类风湿关节炎患者的完全临床缓解之路.ppt

类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎患者的完全患者的完全患者的完全患者的完全临床缓解之路临床缓解之路临床缓解之路临床缓解之路四川大学华西医院风湿病免疫科刘毅RA病情进展的一般规律炎症影像学致残疾病病程疾病病程(年年)早期早期051015202530 ACR中期中期晚期晚期Kirwan JR.J Rheumatol.2001;28:881-886.严重程度严重程度(任意单位任意单位)60%-90%患者病程呈进展性患者病程呈进展性获得RA缓解的最佳规范路径n早期诊断早期诊断n早期强化治疗早期强化治疗n达标控制达标控制(Treat-to-targetTreat-to-target)n生物制剂应用生物制剂应用 1 swollen jointBetter explained by another diseaseTypical RA erosion onconventional radiographAPPLY Classification Criteria for RAClassify as RANot currentlyclassifiable as RANot currentlyclassifiable as RAYesYesYesNoNoNoRA的鉴别诊断思路Joint Involvement(0-5)1 med-lg joint01-3 sml joints24-10 sml joints310,including sml joints5Serology(0-3)Neither RF or ACPA positive0At least one test low positive titre2At least one test high positive titre3Duration of Synovitis(0-1)80%80%发现异常发现异常 可预测早期可预测早期RARA关节破坏，尤其是骨髓水肿关节破坏，尤其是骨髓水肿 高分辨率超声高分辨率超声对滑膜炎和骨质破坏的检出率是普通对滑膜炎和骨质破坏的检出率是普通X X线的线的7 7倍倍 能检测滑膜炎和骨侵蚀能检测滑膜炎和骨侵蚀 能鉴别滑膜增厚与积液能鉴别滑膜增厚与积液 鉴别活动性与纤维性的滑膜增厚鉴别活动性与纤维性的滑膜增厚 PDUS PDUS检测血流检测血流早期诊断的重点早期诊断的重点-快速进展型快速进展型RARA临床证据临床证据亚临床证据亚临床证据发发病年病年龄龄早早X线线片或片或MRI上的侵上的侵蚀蚀表表现现（vdH评评分分2.6）6个月内两次个月内两次DMARDs治治疗疗无效无效CRP水平升高（水平升高（0.6mg/dl）肿胀肿胀关关节节3个个ESR增快（增快（28mm/h）DAS28评评分高（分高（4.02）HAQ原始原始评评分分4多种生物学标志物/临床指标可用于日常临床实践，帮助预测或确定哪些患者的病情正快速进展或快速进展的可能性最大，这些指标参考下表 P.Emery,et al.Rheumatology 2008;47(4):392-398.RA治疗理念的演变金字塔方案上台阶方案下台阶方案联合治疗方案Tight Control（治疗理念）活动性活动性RA缓解缓解持续缓解持续缓解持续低活动度持续低活动度疾病低疾病低活动度活动度如病情加重如病情加重则调整治疗则调整治疗根据疾病活动根据疾病活动度调整治疗度调整治疗主要主要目标目标每36个月评估病情活动度每13个月应用疾病活动度评估方法评估病情根据疾病活动根据疾病活动度调整治疗度调整治疗如病情加重如病情加重则调整治疗则调整治疗替代替代目标目标RA达标治疗的流程A A风湿科医生主导的治疗方案风湿科医生主导的治疗方案风湿科医生主导的治疗方案风湿科医生主导的治疗方案B B最优的治疗效果同时是医生和患者充分沟通的结果C C治疗费用和患者劳动能力下降的代价很昂贵医生在治疗RA时应同时兼顾达标治疗的基本原则推荐建议推荐建议证据证据水平水平推荐推荐级别级别1 RA一经诊断应使用传统DMARD治疗1aA2 RA治疗目标：尽可能在较短时间内达到临床缓解或低活动度 如未能达标，应每1-3月随诊一次，及时调整方案1bA3 对于活动性RA患者，MTX应作为治疗方案中首选药物1aA4 如MTX禁忌或不耐受，其他可以作为DMARD首选药物1aA5 未使用过DMARD的患者，无论是否合用激素，可以考虑单药应用1a-A6 糖皮质激素（逐渐加量）可与其他DMARD联合短期应用于初始阶段1a-A7 如最初DMARD方案未达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用 生物制剂，当无预后不良因素，可调整为其他DMARD5D8 对MTX或其他DMARD疗效不佳的患者应加用生物制剂1bA 目前经验首选TNF拮抗剂，并与MTX联合使用4CAnn Rheum Dis 2010;69:964-975 推荐建议证据水平推荐级别9当一种TNF拮抗剂治疗无效时，可选用另一种TNF拮抗剂，或者 阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗1bA10 难治性RA患者对生物制剂或传统DMARD有禁忌者可选择AZA、CsA、CTX等药物治疗，单用或联合1aB11尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于RA患者都应当 采用早期强效的药物治疗策略1bB12 如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用激 素，其次减量生物制剂，特别是生物制剂与其他传统DMARD联 合使用时3bB13如果病情持续缓解，医生可与患者商量，谨慎调整，减量MTX 或其他传统DMARD4C14 有预后不良因素的且未应用过MTX的患者，应考虑MTX和生物制剂联用2bC15在调整治疗方案时，除疾病的活动情况，还要考虑有无进展性骨侵蚀、合并症以及药物的安全性因素3bCRA患者的缓解之路患者的缓解之路多数持久临床缓解的患者多数持久临床缓解的患者放射学进展缓慢放射学进展缓慢191例活动性早期RA(1年)入组时间：1993.31994.10用MTX、SSZ或联合治疗第3、5年各随访一次 临床缓解临床缓解：DAS441.6DAS441.6 持久缓解持久缓解：随访第3、5年均为临床缓解30例(22.4%)获得持久缓解，非缓解组有104例(77.6%)缓解组与非缓解组的基线SHS无差异Cohen G,et al.Ann Rheum Dis.2007;66:358-63.SHS：van der Heijde改良SHARP评分*：P.05 vs 基线*:P.05 vs 缓解组不同疗效评估的缓解定义不同疗效评估的缓解定义DASDAS28SDAICDAIRAPID患者自测功能患者自测疼痛患者全面评估医生全面评估压痛关节计数肿胀关节计数ESR或CRP缓解1.61.62.42.43.33.32.82.833病情活动度评估方法疾病活动度的分度指 标 评分范围低中高28关节疾病活动度评分(DAS28DAS28)0-9.4 5.1简化疾病活动度指标(SDAISDAI)0.1-86.0 11 11 且26 26临床疾病活动度指标(CDAICDAI)0-76 10 10 且 22 22RA疾病活动度指标(RADAIRADAI)0-10 4.9患者活动评分(PAS PAS 或 PASIIPASII)0-10 5.3常规患者评估指标数据(RAPIDRAPID)030 12ACR和FDA定义的缓解标准迄今只有FDA缓解标准纳入了影像学美国FDA指南中的定义 2缓解：ACR缓解标准+放射学停滞,并且 在不用药之下连续维持6个月完全临床缓解：ACR缓解标准+放射学停滞,并且 在用药之下维持6个月ACR2002年RA治疗指南中指出,RA治疗的最终目标应是诱导RA完全缓解31.Pinals RS,et al.Arthritis Rheum.1981;24:1308-15.3.Arthritis Rheum 2002;46:328.2.FDA.February 1999.http:/www.fda.gov/cber/gdlns/rheumcln.htm.访问日期:2008-04-09美国风湿病学会(ACR)制订的临床缓解标准（1981年）11.无疲劳感2.无关节痛3.无关节压痛或关节活动痛4.无关节肿胀或腱鞘肿胀5.晨僵15分钟6.血沉正常(魏氏法,女性30mm/h,男性20mm/h)需满足6项中的5项,并连续维持2个月改良ACR标准：省略了以上第1项；5项中需满足4项ACR&EULAR初步确定初步确定适用于临床试验的适用于临床试验的RA缓解标准缓解标准选择以下两种中的一种第一种第一种(布尔式定义),下列4项评分均1：压痛关节数1肿胀关节数1CRP（mg/dL）1患者总体评分（VAS,10cm尺）1第二种第二种：SDAI3.3Felson DT,et al.Ann Rheum Dis.2011;70:404-413.达标治疗建议对临床缓解的定义没有明显炎症活动的症状和体征临床缓解的标准不应包含残留疾病活动度对于一些病程较长的患者,有些残存的关节压痛,或单个关节的肿胀,仍可视作达到了缓解状态CRP升高反映了炎症活动,应予以重视传统DMARDsMTX-治疗RA的基石Cornerstone或AnchorLEF-文献渐多；角色在提升SSZHCQCyA;AZA;CTX;MMF-难治性/肺等关节外累及的RAD-PA 很少使用金制剂 较少，国内个别医院中药-雷公藤多甙、白芍生物制剂 三种TNF-抑制剂获准用于RA：英夫利西，依那西普和阿达木单抗，三种抗TNF-制剂与MTX联用时，均能改善RA患者的症状和体征，阻止影像学破坏RA达标控制后如何维持疾病持续缓解是重要的临床问题在用传统DMARDs治疗RA时代，当患者达到临床缓解，减少或停用药物在有生物制剂时，患者更易达到临床缓解，那么是否可以停用联合治疗中的生物制剂长期使用生物制剂的经济负担长期使用的潜在风险COMPREHENSIVE DISEASE CONTROLRA疾病的全面控制EULAR2012EULAR2012提出的新概念提出的新概念一部分患者在经过积极治疗后，可以达到：一部分患者在经过积极治疗后，可以达到：全面抑制关节炎症预防及减慢关节破坏最大程度保留关节功能RARA的全面控制即是要达到患者：的全面控制即是要达到患者：临床炎症影像学功能水平全面抑制全面抑制RA患者的严密控制(TIGHT CONTROL)全面控制全面控制作为改善RA疾病预后的最佳目标怎样更好地定义缓解缓解目标治疗目标治疗对于严密控制的要求Comprehensive disease controlImaging RemissionTreat to targetTIGHT CONTROLRA疾病的严密控制：关键词全面控制全面控制作为改善作为改善RARA疾病预后的最佳目标疾病预后的最佳目标怎样更好地定义缓解目标治疗对于严密控制的要求Comprehensive disease controlImaging RemissionTreat to targetRA的全面控制包括以下方面：临床指标：临床指标：达到低疾病活动度或临床缓解（例如，DAS283.2或DAS282.6）影像学指标：影像学指标：关节破坏无进展（mTSS0.5）功能指标：功能指标：保持正常功能水平（HAQ-DI0.5）COMPREHENSIVE DISEASE CONTROLRA疾病的全面控制RA的自然病程:关节及功能破坏的进展Kirwan JR.J Rheumatol.2001;28:881-886 0 5 10 15 20 25 30 功能丧失功能丧失关节破坏关节破坏疾病活动度疾病活动度RA病程（年）病程（年）严重度严重度28小结目前治疗条件下，许多RA患者经过积极治疗可以达到疾病的全面控制（CDC）长病程RA，传统DMARDs疗效不佳的患者中约1/5患者经过生物制剂的治疗可达到CDC早期RA，未经传统DMARDs治疗患者中约1/3经过生物制剂治疗可达到CDCTIGHT CONTROLRA疾病的严密控制：关键词全面控制作为改善RA疾病预后的最佳目标怎样更好地定义缓解怎样更好地定义缓解目标治疗对于严密控制的要求Comprehensive disease controlImaging RemissionTreat to targetIMAGING REMISSION怎样更好地定义放射学缓解？ACR-EULAR 2011对于缓解的定义BooleanSJC,TJC,PtGA,CRP均1指指标标准准SDAI3.3 Boolean SJC,TJC,PtGA,CRP均1 指标标准指标标准 CDAI2.8适用于适用于 临床研究临床研究适用于适用于 临床实践临床实践Felson et al.Ann Rheum Dis 2011;63(3):573-586关于缓解的全面了解：疑问与解答经经DMARDs治疗达到缓解的患者是否还存在亚临床滑膜炎治疗达到缓解的患者是否还存在亚临床滑膜炎？是是 Brown et al.Arthritis&Rheum 2006是否亚临床滑膜炎可导致关节破坏进展？是否亚临床滑膜炎可导致关节破坏进展？是是 Brown et al.Arthritis&Rheum 2008临床指标是否可以预测影像学指标？临床指标是否可以预测影像学指标？否否 Saleem et al.Ann Rheum Dis 2011TNF拮抗剂治疗后何时可以达到滑膜炎的全面抑制？拮抗剂治疗后何时可以达到滑膜炎的全面抑制？滑膜炎的全面抑制晚于临床缓解滑膜炎的全面抑制晚于临床缓解 Wakefield et al.Arthritis&Rheum 2007关于缓解的定义临床缓解（Clinical Remission，CR）：ACR/EULAR定义的复合标准影像学缓解影像学缓解（Imaging Remission，IR）：）：在更为敏感的影像学监测上无滑膜炎表现真实缓解（True Remission）：患者达到检测不到活动性疾病，同时无影像学进展的状态是否影像学缓解更接近真实缓解的状态？是否影像学缓解更接近真实缓解的状态？DMARDs治疗达到缓解的RA患者中疾病复发的预测指标p=0.499p=0.616p=0.014基线特征基线特征复复发发患患者者比比例例（%）Saleem B,et al.Ann Rheum Dis 2012;Jan 31EpubPD+临床缓解作为监测手段减小患者复发可能性SDAIDAS28ACR/EULARACR复复发发患患者者比比例例（%）Saleem B,et al.Ann Rheum Dis 2012;Jan 31Epub小结临床缓解标准无法很好地预测患者的复发风险多普勒超声（PD）异常的患者复发风险升高4倍目前多项均显示了影像学监测能够预测疾病的预后在评价最佳缓解状态时需要考虑纳入影像学评估的标准TIGHT CONTROLRA疾病的严密控制：关键词全面控制作为改善RA疾病预后的最佳目标怎样更好地定义缓解目标治疗对于严密控制的要求目标治疗对于严密控制的要求Comprehensive disease controlImaging RemissionTreat to target目标治疗（Treat to target）对于严密控制的要求Tapering biological DMARDs目前仍不清楚对于已经获得临床缓解的RA如何继续或停用治疗.停用传统DMARDs治疗的患者，约2/3疾病复发，对于维持治疗的患者仅有1/3复发（Lancet 1996;347:34752.另外，复发后临床缓解较难重新获得。停用激素应先于DMARDs.应达到临床缓解并维持几个月（专家的观点persistent应该为缓解时间大于12月）。再考虑停用传统和生物DMARD.（专家委员会认为停用药物应谨慎）(expert opinion)生物制剂的停用应该逐渐通过减量或延长治疗间隙，同时继续使用传统DMARDs 达到临床缓解后的药物治疗建议12.12.如果患者处于持续的缓解状态如果患者处于持续的缓解状态,当停用激当停用激素后，可以考虑逐渐停用生物素后，可以考虑逐渐停用生物DMARD,DMARD,特别是当特别是当与传统与传统DMARDDMARD合用时。（合用时。（3b;B3b;B）小 结RA治疗达到临床缓解后，可以逐渐停用激素和生物DMARDs早期使用生物DMARDs，停用的成功率较高初步证据表明，达到临床缓解后，停用生物制剂，加用其他DMARDs可以减少停用生物制剂后的疾病反跳谢谢