美罗华在血液疾病中的应用.ppt

单克隆抗体 在血液疾病中的应用 2013-04-20美罗华治疗滤泡性非霍奇金淋巴瘤滤泡性非霍奇金淋巴瘤在一线治疗和复发-难治患者中，比较利妥昔单抗加化疗和单一化疗，均显示在不同方案中加用利妥昔单抗可增加反应率并延长无进展生存，而不明显增加毒性。不论既往是否接受利妥昔单抗的 复发患者在接受以利妥昔单抗为基础的治疗后均可获得较好反应。利妥昔单抗联合化疗治疗复发患者和初治阶段未接受维持治疗患者进行利妥昔单抗的维持治疗也可明显延长无进展生存。利妥昔单抗治疗后乙肝病毒激活的发生率。拉米夫定治疗可减少化疗期间肝炎的发生率。侵袭性淋巴瘤DLBCL完全缓解后美罗华的维持治疗?DLBCL淋巴瘤现状临床疗效:RCHOP CR 率 70%50%左右病人可能根治前24年复发率达30-40治疗目的是维持持续缓解状态利妥昔维持治疗的可行性1.Coiffier B,et al.N Eng J Med 2002;346:235242.2.Forstpointner R,et al.Blood 2006;108:40034008.DLBCL的利妥昔单抗维持治疗ECOG 4494:R-CHOP vs CHOP followed by maintenance vs observationAggressive NHLPS 03Stage IIVAge 60 yrsNo prior Rx68 x CHOPRANDOMISERituximabmaintenance4 x R/q6mo(for 2 years)Observation CR/PRRANDOMISE 45 x rituximab plus68 x CHOPHabermann T,et al.J Clin Oncol 2006;24:31213127.ECOG 4494:Effect of rituximab maintenance on FFS according to induction regimenTime(years)R-CHOP inductionCHOP induction543210p=0.81Rituximab maintenanceObservation1.00.80.60.40.20p=0.0004Probability1.00.80.60.40.20Rituximab maintenanceObservation543210Time(years)Habermann T,et al.J Clin Oncol 2006;24:31213127.ECOG 4494:R-CHOP vs CHOP followed by maintenance vs observation主要目的:利妥昔单抗对诱导和维持均有FFS改善诱导单纯化疗后利妥昔单抗维持治疗的益处ECOG4494存在的问题均为60岁以上病例评价时未行IPI分层分析维持治疗每半年进行一次(3m VS 6m?)DLBCL维持治疗:入组标准:CD20+DLBCL,FL III级 初治病例18岁6-8 R-CHOP-14 或R-CHOP-21或R-EPOCH(侵犯野放射治疗)取得CR/CRu可继续行利妥昔单抗维持治疗IPI或=3IPI 5大洲超过20个国家http:/www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00400478?order=;EUDRACT:2005-0055187-90 美罗华在CLL中的应用Treatment Pts CR(%)OR(%)Fludarabine20115-3285FC1103788R-FC3007295一线治疗近期疗效一线治疗近期疗效 MJ Keating personal communication改良的R-FC reduced F(20 mg/m2)and C(150 mg/m2)increased R(500 mg/m2 every 14 days,maintenance every 3 months)85%CR rate(40 evaluable patients)Tarhini J Clin Oncol 2007;25:A2037一线治疗远期疗效一线治疗远期疗效 1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20Proportion aliveR-FC(n=300)FC/FM(n=140)Fludarabine(n=190)012345678p 0.001MJ Keating personal communicationSimilar PFS and OS with F and chlorambuR-FCM后R维持一线治疗CLL中期结果评估47例ORR 94%CR 74%PR 20%：4例PR中2例MRD阴性Grade IIIIV 中性粒细胞减少症12%F.Bosch,etc.2008ICML#377 初治CLL 70岁n=85RFCMq4w6随访CR，PRRq3m8R 500 mg/m2 day1,F 25 mg/m2 days13,C 200 mg/m2 days13,M 6 mg/m2 day 1,美罗华联合氟达拉宾治疗复发慢性淋巴细胞白血病的疗效观察哈尔滨血液病肿瘤研究所 观察组患者均经过苯丁酸氮观察组患者均经过苯丁酸氮芥，芥，氟达拉宾氟达拉宾，-2b-2b干扰素，和干扰素，和烷化剂，激素的治疗疗效不佳，烷化剂，激素的治疗疗效不佳，或复发者。或复发者。对照组患者用过苯丁酸氮芥、a-2b干扰素、VAD、VCD方案后复发者，但未用过氟达拉宾。观察组使用FRD方案2-5个疗程不等。治疗方案组成：美罗华600mg/周/次x4次，缓慢静脉点滴，氟达拉宾（Fladarbin F）50mg/次，d1,d3,d5静脉给药，地塞米松10mg/周/次x4次静脉给药。28天为一个疗程。28-32天重复一个疗程。对照组使用FCD方案：氟达拉宾（50mg/次，d1-d5）,环磷酰胺（CTX C）600-800mg/周/次，地塞米松10mg/次，d1-d5，28天为一个疗程。28-32天重复一个疗程。28天为一个疗程。28-32天重复一个疗程。疗效评估：观察组：完全缓解（观察组：完全缓解（CR)6CR)6例例(50%)(50%)，部分缓解部分缓解(PR)3l(PR)3l例例(25%)(25%)，病情稳定，病情稳定(SD)(SD)3 3例（例（25%25%），），CR+PRCR+PR总有效率为总有效率为75%75%。对照组同期收治应用氟达拉宾对照组同期收治应用氟达拉宾联合环磷酰胺及地塞米松治疗联合环磷酰胺及地塞米松治疗B-CLLB-CLL完全缓解率完全缓解率CR 5CR 5例（例（33%33%），），PR 2PR 2例例(13%)(13%)，总有效率，总有效率46%46%。相比差异显著，。相比差异显著，P P值值0.010.01。美罗华在原发性巨球蛋白血症中的应用传统的治疗方案烷化剂：包括瘤可宁、马法兰、环磷酰胺等烷化剂：包括瘤可宁、马法兰、环磷酰胺等为基础的化疗方案为基础的化疗方案约约50%50%患者可获得患者可获得PRPR，CRCR很少见很少见联合化疗方案并不优于单药口服联合化疗方案并不优于单药口服使用烷化剂的患者发生骨髓增生异常综合征使用烷化剂的患者发生骨髓增生异常综合征及继发白血病的机率增加。及继发白血病的机率增加。治疗进展核苷类似物氟达拉滨氟达拉滨克拉屈滨克拉屈滨治疗进展利妥昔单克隆抗体利妥昔单抗单药治疗WM东部肿瘤协作组（东部肿瘤协作组（ECOGECOG）报道）报道利妥昔单抗利妥昔单抗 375 mg/m2 qw 375 mg/m2 qw4 4，27%27%的患者达到至少的患者达到至少PRPR利妥昔单抗利妥昔单抗 375 mg/m2 BIW 375 mg/m2 BIW4W4W，48 48的患者的患者PRPR以上以上NCCN指南原发性巨球蛋白血症治疗初始治疗当出现临床症状时开始治疗当出现临床症状时开始治疗烷化剂烷化剂核苷类似物：氟达拉滨、克拉屈滨核苷类似物：氟达拉滨、克拉屈滨利妥昔单克隆抗体利妥昔单克隆抗体临床试验临床试验复发或难治患者治疗获得治疗反应获得治疗反应6 6月以上复发者仍可选用原月以上复发者仍可选用原方案治疗，或选择其他类别的治疗方案；方案治疗，或选择其他类别的治疗方案；原发难治的患者应选择其他类别的治疗方原发难治的患者应选择其他类别的治疗方案；案；（三种治疗的地位是平等的）（三种治疗的地位是平等的）仍然进展的患者可选择仍然进展的患者可选择临床试验临床试验沙利度胺沙利度胺地塞米松地塞米松造血干细胞移植等治疗造血干细胞移植等治疗利妥昔单克隆抗体治疗WM的地位第二届国际第二届国际WMWM工作组会议：工作组会议：单独应用利妥昔单克隆抗体是单独应用利妥昔单克隆抗体是WMWM一线一线治疗选择之一。治疗选择之一。第三届第三届WMWM工作组会议：工作组会议：利妥昔单克隆抗体联合核苷类似物，利妥昔单克隆抗体联合核苷类似物，或利妥昔单克隆抗体联合核苷类似物和烷或利妥昔单克隆抗体联合核苷类似物和烷化剂等均为初治或复发难治患者的治疗选化剂等均为初治或复发难治患者的治疗选择。择。Rituximab治疗难治性特发性血小板减少性紫癜ITP治疗现状一线治疗一线治疗:糖皮质激素糖皮质激素二线治疗二线治疗:脾切除脾切除抢救抢救:血小板输注、血小板输注、IVIgs其他：其他：HD IVIg、anti-D、VCR/VDS、Azathioprine、CTX、MMF、CSA、Rituximab、rhTPO等等 Rituximab的作用机制清除B细胞克隆抗体依赖细胞介导的细胞毒作用抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：与吞噬细：与吞噬细胞表面胞表面Fc受体结合，致受体结合，致CD20+B细胞溶解；细胞溶解；补体依赖的细胞毒效应补体依赖的细胞毒效应（CDC）：结合细胞表面：结合细胞表面CD20及及C1q，激活补体连锁反应，产生膜攻击复合物，致，激活补体连锁反应，产生膜攻击复合物，致CD20+B细胞溶解；细胞溶解；诱导诱导CD20+B细胞凋亡细胞凋亡(APOPTOSIS-INDUCTION)。Rituximab在ITP中的应用复发、难治性复发、难治性ITPITP；对部分切脾无效的患者有效，故对部分切脾无效的患者有效，故PenalverPenalver等提出以等提出以RituximabRituximab代替切脾，作为代替切脾，作为ITPITP二二线治疗的新选择；线治疗的新选择；RituximabRituximab治疗后复发的患者，再次用药，治疗后复发的患者，再次用药，仍可有效。仍可有效。Rituximab治疗ITP的用药方案Rituximab治疗治疗ITP的最佳方案尚待确定的最佳方案尚待确定目前常用方案：目前常用方案：375mg/m2/w，连用，连用4周；周；也有资料显示，也有资料显示，16次用药可取得相似的次用药可取得相似的疗效。疗效。小剂量：小剂量：100mg/w，连用，连用4周周,或或375mg/m2 仅用一剂。仅用一剂。Rituximab治疗ITP的起效模式快速起效快速起效：应用早期（用药：应用早期（用药1212次）即见次）即见效，血小板计数逐渐升高，效，血小板计数逐渐升高，610610周达到峰周达到峰值，以该模式居多；值，以该模式居多；迟发起效迟发起效：应用：应用6868周后才开始起效，并周后才开始起效，并快速达到峰值。快速达到峰值。小 结Rituximab可作为可作为ITPITP二线治疗的新选择。二线治疗的新选择。对激素治疗无效且有切脾禁忌的患者，可对激素治疗无效且有切脾禁忌的患者，可尝试尝试RituximabRituximab治疗。治疗。目前文献中应用最多的用药方案是目前文献中应用最多的用药方案是375mg/m375mg/m2 2 .w w ，连用，连用4 4周。近来报道小剂量（周。近来报道小剂量（100100mg/wmg/w ，连用，连用4 4周）疗效相似。周）疗效相似。Rituximab治疗难治性治疗难治性ITPITP安全、有效。安全、有效。最佳用药时机和方案尚待研究。最佳用药时机和方案尚待研究。