化疗联合免疫及重组人血管内皮抑制素治疗晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性分析.pdf

实用医学杂志 2023年第39卷第16期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.16化疗联合免疫及重组人血管内皮抑制素治疗晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性分析张贤兰1 朱玉斐2 曾云云1 黄智昊1 岑文昌1 苏珊11广州市胸科医院肿瘤科（广州 510095）；2广州医科大学（广州511495）【摘要】目的评估化疗联合免疫及重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的疗效及安全性。方法回顾性分析了 2020 年 6 月至 2022 年 12 月在广州市胸科医院接受化疗联合免疫及恩度治疗的 24 例晚期 NSCLC 患者。主要观察终点为无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），次要观察终点为疾病控制率（DCR）及不良反应事件（AEs）。结果中位随访 19.2 个月时，中位 PFS（mPFS）为 11 个月（95%CI 8.722 13.278）。17 例接受一线治疗的mPFS为11个月（95%CI 9.782 12.218）。6个月和12个月的PFS率分别为82.4%和52.9%，且一线治疗的ORR为58.8%，DCR为94.1%。17例一线治疗的患者中有2例（11.8%）发生了3-4级AEs，其中以血液毒性最常见。17 例患者中有 8 例（47.1%）发生 1-2 级 AEs，其中最常见的是血液毒性（17.6%）、皮肤瘙痒（17.6%）和肝毒性（5.9%）。结论化疗联合免疫及恩度治疗NSCLC有良好的疗效和可控的安全性。【关键词】肺癌；非小细胞；化疗；免疫治疗；重组人血管内皮抑制素【中图分类号】R734.2Efficacy and safety of chemotherapy plus immunotherapy and recombinant human endostatin in treating advanced non-small cell lung cancer ZHANG Xianlan*，ZHU Yufei，ZENG Yunyun，HUANG Zhihao，CEN Wenchang，SU Shan.*Department of Oncology，Guangzhou Chest Hospital，Guangzhou 510095，ChinaCorresponding author：SU Shan Email：【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of chemotherapy plus immunotherapy and recombinant human endostatin in treating patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.MethodsWe retrospectively reviewed and analyzed the medical records of 24 patients with advanced NSCLC treated with chemotherapy plus immunotherapy and recombinant human endostatin in Guangzhou Chest Hospital from June 2020 to December 2022.We focused on analyses of progression-free survival（PFS）and objective response rate（ORR）as well as disease control rate（DCR）and adverse events（AEs）.ResultsAt 19.2 months median follow-up，the median PFS（mPFS）was 11 months（95%CI：8.722 13.278）.Among them，11 patients received first-line treatment with an mPFS of 11 months（95%CI：9.782 12.218）.The 6-month and 12-month PFS rates were 82.4%and 52.9%，respectively.The first-line treatment elicited an ORR of 58.8%，and a DCR of 94.1%.Among the 17 cases，2 came out with grade 3-4 AEs，taking up 11.8%，among which hematotoxicity was the most common，and 8 with grade 1-2 AEs，taking up 47.1%，among which hematotoxicity accounted for 17.6%，pruritus for 17.6%and hepatic toxicity for 5.9%.ConclusionChemotherapy plus immunotherapy and endostatin promises good efficacy and safety in treating patients with advanced NSCLC.【Key words】lung cancer；non-small cell；chemotherapy；immunotherapy；recombinant human endostatin免疫治疗是晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治疗的重要手段，也是实现晚期肿瘤患者慢病化管理的关键1。然而，免疫治疗对全人群的整体反应性仍未达预期，需要探索新的联合治疗模式以提高免疫治疗的效果。研究2-5表明，抗血管生成药物可通过血管正常化，逆转微环境免疫抑制状态，提高免疫应答。恩度是一种内源性泛靶点血管生成抑制剂，通过阻断血管内皮生长因子诱导的KDR/Flk-1酪氨酸磷酸化及抑制整合素和基质金属蛋白酶2，发挥抗血管生成作用6，在临床上应用广泛7-8。但是，关于重组人血管内皮抑制素（恩度）联合免疫及化疗在晚药 物 与 临 床doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2023.16.017基金项目：国家自然科学基金项目（编号：82003304）；广东省自然科学基金项目（编号：2022A1515012400）通信作者：苏珊 E-mail：2112实用医学杂志 2023年第39卷第16期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.16期NSCLC患者中的数据却极少。因此，本研究旨在评估此联合模式在晚期NSCLC患者的疗效，尤其是一线治疗患者人群中的疗效及安全性，为临床决策提供参考。1资料与方法1.1一般资料收集2020年6月至2022年12月在广州市胸科医院 24 例晚期 NSCLC 患者的临床数据。纳入标准：（1）组织病理学或细胞学确诊的NSCLC患者，TNM分期为期；（2）美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）0 2分；（3）确诊后至少接受过 2 个周期的化疗联合免疫及恩度治疗。排除标准：（1）基线临床资料不完整；（2）合并有其他恶性肿瘤；（3）有严重基础疾病，如心、肾功能不全等。研究得到医院伦理委员会批准（胸医伦理 2023 56号）。1.2基线特征24例患者均为男性，中位年龄为62.5（48 75）岁。一线治疗17例，二线治疗5例，三线治疗 2 例。有吸烟史 21 例，无吸烟史 3 例。基线脑转移 3 例，无脑转移 21 例。腺癌 11 例，鳞癌 10 例，腺鳞癌 2 例，癌肉瘤 1 例。驱动基因突变阳性患者共2例，22例患者为阴性。ECOG评分0 1分21例，2 3分3例。见表1。1.3方法1.3.1治疗方法每例患者均持续输注恩度（210 mg，第 1-5 天），并静脉滴注化疗及免疫抑制剂，每3周1次为1个周期。该方案持续进行至出现肿瘤进展或者无法耐受的不良反应，每两个周期进行一次疗效评价。所有患者均已知情并签署同意书。1.3.2观察指标采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。主要研究终点为无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。次要研究终点为疾病控制率（DCR）及安全性。不良反应根据美国国立癌症研究所常见不良事件常用术语标准（NCI CTCAE）5.0 版本进行评估。1.4统计学方法采用SPSS 27.0软件进行统计学分析，使用 Graph Pad Prism 9.0.0.121 软件绘制生存曲线，mPFS 及ORR 采用Kaplan-Meier 法进行估计，并以 95%可信区间（CI）报告，组间比较使用Log-rank 进行分析。以 P 0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1临床疗效随访截止时间为2022年12月1日，入组的 24 例患者中，PR 共 11 例（45.8%），SD 共10 例（41.7%），PD 共 3 例（12.5%），ORR 为 45.8%，DCR为87.5%。17例一线治疗患者中，疗效为PR 10 例（58.8%），SD 6 例（35.3%），PD 1 例（5.9%），ORR为58.8%，DCR为94.1%；5例二线治疗患者中疗效为PR 1例，SD 3例，PD 1例；2例三线治疗患者疗效分别为SD和PD。2.2生存分析中位随访19.2个月时，mPFS为11个月（95%CI：8.722 13.278）。接受一线治疗患者的mPFS为11个月（95%CI：9.782 12.218，图1），6个月和12个月的PFS率分别为82.4%和52.9%，且一线治疗的ORR为58.8%，DCR为94.1%。单因素分析显示，吸烟史、病理类型、脑转移、基因突变及ECOG评分与mPFS均无显著相关性（表1）。2.3安全性分析17例一线治疗患者中发生AEs共 10 例（58.8%），其中有 2 例（11.8%）发生了 3-4 级不良事件，主要以血液毒性最常见；有 8 例（47.1%）发生 1-2 级不良事件，最常见的是血液 毒 性（17.6%）、皮 肤 瘙 痒（17.6%）和 肝 毒 性（5.9%）（表2）。3讨论免疫联合化疗是各大指南推荐的驱动基因阴性晚期NSCLC 的一线标准治疗模式9-10。研究已表明，抗血管生成药物可通过促进异常的肿瘤血管正常化，重塑肿瘤免疫微环境，从而促进抗肿瘤免疫应答11。本研究通过回顾性分析发现，重组人血管内皮抑制素联合化疗及免疫治疗可显著提高晚期NSCLC患者的生存时间且安全性良好，为探索晚期NSCLC联合治疗新模式提供了重要的临床参考依据。目前已上市的抗血管生成药物主要有两大类：一类是大分子单克隆抗体，如贝伐珠单抗；另一类为小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如安罗mPFS=11 月（95%CI：9.782 12.218）0510 15 20 25 30时间（月）100806040200PFS（%）图1一线治疗患者的PFS生存曲线Fig.1The PFS survival curve of first-line patients2113实用医学杂志 2023年第39卷第16期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.16替尼，阿帕替尼等。著名的IMpower150研究结果显示 12：相对于单纯的含铂双药化疗，贝伐珠单抗联合免疫及化疗显著延长了晚期NSCLC患者的无疾病进展时间；此外，一项“去化疗”的Ib期临床试验13结果显示：血管靶向药物安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC患者，ORR可达到72.7%。同时，对于既往免疫治疗效果不佳的患者，安罗替尼联合PD1抑制剂也显示出良好的疗效14。上述临床研究均提示，抗血管生成药物可通过影响肿瘤微环境来提高 PD1 抑制剂的抗肿瘤疗效。恩度是由我国自主研发的内源性泛靶点血管生成抑制剂，其作用机制除了与传统的单抗类抗体，小分子 TKI 抑制剂一样，通过阻断血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）诱导的 KDR/Flk-1 酪氨酸磷酸化发挥抗血管生成作用外13，还可以通过抑制整合素和基质金属蛋白酶2，进一步抑制血管内皮细胞的迁徙和侵袭，达到彻底阻断肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长转移的目的。研究15已证实，足周期长疗程恩度联合化疗一线治疗晚期 NSCLC，中位 OS 可超过20个月（P 60岁吸烟状态 吸烟 不吸烟病理类型 腺癌 鳞癌 其他基线脑转移 无 有基因突变 无 有ECOG 体力状态评分 0 1分 2 3分例（%）9（52.9）8（47.1）14（82.4）3（17.6）7（41.1）8（47.1）2（11.8）15（88.2）2（11.8）16（94.1）1（5.9）14（82.4）3（17.6）mPFS（月）10.424.011.0-10.411.21.511.210.411.0-11.0-P值0.0330.7600.7360.4640.3040.972表2一线治疗的不良事件Tab.2Adverse event of first-line therapy 例（%）不良反应血液毒性肝脏毒性皮肤瘙痒尿潜血合计1-2级3（17.6）1（5.9）3（17.6）1（5.9）10（58.8）3-4级2（11.8）0（0.0）0（0.0）0（0.0）2（11.8）2114实用医学杂志 2023年第39卷第16期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.16read and approved the final manuscript as submitted.参考文献1 RECK M，REMON J，HELLMANN M D.First-Line Immunotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer J.J Clin Oncol，2022，40（6）：586-597.2 PETITPREZ F，MEYLAN M，DE REYNIS A，et al.The Tumor Microenvironment in the Response to Immune Checkpoint Blockade Therapies J.Front Immunol，2020，11：784.3 JAIN R K.Normalization of tumor vasculature：an emerging concept in antiangiogenic therapy J.Science，2005，307（5706）：58-62.4 HU H，CHEN Y，TAN S，et al.The Research Progress of Antiangiogenic Therapy，Immune Therapy and Tumor MicroenvironmentJ.Front Immunol，2022，13：802846.5 REN S，XIONG X，YOU H，et al.The Combination of Immune Checkpoint Blockade and Angiogenesis Inhibitors in the Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer J.Front Immunol，2021，12：689132.6 LING Y，YANG Y，LU N，et al.Endostar，a novel recombinant human endostatin，exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cellsJ.Biochem Biophys Res Commun，2007，361（1）：79-84.7 HU 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