发病机制.ppt

尿酸性肾病尿酸性肾病 黄天伦黄天伦 南昌大学二附院南昌大学二附院一、概述一、概述二、发病机制三、临床表现四、诊断要点五、治疗方案及原则六、预后概概 述述o尿酸性肾病是由于血尿酸产生过多或排泄减少形成高尿酸血症所致的肾损害，通常称为痛风肾病，临床表现可有尿酸结石，小分子蛋白尿、水肿、夜尿、高血压、血、尿尿酸升高及肾小管功能损害。o本病西方国家多见，国内以北方多见，无明显的季节性，肥胖、喜肉食及酗酒者发病率高。男女之比为9:1，85%为中老年人。本病如能早期诊断并给予恰当的治疗（控制高尿酸血症和保护肾功能），肾脏病变可减轻或停止发展，如延误治疗或治疗不当，则病情可恶化并发展为终末期肾功能衰竭而需要透析治疗。一、概述二、发病机制二、发病机制三、临床表现四、诊断要点五、治疗方案及原则六、预后发病机制发病机制o高尿酸血症和痛风为人类独有的疾病，其机理为尿酸生成增多或肾脏排泄尿酸减少。人类尿酸分解酶基因位于l号染色体长臂22带，长40kb，含有8个外显子，由于在第5个外显子上出现一个变异的终止密码子(TGA)，从而不能表达尿酸分解酶，所以人类缺少尿酸分解酶。发病机制发病机制-高尿酸血症的产生高尿酸血症的产生o研究表明尿酸排泄过程受多种基因和表达产物共同调控，是一个复杂过程。由于尿酸带负电荷，不能自由通过细胞膜脂质双层，因此肾小管对尿酸的排泄依赖于离子通道。o有学者发现，有一些尿酸盐转运蛋白参与了近曲肾小管对尿酸盐的重吸收和主动分泌。研究发现，通过肾皮质细胞膜的尿酸转运有两种方式：一种是通过电中性的阴离子转运体与一系列有机和无机阴离子的交换来转运尿酸盐；另一种是通过产电的尿酸盐转运体，它是一种单向转运体。发病机制发病机制-高尿酸血症的产生高尿酸血症的产生o近年来，已从分子水平证实4种蛋白质参与了尿酸盐的转运：产电的尿酸盐单向转运体(U A T)；有机阴离子转运体(O A T)家族的两种蛋白：O A T 1和 O A T 3 参与了尿酸盐的转运；与O A T 4有部分同源性的蛋白质，命名为人尿酸盐阴离子交换器(U R A T 1)，已证实它主要参与尿酸的重吸收。发病机制发病机制-高尿酸血症的产生高尿酸血症的产生发病机制发病机制-高尿酸血症的产生高尿酸血症的产生o有些学者推测 UAT基因可能存在外显子的突变和(或)启动子区的多态性，这些基因突变和多态性势必影响 UAT的功能，导致尿酸盐排泄减少。这可能是引起原发性高尿酸血症的主要原因。oSLC22A11,GCKR,R3HDM2-INHBC region,RREB1,PDZK1,SLC2A9,ABCG2,SLC17A1.发病机制发病机制-高尿酸血症与尿酸性肾病高尿酸血症与尿酸性肾病o普遍认为高尿酸血症时，当体内PH420umolL，女360umolL)与尿液分析呈间质性肾炎表现是诊断尿酸性肾病的两个重要条件。尿酸性肾病常合并有冠心病，糖尿病等疾病，在诊断之前须排除各种继发因素引起的肾脏病变。诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断继发于慢性肾衰的高尿酸血症有以下特点：o男女发病率无显著差别；o发病年龄较早，多见于30-50岁；o血尿酸的水平较高595 umolL；o尿尿酸排泄较少，多400mg24h；o病史中痛风少见。一、概述二、临床表现三、诊断要点四、治疗方案及原则四、治疗方案及原则五、预后治疗目的治疗目的o纠正高尿酸血症，促使组织中沉积的尿酸盐纠正高尿酸血症，促使组织中沉积的尿酸盐晶体溶解，并防止新的晶体形成，从而逆转晶体溶解，并防止新的晶体形成，从而逆转和治愈痛风；和治愈痛风；o治疗其他伴发的疾病。治疗其他伴发的疾病。最佳治疗方案最佳治疗方案应包括应包括非药物治疗非药物治疗和和药物治疗药物治疗两大方面。两大方面。非药物治疗非药物治疗 患者的教育、适当调整生活方式和饮食结构患者的教育、适当调整生活方式和饮食结构是痛风长期治疗的是痛风长期治疗的基础基础。避免高嘌呤饮食，可多因酸奶及脱脂牛奶。避免高嘌呤饮食，可多因酸奶及脱脂牛奶。对于肥胖者，建议采用低热量、平衡饮食、增对于肥胖者，建议采用低热量、平衡饮食、增加运动量，以保持理想体重。加运动量，以保持理想体重。严格戒饮各种酒类，尤其是严格戒饮各种酒类，尤其是啤酒啤酒，可饮咖啡。，可饮咖啡。每日饮水应在每日饮水应在2000ml以上，以保持尿量。以上，以保持尿量。药物治疗药物治疗治疗目标：治疗目标：使血尿酸使血尿酸6mg/d，以减少或清除体内沉积，以减少或清除体内沉积的的MSU晶体。晶体。治疗方法：治疗方法：使用使用降尿酸药物降尿酸药物。降尿酸药物降尿酸药物分类：分类：主要有主要有抑制尿酸生成药抑制尿酸生成药和和促进尿酸排泄药促进尿酸排泄药两类。另外还有两类。另外还有新型降尿酸药新型降尿酸药（国外）及（国外）及碱性碱性药物药物等。等。抑制尿酸生成药抑制尿酸生成药作用机制：作用机制：通过抑制黄嘌呤氧化酶（通过抑制黄嘌呤氧化酶（XO），阻断次黄嘌），阻断次黄嘌 呤、黄嘌呤转化为尿酸。呤、黄嘌呤转化为尿酸。适应症：适应症：原发性或继发性高尿酸血症，尤其是尿酸产生原发性或继发性高尿酸血症，尤其是尿酸产生 过多型，或不宜使用促尿酸排泄药物者。过多型，或不宜使用促尿酸排泄药物者。代表药物：代表药物：别嘌醇别嘌醇用法：用法：初始剂量初始剂量100mg/d，以后每，以后每24周周增加增加 100mg，直至，直至100200mg、tid不良反应：不良反应：胃肠道症状、皮疹、药物热、肝酶升高、骨髓胃肠道症状、皮疹、药物热、肝酶升高、骨髓 抑制，偶有严重的抑制，偶有严重的超敏反应综合征超敏反应综合征。注意事项：注意事项：肾功能不全因酌情减量。肾功能不全因酌情减量。促尿酸排泄药促尿酸排泄药作用机制：作用机制：通过抑制肾小管重吸收，增加尿酸排泄。通过抑制肾小管重吸收，增加尿酸排泄。适应症：适应症：尿酸排泄减少型，及对别嘌醇过敏或疗效不佳者。尿酸排泄减少型，及对别嘌醇过敏或疗效不佳者。注意事项：注意事项：存在尿路结石或慢性尿酸盐肾病者存在尿路结石或慢性尿酸盐肾病者慎用慎用；急性；急性尿酸性肾病尿酸性肾病禁用禁用；开始用药数周内应碱化尿液并保持尿；开始用药数周内应碱化尿液并保持尿量。量。代表药物：代表药物：丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆等。丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆等。丙磺舒丙磺舒 0.25g bid，渐增至，渐增至0.5g，tid 一日最大剂量一日最大剂量2g。苯磺唑酮苯磺唑酮 50mg bid，渐增，渐增100mg tid 一日最大剂量一日最大剂量600mg。苯溴马隆苯溴马隆 25mg/d，渐增，渐增50100mg/d。不良反应：不良反应：胃肠道症状，皮疹，药物热，一过性肝酶升高胃肠道症状，皮疹，药物热，一过性肝酶升高及粒细胞减少等。及粒细胞减少等。新型降尿酸药新型降尿酸药奥昔嘌醇奥昔嘌醇 疗效与别嘌醇相似，但不良反应相对较少。疗效与别嘌醇相似，但不良反应相对较少。非布索坦（非布索坦（febuxostat）特异性抑制氧化型及还特异性抑制氧化型及还原型原型XO，疗效优于别嘌醇。，疗效优于别嘌醇。适用于应用别嘌呤醇过适用于应用别嘌呤醇过敏或者不能耐受或者治疗无效者敏或者不能耐受或者治疗无效者，以及不宜应用，以及不宜应用排尿酸的药物的患者，如排尿酸的药物的患者，如 CKD 3期及以上、期及以上、既往既往有尿路结石及尿酸生成过多的患者，每日有尿路结石及尿酸生成过多的患者，每日40-80mg。其副作用主要有：皮疹。其副作用主要有：皮疹、腹泻腹泻、肝酶升肝酶升高高，偶见关节疼痛偶见关节疼痛。尿酸酶尿酸酶 拉布立酶拉布立酶 尿酸进一步氧化为更易溶解的尿囊素。尿酸进一步氧化为更易溶解的尿囊素。o上市情况 2001年6月在德国和英国首次上市o制剂规格 本品为1.5mg/ml瓶装粉针剂=3500元o适应证 本品为重组尿酸氧化酶，可用于治疗和预防具有高危肿瘤溶解综合征的血液恶性肿瘤病人的急性高尿酸血症，尤其适用于化疗引起的高尿酸血症病人。o用法用量 本品推荐剂量为一日0.20mg/kg，于30分钟内静脉滴注。用药时加至50ml的9mg/ml氯化钠溶液（0.9%w/v)中。本品治疗时间一般为57天。本品用药不影响化疗药物的用药时间和化疗方案。但输注本品的输注管不应与输注化疗药物的同用，以预防可能的药的间的不相容性。如不能使用不同的输液管，则应在输注化疗药物和本品之间使用氯化钠溶液洗净。碱性药物碱性药物碳酸氢钠片碳酸氢钠片 0.52.0g tid。枸橼酸钾钠合剂枸橼酸钾钠合剂 1030ml tid肾脏病变的治疗肾脏病变的治疗 别嘌醇降尿酸别嘌醇降尿酸、碱化尿液碱化尿液并并保持尿量保持尿量。慢性尿酸盐肾病慢性尿酸盐肾病 同慢性肾炎。应避免使用影响尿酸排同慢性肾炎。应避免使用影响尿酸排泄的利尿剂，如：噻嗪类及速尿、利尿酸等。泄的利尿剂，如：噻嗪类及速尿、利尿酸等。尿酸性尿路结石尿酸性尿路结石 经合理的降尿酸处理，大部分可溶解经合理的降尿酸处理，大部分可溶解或自行排出；体积大且固定者可行体外冲击碎石、内或自行排出；体积大且固定者可行体外冲击碎石、内镜取石或开放手术取石。镜取石或开放手术取石。急性尿酸性肾病急性尿酸性肾病 同急性肾功能衰竭。但应迅速有效减同急性肾功能衰竭。但应迅速有效减低血尿酸，除别嘌醇外，亦可尿酸酶使用。低血尿酸，除别嘌醇外，亦可尿酸酶使用。相关疾病的治疗相关疾病的治疗 降脂药：降脂药：非诺贝特、阿托伐他汀、降脂酰胺非诺贝特、阿托伐他汀、降脂酰胺 降压药：降压药：氯沙坦、氨氯地平氯沙坦、氨氯地平 降糖药：降糖药：醋磺已脲等。醋磺已脲等。无症状高尿酸血症的处理原则无症状高尿酸血症的处理原则 以以非药物治疗非药物治疗为主，一般不推荐使用降尿酸为主，一般不推荐使用降尿酸药物。以下情况除外：药物。以下情况除外：经过饮食控制血尿酸仍高于经过饮食控制血尿酸仍高于9mg/dl；伴发相关疾病，且血尿酸伴发相关疾病，且血尿酸 8mg/dl；有家族史。有家族史。一、概述二、临床表现三、诊断要点四、治疗方案及原则五、预后五、预后o病因和发病机制较为清楚，诊断并不困难，病因和发病机制较为清楚，诊断并不困难，预防和治疗有效，因此预防和治疗有效，因此预后相对较好预后相对较好。o如果及早诊断并进行规范化治疗，大多数患如果及早诊断并进行规范化治疗，大多数患者可者可正常工作生活正常工作生活。o伴发伴发高血压高血压、糖尿病糖尿病或或其他肾病其他肾病者，肾功能者，肾功能不全的风险增加，甚至不全的风险增加，甚至危及生命危及生命。