生殖激素周期疗法与诱发排卵.ppt

生殖激素周期疗法生殖激素周期疗法 与诱发排卵与诱发排卵上海市第一妇婴保健院上海市第一妇婴保健院同济大学附属上海市第一妇婴保健院同济大学附属上海市第一妇婴保健院邵敬於邵敬於20122012年年3 3月月 杭州杭州n半个世纪以来，生殖内分泌学取得了划时代的进展n试管婴儿是标志（1978）不孕症的诊治进展不孕症的诊治进展不孕症的诊治进展甚速源于：n能查清排卵“障碍”的病因和部位n除卵巢性激素外 有垂体促性腺激素（GH）下丘脑的促性腺激素释放激素 （GnRh）制剂男女生殖的区别男女生殖的区别女性男性周期性月经生殖细胞（青春期）40万无数生殖细胞成熟时间84天84天绝经 除卵巢衰竭和盆腔放疗外，无排卵妇女经过治疗后的排卵率和妊娠率和一般妇女相仿n给不孕妇女带来福音n对执医者是考验不孕夫妇发生率不孕夫妇发生率n不孕夫妇发生率超过10%原因：排卵障碍 生殖器道病变 男性因素 各占1/3诱发排卵前的准备诱发排卵前的准备诱发排卵（Induction of ovulation）前的准备一、病人基本条件二、排卵障碍的部位和原因三、诱发排卵方法四、诱发排卵的并发症一、病人条件一、病人条件 胖瘦适当，营养良好 子宫大小 宫体+宫颈长度 子宫大小 7.552.5mm 最少应 6.5cm 子宫内膜 8-12mm 最少应 6.5mm 输卵管通畅（HSG 碘油 碘水）精液检查 总数1500万 活率60%A+B50%生殖激素测定 FSH、LH、PRL、E2 2、P、T 二、区域分类和部位诊断二、区域分类和部位诊断 n月经是性周期变化的外部表现，凭籍下丘脑-垂体-卵巢的调控，正常靶器官-子宫内膜和经血排出通道的完善而正常n目前采用四区分类：一区 为子宫、阴道 二区 为卵巢 三区 为垂体 四区 为下丘脑n对月经和排卵异常者，诊断要求达到定位、定向n诊断手段要由易而难1 1、孕激素试验、孕激素试验n肌肉注射黄体酮10mg（甲地孕酮5mg安宫黄体酮10mg）/d，共5天n注射后一周内有子宫出血表示子宫内膜有雌激素准备，为度闭经n若仍无子宫出血，其原因有：妊娠、子宫内膜无雌激素准备或子宫内膜破坏n在确定末妊娠后，应进一步作雌激素试验2 2、雌激素试验、雌激素试验n口服补佳乐1mg（乙底酚1mg炔雌醇0.05mg）/d，20天n停药后1周内无月经来潮，为子宫性闭经，亦称且度闭经n有月经来潮则示卵巢不能产生雌激素，病变在卵巢或其以上部位3 3、激素测定、激素测定n用作诊断的激素测定:卵泡刺激激素（FSH)、黄体生成素(LH)、催乳素（PRL）、雌二醇(E2)为基本n首先测催乳素:若高于30 ug/L或800 u/L属高催乳素血症nPRL正常者依FSH和LH值的高低分为3型按促性腺激素（按促性腺激素（Gn）值的闭经分类）值的闭经分类Gn值和临床意义FSH（IU/L）LH（IU/L）Gn低值：发育前、丘脑下部或垂体功能低下5 55正常Gn值5-30（排卵时升高1倍）5-20（排卵时升高2倍）高Gn值：绝经后，卵巢早衰4030垂体兴奋试验垂体兴奋试验n低FSH和LH者：是由于脑垂体或下丘脑病变所致，为区别两者，可行垂体兴奋试验n方法：LHRH 25 ug，用0.9氯化钠注射液稀释后作静脉注射，并于用药前和用药后25，45，90，180 min 抽血测血清LH值nLH值上升2倍以上，则示垂体功能正常nLH值末上升或不足 3 倍者示脑垂体病变如Sheehans综合征等三、生殖激素周期疗法诱发排卵三、生殖激素周期疗法诱发排卵n生殖激素系指与生殖直接的激素，亦即指性轴（下丘脑-垂体-性腺）有关的激素n半个世纪以来，科学家不仅弄清楚性轴各部位的激素且已有相应商用制剂，为人类诱发排卵开创了广阔天地，使很多不孕妇女获得了做妈妈的权力性轴各部位激素丘脑下部与垂体前叶卵巢激素n女性长期无排卵意昧着卵巢排出孕激素减少或缺乏，而持续单一、无拮抗的雌激素作用下可导致靶器官-子宫内膜和乳腺癌肿的发生n因而临床的治疗无排卵的意义，不仅在于生殖而且有防癌的目的 1 1、替代卵巢的周期疗法替代卵巢的周期疗法n20世纪30年代起已对两种激素进行研究n开始了雌-孕激素序贯疗法n雌激素周期疗法n孕激素诱发月经疗法等n目的是：促使卵巢休息和调控性轴停药后促使自发排卵（1 1）子宫发育欠佳者子宫发育欠佳者n可用雌激素的周期疗法：常用补佳乐（戊酸雌二醇）1mg或炔雌醇(ethi nylestradiol)0.025-0.05mg，qd，连用21天，并于最后一周加安宫黄体酮10mg/日，连用3-6个月经周期n以期发育子宫和停药后产生回跳作用，自行排卵和妊娠，妊娠率约18%（2 2）雌激素疗法）雌激素疗法n对于子宫颈粘液稀少或无排卵者亦可用小剂量雌激素：n如补佳乐1mg或炔雌醇 0.0125mg，qd，连用10d（改善宫颈粘液）或20天（诱发排卵）n达英35（环丙孕酮炔雌醇片）环丙孕酮的抗雄激素作用适用于pcos者，停药后反跳作用可望获孕（3 3）孕激素疗法）孕激素疗法n不排卵或增强黄体功能可用孕激素n前者在月经周期 25 d左右仍无排卵伴有一定水平雌激素时，可单次用黄体酮针20mg，im，可能诱发LH峰和排卵 克罗米芬周期性克罗米芬周期性疗法疗法n应用非固醇雌激素氯米芬 (克罗米芬，Clomifen），于周期第 4-6 d 起，每天50mg，连续5 d。必要时可加大剂量至每天200mgn停药后诱发排卵率达80-90%n妊娠率达60%n连用3-6 m on氯米芬常适用于体内有一定量雌激素的1度闭经病人和多囊性卵巢者等，妊娠率60%n氯米芬可和下列某种药物联用：HCG、雌激素、皮质激素、溴隐亭、HMG和LHRH等顾某诱发排卵后三胎妊娠喜得大女小子 36岁病人 用克罗米芬后妊娠得子 2 2、替代垂体的周期疗法替代垂体的周期疗法n替代垂体的促性腺激素的周期疗法：即HMG-HCG联合治疗n在正常月经周期中前半段主要依靠FSH促使卵泡发育n一旦发育成熟，由高水平LH促使成熟卵泡排卵和维持黄体功能n临床上可用HMG针剂(每针含FSH和LH 各75 IU)n常用方法：于周期 d 6天起用HMG 1 针/d im 第二周 2针/d im，第三周 3针/d imn用药期间密切注意卵泡发育（B超、宫颈评分、血清E2等)n一旦卵泡发育成熟(卵泡直径18mm宫颈评分8分）用大剂量(超过3000IU)人绒毛膜促性腺激素(HCG)代替LH诱发排卵和增强黄体功能n排卵率达95%，妊娠率达50%原发闭经者治疗后获爱女鼻咽癌放疗后闭经鼻咽癌放疗后闭经用用HMG-HCGHMG-HCG周期疗法后得子周期疗法后得子pcospcos患者经治后双胎妊娠患者经治后双胎妊娠促性腺激素之父Lunenfeld-B教授3 3、替代下丘脑的周期疗法替代下丘脑的周期疗法 n 下丘脑脉冲式分泌促性腺激素释放激素(GnRH)，调控垂体FSH和LH的分泌n我国已研制成GnRH，5-10ug(静脉注射)；10-30ug(皮下注射)；或肌肉注射等n排卵率达80%，妊娠率33%一80%n总之，目前替代疗法的性轴部位越来越高；技术日趋复杂；上述制剂我国均能自行生产其他诱发排卵药其他诱发排卵药 n 溴隐亭（bromocriptine)商品名排卵得（Parlodel），系半合成麦角类生物碱，美国FDA称此药为有重大突破的少数药物之一n我国已进口沿用已久，国内曾报道应用溴隐亭治疗2205例高催乳素血症(系因功能性垂体肿瘤或精神药物等所致)n用法:先试用溴隐亭1.25mg(半片)/dn若无反应，服2.5mg qdn必要时可增加剂量n若有胃肠反应可加用维生素B6 20mgn结果：月经恢复率95%，妊娠率60%左右四、诱发排卵药的并发症及处理四、诱发排卵药的并发症及处理n 目前常用的诱发排卵药物大都引起 两大并发症n（1）OHSS n（2）多胎妊娠（1 1）OHSS OHSS n药物使卵巢产生多发性卵泡囊肿，因而分泌大量雄激素，使毛细血管通透性增加，出现胸腔积液和腹水，甚至出现水肿；血容量减少、血液浓缩、水和电解质紊乱；血栓形成，严重者可致命OHSSOHSS可分为可分为3 3度度n 轻度-尿雌激素值超过150/24h，卵 巢直径大于5cm，下腹部有不适感n 中度-卵巢直径在5-l0 cm间，少量腹 部和体重增加4.5kg(10磅)n 重度-卵巢直径大于10cm,低血压，尿 量少,在腹部可摸到肿大的卵巢，有 胸腔积液，腹水，血液浓缩，氮质血 症，水、电解质紊乱和血液凝固增 加，体重增加超过4.5kgOHSSOHSS 处理原则处理原则n对轻、中度OHSS，除了休息还须定期检查和监护n重度OHSS者应立即入院治疗：n记出入量，查血小板，凝血时间、电解质、血和尿渗透压、血容量、测定中心静脉压n纠正低血容量:低分子右旋糖酥500-1000 ml/d,连续4-5 d，多数病例可以好转,利尿剂对消除胸腔积液和腹水无效,相反会诱发低血容量休克OHSSOHSS 处理原则处理原则n 预防血栓：实验室发现血高凝状态，应用肝素等抗凝剂n 减少毛细血管渗出:吲哚美辛可阻断 前列腺素合成，有一定效果n 减少尿或无尿者应作肾透析OHSSOHSS 处理原则处理原则n手术：胸腔积液导致呼吸困难可作胸腔引流；腹水的抽吸应慎重，以防腹腔内出血发生；卵巢囊肿破裂或扭转有手术指征，但应尽量保留性腺功能。妇科检查应尽量避免，以防止增大的卵巢破裂（2 2）多胎妊娠）多胎妊娠 n增加流产率和孕期并发症n目前有效处理手段为减胎术 因产后大出血导致Sheehan征，用 HMGHCG治疗后得孕。于1984年12月13日分娩。系为国产HMG首例获孕病例莫莫女女士士和和女女儿儿 莫女士的女儿 1993年11月n1986年国内首次报道垂体Gn低下性闭经或无排卵的妇女(16例)n接受国产hMG治疗的疗效及并发症：其中1例妊娠，该例患者成为我国应用国产hMG获得排卵、妊娠和足月妊娠的第一例国产高纯尿促性腺激素国产高纯尿促性腺激素国产高纯尿促性腺激素（u-FSH-HP）(丽申宝)n杨冬梓等报道的多中心随机阳性对照研究，144例无排卵或黄体功能不全的不孕症患者接受国产u-FSH-HP注射治疗n结果显示：试验组和对照组有效率、排卵率、妊娠率、不良反应与使用进口U-FSH-HP(MetrodIn-HP)无 显 著 差 异(P0.05)国产国产GnRHGnRHn国产GnRH的研制和临床应用现已人工合成的GnRH（十肽)及其高活性的类似物，GnRH-a(九肽)约二千余种n1973年，Schally和Guille-miny提纯了LHRHn1974年，在龚岳亭院士的带领下，我国自 主 合 成 了 LHRH类 似 物 戈 那 瑞 林(gonadorelln，十肽)n1975年，国外研制成功强效GnRH类似物，亦称GnRH激动剂，我国随后亦开发了丙氨瑞林(alarelin，九肽)亮丙瑞林亮丙瑞林n国产长效醋酸亮丙瑞林缓释微球注射剂对性激素依赖性疾病合并不孕症有良好的疗效n吴红等对30例子宫平滑肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫内膜异位症(卵巢内膜样囊肿)合并不孕症患者，予国产长效醋酸亮丙瑞林缓释微球注射剂(皮下注射一次3.75mg，每28天注射1次，疗程2-6个月)n研究结果显示，30例患者中 6 例成功妊娠(20%)病病 例例n李某 33岁 原发不孕8年，就诊于2003年3月1日，月经周期正常 量中 痛经二天，可上班n200O年HSG示二侧输卵管峡部阻塞 HSC通液不通 n B超检查(2003。1097)子宫前壁底部肌瘤直径33mm，厚壁散在暗区9X12X11mm。示子宫肌瘤和腺肌症nGnRHa(亮丙瑞林）3.75mg/周X2，后症状更著，拒绝再用n2003年10月日复潮，此后月经未潮n孕期顺利于2004年2月16 日，剖宫产一健康男婴，体重3590克，Apgar评分10分，同时行子宫肌瘤挖除术GnRHGnRH在诱发排卵中的应用在诱发排卵中的应用nGnRH可用于临床诱发排卵，主要有几种方式：n(1)GnRH 脉冲式诱发排卵n(2)GnRH 急发效应n(3)GnRH 回跳促排卵作用n(4)GnRH 在辅助生育技术中的应用(1)GnRH(1)GnRH脉冲式诱发排卵脉冲式诱发排卵n常用于下丘脑性闭经或稀发月经，因Gn的分泌依赖下丘脑GnRH的正常脉冲式释放，才引发腺垂体脉冲式释放LH与FSH，作用到卵巢，使卵泡生长发育，达到成熟阶段而自发排卵nGnRH脉冲式治疗，唤起垂体Gn细胞分泌，可使卵泡发育n文献记载：可用LHRH每次5-20ug的剂量与间隔90分钟的频率(2)GnRH (2)GnRH 急发效应急发效应nGnRH 急发效应(flare upeffect)n诱发排卵，常用于多囊卵巢综合征患者(3 3)GnRH GnRH 回跳促排卵作用回跳促排卵作用nGnRH 回跳促排卵作用（re-bound ovulation effect）n高 剂 量 长 期 持续 用 GnRH-a，可产 生 垂体性腺抑制作用，特称为药物性去卵 巢作用 （medical oophorectomy）或药物去 势作用（chemical castration），停药后可回复排卵（4 4）GnRHGnRH在辅助生育技术中的应用在辅助生育技术中的应用 谢谢