从症状分型看帕金森病管理.ppt

1主要内容21.帕金森病的临床现状和分型2.震颤型与PIGD型PD的管理3.总结中国帕金森病的现状 3临床现状 患病人数多异动症发生风险低于西方国家帕金森病影响超过250万人第二大最常见的年龄依赖性神经退行性疾病，影响了大约1.7%的老年患者（65岁）综合治疗；剂量滴定；个体化治疗；ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;5:12.中国帕金森病治疗指南（第三版）J.中华神经科杂志.2014,43(6)428-433.患病率高帕金森病主要临床表现及运动症状的分型帕金森病（ParkinsonSdisease，PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，临床症状包括静止性震颤、强直、运动迟缓和姿势平衡障碍的运动症状及嗅觉减退、便秘和抑郁等非运动症状4PIGD,posturalinstabilityandgaitdifficulty姿势步态障碍运动症状分型静止性震颤（诊断时出现率约为70%）姿势不稳与步态障碍运动迟缓（出现率为100%）强直（出现率为90%）根据英国帕金森病学会脑库临床诊断标准，运动迟缓是诊断帕金森病的必要条件PD运动症状分型及临床出现频率1,21KaliaLV,etal.Lancet.2015Aug29;386(9996):896-912.2ConnollyBS,etal.JAMA.2014Apr23-30;311(16)1670-83.震颤型PD的特征震颤是身体任何部位的节律性、不自主运动，它是最常见的运动障碍ThenganattMA,etal.JAMANeurol.2014Apr;71(4):499-504.震颤特征疾病进展慢预后良好静止性震颤良性帕金森震颤左旋多巴反应良好PIGD型患者病程进展较快且预后差姿势不稳和步态障碍(PIGD)型PD患者特点ThenganattMA,etal.JAMANeurol.2014Apr;71(4):499-504.PIGD型PD患者特点姿势反射丧失冻结步态（FOG）延髓功能紊乱易发非运动症状姿势步态障碍引起跌倒发生率高Mariese等的一项研究显示，患者病程中位时间11.5年时，因PD症状而致的跌倒发生率为81%PD患者跌倒PD患者姿势不稳HelyMA,etal.MovDisord.2005Feb;20(2):190-9.FasanoA,etal.ClinCasesMinerBoneMetab.2012Jan;9(1):17-20.Epub2012May29.PIGD型PD患者较其他类型PD患者生存期更短Raymond等一项队列研究，纳入573例PD患者，对比观察不同亚型患者间生存率情况8结果显示，PIGD型PD患者较混合型、震颤型患者生存率更低混合型（n=415）震颤型（n=110）PIGD型（n=35）不同PD亚型患者生存率生存率纳入试验后时间（月）LoRY,etal.ArchNeurol.2009Nov;66(11):1353-8.PIGD型主要内容91.帕金森病的临床现状和分型2.震颤型与PIGD型PD的管理3.总结帕金森运动症状的病理机制帕金森病的疾病进展（Braak分级）101期-延髓2期-延髓+脑桥1期 2期 3期 4期 5期 6期 3期-2期病变部位+中脑病变4期-基底前脑和中间皮质5期-大脑新皮层6期-大脑新皮层非运动症状 运动症状运动症状 运动并发症+非运动症状 处于3期的PD患者开始发生中脑病变（尤其累及黑质密部）；4期患者在3期患者的基础上，病变累积部位延伸至前脑，但大脑新皮层不受影响；3-4期患者黑质病变明显，继而患者临床表现从非运动症状开始发生以震颤、运动迟缓、强直、姿势步态障碍为主的运动症状BraakH,etal.NeurobiolAging.2003Mar-Apr;24(2):197-211.震颤型：起始左旋多巴治疗出现症状波动时，可加用MAO-BI或CMOTI治疗11Connolly BS,et al.JAMA,2014,311(16)1670-1683识别最大失能来源震颤伴有迟钝和灵活性受损的动作迟缓姿势异常和（或）步态障碍起始治疗抗胆碱能药或受体阻滞剂获益？年龄60岁年龄60岁监测加用或改用多巴胺激动剂无获益或为次佳获益是获益？若震颤控制良好，停用抗胆碱能药或受体阻滞剂是起始治疗多巴胺激动剂获益？监测是加用或改用左旋多巴，抗胆碱能药或受体阻滞剂无获益或为次佳获益获益？监测是起始治疗左旋多巴获益？监测是无获益或为次佳获益加用或改用多巴胺激动剂抗胆碱能药（年龄60岁）或受体阻滞剂获益好但伴症状波动加用多巴胺激动剂或COMTI或MAO-BI运动迟缓及灵活性受损患者应首选MAO-B抑制剂治疗帕金森病患者识别最大失能来源震颤伴有迟钝和灵活性受损的动作迟缓姿势异常和（或）步态障碍轻度相当严重（生活质量受损）开始治疗MAOBI或金刚烷胺获益？监测年龄60岁年龄60岁开始多巴胺激动剂治疗开始左旋多巴治疗获益？监测加用或改用左旋多巴获益？无获益或为次佳获益是无获益或为次佳获益监测重新评估诊断加用多巴胺激动剂或COMTI或MAOBI无获益或为次佳获益良好，但有运动波动是ConnollyBS,etal.JAMA.2014Apr23-30;311(16):1670-83.轻度PIGD,首选MAO-BI抑制剂治疗重度PIGD,左旋多巴联合MAO-BI治疗症状波动帕金森病患者最大失能来源的识别震颤伴有迟钝和灵活性受损的动作迟缓姿势异常和（或）步态损害轻度相当严重（生活质量受损）开始治疗MAOBI或金刚烷胺获益？监测年龄60岁年龄60岁开始多巴胺激动剂治疗开始左旋多巴治疗获益？监测加用或改用左旋多巴获益？无获益或为次佳获益是无获益或为次佳获益监测加用金刚烷胺或一种胆碱酯酶抑制剂加用多巴胺激动剂或COMTI或MAOBI无获益或为次佳获益良好，但有症状波动ConnollyBS,etal.JAMA.2014Apr23-30;311(16):1670-83.PIGD的管理原则：预防为主注：单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）PIGD干预策略2手术治疗传统深部脑刺激脚桥核脑深部电刺激抗阻运动太极练习跑台训练物理治疗药物治疗早期可单独使用MAO-BI晚期使用左旋多巴或左旋多巴联合MAO-BIPIGD目前尚无治愈方法，以预防为主，治疗主要聚焦于最小化、延迟及缓解运动受损症状11AmanoS,etal.PhysMedRehabilClinNAm.2013May;24(2):371-92.2ConnollyBS,etal.JAMA.2014Apr23-30;311(16):1670-83.震颤型：根据认知和经济情况，酌情选用抗胆碱能药物、DA及复方多巴及达灵复等15未伴有认知能力下降的早发PD患者经济负担否年轻患者老年患者步态障碍DAsMAO-B抑制剂需显著改善症状是震颤症状为主伴有认知能力下降的早发PD患者晚发PD患者强直症状为主抗胆碱能类药物金刚烷胺左旋多巴联合脱羧酶抑制剂达灵复或改善不明显改善不明显步态障碍震颤/抑郁震颤症状为主/抑郁症患者剂末现象加COMT抑制剂加多巴胺激动剂加MAO-B抑制剂加MAO-B抑制剂加多巴胺激动剂疾病进展有症状改善需要加左旋多巴联合脱羧酶抑制剂/达灵复震颤/抑郁步态障碍加多巴胺激动剂加MAO-B抑制剂评估患者特点诊断为PD决定治疗是ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.2016中国专家共识步态障碍型为主，首选治疗步态障碍；其他类型合并步态障碍时，需加用MAOBI治疗16未伴有认知能力下降的早发PD患者经济负担否年轻患者老年患者步态障碍DAsMAO-B抑制剂需显著改善症状是震颤症状为主伴有认知能力下降的早发PD患者晚发PD患者强直症状为主抗胆碱能类药物金刚烷胺左旋多巴联合脱羧酶抑制剂达灵复或改善不明显改善不明显步态障碍震颤/抑郁震颤症状为主/抑郁症患者剂末现象加COMT抑制剂加多巴胺激动剂加MAO-B抑制剂加MAO-B抑制剂加多巴胺激动剂疾病进展有症状改善需要加左旋多巴联合脱羧酶抑制剂/达灵复震颤/抑郁步态障碍加多巴胺激动剂加MAO-B抑制剂评估患者特点诊断为PD决定治疗是ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.2016中国专家共识注：冻结步态（Freezingofgait，FOG）病程2年的PD患者冻结步态的患病率10年者患病率达58%步态受损分为2个类型：突发型和持续型，突发型步态受损常随机突然发生，包括慌张步态和冻结步态躯干前屈可能使患者表现为慌张步态，而冻结步态多见于PD晚期，PD患者中FOG患病率为2560%1，患病率随病程延长而上升2冻结步态患病率1VirmaniT,etal.MovDisord.2015Dec;30(14):1874-84.2FactorSA,etal.MovDisord.2008;23Suppl2:S431-8.冻结步态是PIGD中最常见的症状冻结步态的表现及分类冻结步态主要表现为：短暂性、发作性启动时开步不能，同时行走过程中突然步态似关闭，不能再迈开，在转弯或到达目的地前尤其明显，一般持续数秒至数分钟1冻结步态表现形式2小步伐拖足行进型原地震颤型完全运动不能型1VirmaniT,etal.MovDisord.2015Dec;30(14):1874-84.2SchaafsmaJD,etal.EurJNeurol.2003Jul;10(4):391-8.临床根据FOG对左旋多巴治疗的反应，分为“开”期（ON-FOG）和“关”期（OFF-FOG），“开期”及“关期”FOG治疗方案不同，临床上区分二者很重要冻结步态的“开期”及“关期”“开”期：左旋多巴可较好控制运动迟缓、强直、震颤，而FOG不能得到改善或反而加重“关”期：高剂量左旋多巴可改善FOG症状VirmaniT,etal.MovDisord.2015Dec;30(14):1874-84.冻结步态的分类及“开”“关”期帕金森病冻结步态的危险因素20与“关”期FOG患者相比，“开”期患者发病更早，病程更长，左旋多巴最大使用剂量更高幻觉发病时间越早，FOG进展速度越快高龄、病程较长、伴有运动障碍或早发认知障碍是FOG早发的独立危险因素VirmaniT,etal.MovDisord.2015Dec;30(14):1874-84.Tuhin等对PD冻结步态的危险因素，如年龄、PD病程等进行了综合分析，结果如下:循证：冻结步态的药物治疗Giladi对冻结步态的内科治疗进行了综述，并根据循证医学证据，推荐相关治疗药物，其中司来吉兰可降低FOG发生频率和严重程度，为首选药物之一药物证据水平（EBM标准）推荐等级MAO-B抑制剂雷沙吉兰（Rasagilline）IAB司来吉兰（Selegiline）IAB左旋多巴（Levodopa）IAADA受体激动剂罗匹尼罗（Ropinirol）IA（可能更差？）C普拉克索（Primapexol）IA（可能更差？）C金刚烷胺（Amantadine）IVCDFOG的治疗药物的临床获益证据水平GiladiN,etal.MovDisord.2008;23Suppl2:S482-8.持续使用MAO-BI降低冻结步态发生率DATATOP的后续研究：纳入368例已接受司来吉兰10mg/天和左旋多巴治疗的PD患者368例进行随机双盲试验，患者继续给予司来吉兰10mg/天治疗（n=191）或转换至安慰剂治疗（n=177），平均随访4.4年，观察冻结步态发生率与转换至安慰剂组的患者相比，持续使用司来吉兰治疗的患者冻结步态发生率底（289%vs.15.5%,p=0.0003）ShoulsonI,etal.AnnNeurol.2002May;51(5):604-12.累积发生率FOG的累积发生率时间（天）安慰剂司来吉兰预防躯干前屈的特征与致病原因PD可能加快部分躯干前屈患者的疾病进程属于PD的肌张力障碍并发症由PD病理变化或并发症诱发的椎旁肌肌病所致由PD药物治疗所致23Yoritaka A,et al.Eur Neurol.2016 Jun 29;76(1-2):35-39.躯干前屈特征：患者年龄较大，PD病程更长，症状更严重，伴有睡眠障碍、幻觉、情绪障碍以及前额叶执行功能障碍，MMSE评分更低，其可能是导致慌张步态的原因之一躯干前屈的致病原因尚不明确，目前可能包括：MAO-BI改善60%患者胸腰椎前屈症状24一项纳入20例伴有躯干前屈的PD患者的开放性研究，通过姿势晃动检测、UPDRS评分和VAS评分评估司来吉兰治疗16周以及停药后8周的疗效，所有患者的其他治疗均与参与试验前相同Yoritaka A,et al.Eur Neurol.2016 Jun 29;76(1-2):35-39.应答者达60%无应答者患者比例（%）躯干弯曲（）平均减少5与基线值相比，用药16周后患者胸腰椎前屈平均减少5；60%患者胸腰椎前屈得到改善前屈治疗强直型：根据认知和经济情况，酌情选用金刚烷胺和MAOBI25未伴有认知能力下降的早发PD患者经济负担否年轻患者老年患者步态障碍DAsMAO-B抑制剂需显著改善症状是震颤症状为主伴有认知能力下降的早发PD患者晚发PD患者强直症状为主抗胆碱能类药物金刚烷胺左旋多巴联合脱羧酶抑制剂达灵复或改善不明显改善不明显步态障碍震颤/抑郁震颤症状为主/抑郁症患者剂末现象加COMT抑制剂加多巴胺激动剂加MAO-B抑制剂加MAO-B抑制剂加多巴胺激动剂疾病进展有症状改善需要加左旋多巴联合脱羧酶抑制剂/达灵复震颤/抑郁步态障碍加多巴胺激动剂加MAO-B抑制剂评估患者特点诊断为PD决定治疗是ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.2016中国专家共识26PlhagenS,etal.Neurology.2006;66(8)1200-6.Plhagen等纳入157例新诊断的原发性PD患者，随机给予司来吉兰10mg/天（n=81）或安慰剂（n=76），临床酌情调整左旋多巴的治疗，直至患者需加入其他抗PD药物或随访至7年，评估司来吉兰治疗对UPDRS评分的影响结果显示，司来吉兰组较安慰剂组PD患者的强直平均评分更低（p0.018），两组的差异随时间增加（p0.037）UPDRS亚项强直评分长期使用MAO-BI可改善强直评分结果强直治疗27Mizuno等纳入使用左旋多巴治疗的PD患者（n=691）进行回顾性分析，患者分为两组：发病5年内加用司来吉兰组早用组，n=106）和发病约10后加用司来吉兰组（晚用组，n=585），治疗16周，评估两组UPDRS评分的不同MizunoY,etal.ClinNeuropharmacol,2010;33(1):1-4.UPDRS亚项强直评分结果显示，早用组较晚用组PD患者的强直评分更低，更能改善强直症状左旋多巴及早联用MAO-BI更能改善强直症状强直治疗主要内容281.帕金森病的临床现状和分型2.震颤型与PIGD型PD的管理3.总结总结29PD的治疗，除了疾病修饰治疗外，症状分型的处理也是个体化治疗很重要的部分。PIGD型PD患者，病情进展迅速，存活期更短，更需重视治疗策略MAO-BI除了疾病修饰的作用外，可用于PD全程的管理；最新的国内外专家共识均推荐MAO-BI：作为姿势步态障碍患者的首选药物：能有效预防姿势异常步态障碍、冻结步态的发生，并具有改善症状的治疗作用可改善60%患者胸腰椎前屈症状长期单用或联用，可改善患者肌强直症状