体调节蛋白补体调节蛋白CD59-膜反应性溶血抑制物膜反应性溶血抑制物(membrane inhibitor of reactive lysis,MIRL)与与C9 结合，阻止膜攻击复合物结合，阻止膜攻击复合物(C5bC9)的形成的形成CD55-C3转化酶衰变加速因子转化酶衰变加速因子(decay accelerating factor,DAF)阻止阻止C3转化酶的形成转化酶的形成 C8 结合蛋白结合蛋白:与与C8 结合，阻止膜攻击复合物结合，阻止膜攻击复合物(C5bC9)的形成的形成3种类型的种类型的 PNH细胞细胞:type I cells 正常正常 正常正常补体敏感度补体敏感度 GPI-锚链蛋白锚链蛋白type II cells 中度敏感中度敏感 弱阳性弱阳性 type III cells 非常敏感非常敏感 阴性阴性 所有的造血细胞都缺乏所有的造血细胞都缺乏GPI-GPI-锚链蛋白，锚链蛋白，粒细胞最早出现粒细胞最早出现，其次为单核细胞、，其次为单核细胞、红细胞和淋巴细胞红细胞和淋巴细胞noticeClinical Features血红蛋白尿血红蛋白尿 Consecutive urine samples from a patient with PNH血红蛋白尿血红蛋白尿 l酱油样、红葡萄酒样、浓茶水样酱油样、红葡萄酒样、浓茶水样l间歇发作，与睡眠有关间歇发作，与睡眠有关l伴随症状：乏力、发热、腰腹疼痛伴随症状：乏力、发热、腰腹疼痛l诱因诱因：感染、月经、输血、手术、饮酒、疲：感染、月经、输血、手术、饮酒、疲劳、服用铁剂、维生素劳、服用铁剂、维生素C、阿司匹林等、阿司匹林等l3/4 患者病程中有血红蛋白尿发作，患者病程中有血红蛋白尿发作，1/4患者患者以此为首发症状以此为首发症状血细胞减少血细胞减少 l贫血、两系血细胞减少、全血细胞减少贫血、两系血细胞减少、全血细胞减少lPNH 与与 AA关系密切：关系密切：AA-PNH综合征综合征l感染：可诱发溶血发作感染：可诱发溶血发作血栓形成血栓形成 l肝静脉、肠系膜、脑静脉、肢体表浅静脉肝静脉、肠系膜、脑静脉、肢体表浅静脉l机制：机制：补体激活血小板功能异常补体激活血小板功能异常 红细胞释放促凝物质红细胞释放促凝物质肾脏损害肾脏损害l血尿、蛋白尿、肾功能减退血尿、蛋白尿、肾功能减退 l急性肾功能衰竭：见于严重血红蛋白尿发作期急性肾功能衰竭：见于严重血红蛋白尿发作期其其 它它 l黄疸，中度的肝脾肿大黄疸，中度的肝脾肿大 l胆石症胆石症Laboratory Findings血血 象象l贫血：中至重度贫血，大细胞性或小细胞性贫血：中至重度贫血，大细胞性或小细胞性;l网织红细胞：轻至中度的增多网织红细胞：轻至中度的增多l全血细胞减少：半数以上患者存在全血细胞减少：半数以上患者存在lNAP活性减低活性减低溶溶 血血 试试 验验l酸溶血试验酸溶血试验(Ham test)特异性高，敏感性差特异性高，敏感性差l糖水试验糖水试验-敏感但缺乏特异性，敏感但缺乏特异性，筛选试验筛选试验 l蛇毒因子溶血试验蛇毒因子溶血试验-特异性强，敏感性优于特异性强，敏感性优于Ham试验，低于糖水试验试验，低于糖水试验lCoombs试验阴性试验阴性 尿液检查尿液检查 l血红蛋白尿或尿潜血阳性血红蛋白尿或尿潜血阳性l尿含铁血黄素试验（尿含铁血黄素试验（Rous试验）阳性试验）阳性l血尿、蛋白尿血尿、蛋白尿骨骨 髓髓 检检 查查 l增生性骨髓象，幼红细胞系增生增生性骨髓象，幼红细胞系增生l可出现骨髓增生低下可出现骨髓增生低下l可存在两系或三系可存在两系或三系“病态造血病态造血”CD55CD55和和CD59CD59的流式细胞术检测的流式细胞术检测l外周血红细胞、中性粒细胞、淋巴细胞或骨髓单外周血红细胞、中性粒细胞、淋巴细胞或骨髓单个核细胞的细胞膜上个核细胞的细胞膜上CD55和和CD59表达减低表达减低lCD59-细胞细胞10%可诊断可诊断Diagnosis诊诊 断断l临床表现临床表现lHam试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验或试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验或Rous试验中任两项阳性；试验中任两项阳性；l流式细胞术粒细胞、红细胞流式细胞术粒细胞、红细胞CD55、CD59表达表达降低降低鉴鉴 别别 诊诊 断断l再生障碍性贫血再生障碍性贫血l缺铁性贫血缺铁性贫血l自身免疫性溶血性贫血（自身免疫性溶血性贫血（AIHA）Treatmentl促进正常造血功能恢复促进正常造血功能恢复l尽量避免诱发因素尽量避免诱发因素l控制急性溶血发作控制急性溶血发作l防治并发症防治并发症治疗原则治疗原则异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 l不作为首选不作为首选l适应症：年轻、有难以控制的溶血、反复血栓适应症：年轻、有难以控制的溶血、反复血栓形成或合并骨髓增生低下的患者形成或合并骨髓增生低下的患者支支 持持 治治 疗疗 l输血：输血：可减少可减少PNH红细胞产生红细胞产生l雄激素：雄激素：促进红系造血促进红系造血l铁剂治疗：铁剂治疗：长期含铁血黄素尿和血长期含铁血黄素尿和血红蛋白尿可导致缺铁，常规剂量的红蛋白尿可导致缺铁，常规剂量的1/3-1/10控制急性溶血发作控制急性溶血发作 l糖皮质激素：糖皮质激素：抑制补体激活抑制补体激活l碳酸氢钠碳酸氢钠l右旋糖酐右旋糖酐防治血栓栓塞防治血栓栓塞 l静脉肝素抗凝治疗，逐静脉肝素抗凝治疗，逐渐过渡到长期口服华法渐过渡到长期口服华法林治疗林治疗 重点内容重点内容lHA的定义的定义l血管内溶血血管内溶血/血管外溶血、急性溶血和慢性溶血管外溶血、急性溶血和慢性溶血的临床表现血的临床表现lHA的实验室检查、诊断和治疗原则的实验室检查、诊断和治疗原则lPNH的定义、临床表现、实验室检查、治疗的定义、临床表现、实验室检查、治疗The end!