基因突变和单基因病.ppt

基因突变与单基因病第三章 第一部分基因与基因突变一、基因概念概念的发展概念的发展遗传学角度：遗传学角度：是生物的遗传物质，是遗传的基本是生物的遗传物质，是遗传的基本单位单位-突变单位、功能单位和重组单位突变单位、功能单位和重组单位分子生物学角度：分子生物学角度：是携带特定遗传信息的是携带特定遗传信息的DNADNA片片段，在一定条件下能表达这种遗传信息，变成特段，在一定条件下能表达这种遗传信息，变成特定的生理功能。（有的生物基因为定的生理功能。（有的生物基因为RNARNA)第一节 基因的概念、化学组成、结构 基因的一般特性 基因可自体复制 基因决定性状说明说明:间接性间接性正确理解基因与性状的关系正确理解基因与性状的关系 基因可突变性二、核酸化学组成基本结构单位：核苷酸1 1分子核苷酸分子核苷酸=1=1分子磷酸分子磷酸+1+1分子五碳糖分子五碳糖+1+1分子碱基分子碱基核酸分两类DNA:A、G、C、TRNA:A、G、C、UDNA双螺旋EnEnpromoterpromoter55 E1E1GTGTAGAG1 1 5UT5UT333UT3UT真核生物（人类）基因：真核生物（人类）基因：结构基因（转录部分、断裂基因）结构基因（转录部分、断裂基因）转录调控序列（启动子、增强子、终止子）转录调控序列（启动子、增强子、终止子）三、人类基因的结构E2E2I I2 2转录起始点转录起始点终止密码终止密码 AATAAAAATAAA 转录终止点转录终止点 真核生物结构基因的特点n n大多数为不连续基因，由外显子和内含子镶嵌排列大多数为不连续基因，由外显子和内含子镶嵌排列而成而成内含子内含子：非编码的插入序列，能转录成非编码的插入序列，能转录成RNARNA，在翻译，在翻译成蛋白质之前被加工剪接，不包含在成蛋白质之前被加工剪接，不包含在mRNAmRNA序列中序列中外显子外显子：被内含子隔开的编码序列，剪接后连在一起被内含子隔开的编码序列，剪接后连在一起形成成熟的形成成熟的mRNAmRNA，参与指导蛋白质合成，参与指导蛋白质合成 转录调控序列 启动子启动子：位于转录起始点上游，为：位于转录起始点上游，为RNARNA聚合酶识别和结合聚合酶识别和结合的的DNADNA序列，本身不被转录序列，本身不被转录 上游启动子元件上游启动子元件：启动子上游的一些特定的：启动子上游的一些特定的DNADNA序列序列 增强子增强子：是一种较短的：是一种较短的DNADNA序列，能与转录因子结合，从序列，能与转录因子结合，从而增强邻近基因的转录而增强邻近基因的转录 终止子终止子：是由：是由AATAAAAATAAA和一段回文序列组成和一段回文序列组成AATAAAAATAAA是多聚腺是多聚腺苷酸苷酸（polyA)polyA)附加信号，回文序列转录后形成发夹结构，阻附加信号，回文序列转录后形成发夹结构，阻碍碍RNARNA聚合酶继续移动，转录终止聚合酶继续移动，转录终止第二节 基因突变 突变突变（mutationmutation）指遗传物质发生的可遗传的改变指遗传物质发生的可遗传的改变 突变突变 染色体畸变染色体畸变：染色体数目和结构的改变：染色体数目和结构的改变 基因突变基因突变：狭义的突变，所指基因的核苷酸顺序或：狭义的突变，所指基因的核苷酸顺序或数目发生改变数目发生改变 一、基因突变的诱因 诱发突变诱发突变自发突变自发突变 引引起起突突变变的的因因素素物理因素：电离辐射、紫外线及温度物理因素：电离辐射、紫外线及温度 化学因素：甲醛、氮介、烷化剂化学因素：甲醛、氮介、烷化剂 生物因素：生物因素：DNADNA病毒和病毒和RNARNA病毒病毒 致病突变致病突变(causative mutation)(causative mutation)：遗传物质的改变，遗传物质的改变，1 1、引起引起蛋白功能或表达量的变化，导致疾病表型产生；蛋白功能或表达量的变化，导致疾病表型产生；2 2、特定突特定突变通常发生在家系中变通常发生在家系中多态性（多态性（polymorphismpolymorphism）：遗传物质的改变，遗传物质的改变，1 1、引起蛋白引起蛋白功能或表达量的无（轻微）变化，不导致疾病表型产生；功能或表达量的无（轻微）变化，不导致疾病表型产生；2 2、变异形式在群体中普遍存在，一般超过变异形式在群体中普遍存在，一般超过1%1%。常见的形式常见的形式：1 1、单核苷酸多态性；单核苷酸多态性；2 2、重复序列多态性重复序列多态性（VNTRVNTR、STRSTR）致病突变与多态性的区别和联系 二、基因突变分类n n 根据突变发生在什么细胞体细胞突变体细胞突变生殖细胞突变生殖细胞突变 注意注意：两者的遗传学效应不完全相同两者的遗传学效应不完全相同n n 根据传递情况分为两类稳定突变：在传递过程中没有改变原有的突变稳定突变：在传递过程中没有改变原有的突变动态突变：在传递过程中不断改变动态突变：在传递过程中不断改变三、基因突变的分子机制 （一）碱基替换（一）碱基替换DNADNA分子中的一个碱基被另一个碱基所替代称为分子中的一个碱基被另一个碱基所替代称为碱基替换，又称碱基替换，又称点突变点突变 转换转换颠换颠换：嘌呤：嘌呤嘌呤，嘧啶嘌呤，嘧啶嘧啶嘧啶：嘌呤：嘌呤嘧啶，嘧啶嘧啶，嘧啶嘌呤嘌呤T TG GC CA A 1 1、同义突变、同义突变:是指基因突变后的密码子所编码的氨是指基因突变后的密码子所编码的氨 基酸与原来密码子编码的氨基酸相同（基酸与原来密码子编码的氨基酸相同（致病突变？多致病突变？多态性？态性？）2 2、错义突变、错义突变：指基因突变导致编码一种氨基酸的密码：指基因突变导致编码一种氨基酸的密码子变为编码另一种氨基酸的密码子，从而使所合成的子变为编码另一种氨基酸的密码子，从而使所合成的蛋白质分子改变（蛋白质分子改变（致病突变？多态性？致病突变？多态性？）红细胞呈镰刀状，胞膜红细胞呈镰刀状，胞膜发硬不能变形，故通过发硬不能变形，故通过脾脏的毛细血管窦时，脾脏的毛细血管窦时，易破坏而产生溶血性贫易破坏而产生溶血性贫血和血管栓塞血和血管栓塞 举例：举例：镰状细胞贫血是由血红蛋白镰状细胞贫血是由血红蛋白 链第链第6 6位密码子位密码子GAGGAG（编码（编码谷氨酸）转换为谷氨酸）转换为GUGGUG（编码缬氨酸），（编码缬氨酸），使使 链变为链变为ss链链3、无义突变：指点突变使原来某一编码氨基酸的密码子变为终止密码，导致多肽链合成提前终止，成为无活性的多肽片段4、终止密码突变：指点突变发生在基因的终止密码上，使终止密码变为编码某一氨基酸的密码子，导致多肽链合成继续进行。这样形成的多肽链比正常多肽链长，故终止密码突变又称延长突变 （二）碱基插入与缺失l l 移码突变：若在DNA分子中插入或缺失一个或几个碱基对（但不能是3或3的倍数），会使插入或缺失点下游的DNA 读码顺序改变l l 整码突变：如果插入或缺失的碱基数目是3或3的倍数，则不会造成读码框改变，这种突变叫整码突变A AA AA AC CC CC CT TT TT TGGGGGGC CA AT TGGT TGGC CC CGGT TT TT TGGGGGGA AA AA AC CC CC CGGT TA AC CA AC CGGGGC CA AA AA AC CC CC CT TT TT TGGGGGGC CA AT TGGT TGGC CC CGGT TT TT TGGGGGGA AA AA AC CC CC CGGT TA AC CA AC CGGGGC CA AA AA AC CC CC CT TT TT TGGGGGGC CA AT TGGT TGGC CC CGGT TT TT TGGGGGGA AA AA AC CC CC CGGT TA AC CA AC CGGGGC CC CGGA AA AA AC CC CT TT TT TGGGGGGC CA AT TGGT TGGC CC CGGT TT TT TGGGGA AA AA AC CC CC CGGT TA AC CA AC CGGGGC CC CGGC CC CGGGGA AA AA AT TT TT TGGGGGGC CA AT TGGT TGGC CC CGGT TT TT TA AA AA AC CC CC CGGT TA AC CA AC CGGGGC CA AA AA AT TT TT TGGGGGGC CA AT TGGT TGGC CC CGGT TT TT TA AA AA AC CC CC CGGT TA AC CA AC CGGGGC C移码突变移码突变整码突变整码突变l l 染色体错误配对不等交换 减数分裂期间，同源染色体间的同源部分发生联会和交换，如减数分裂期间，同源染色体间的同源部分发生联会和交换，如果联会时配对不精确，会发生不等交换，造成一部分基因果联会时配对不精确，会发生不等交换，造成一部分基因缺失缺失和和部分基因重复部分基因重复。这种突变常用解释大段核苷酸的丢失和重复。这种突变常用解释大段核苷酸的丢失和重复 abcdefgabcdefgabcdefgabcdefgadefgadefgabc bcdefgabc bcdefgadefgadefgabcbcdefgabcbcdefg（三）动态突变 动态突变动态突变：指人类基因组中的：指人类基因组中的STRSTR尤其是三核苷酸重复尤其是三核苷酸重复序列的重复次数在世代传递过程中不断增加的现象序列的重复次数在世代传递过程中不断增加的现象 动态突变是导致人类遗传病的一种新的基因突变机制，动态突变是导致人类遗传病的一种新的基因突变机制，目前已发现人类的目前已发现人类的2020多种遗传病是由于动态突变所引起。多种遗传病是由于动态突变所引起。如脆性如脆性X X染色体综合征染色体综合征脆性X染色体综合征（fragile X syndrome）四、基因突变的效应 （一）不产生有害效应 突变后的密码子与突变前的密码子编码同一氨基酸，突变后的密码子与突变前的密码子编码同一氨基酸，不引起该多肽链中氨基酸改变不引起该多肽链中氨基酸改变 不影响基因功能的重复序列和基因间隔序列突变不影响基因功能的重复序列和基因间隔序列突变 某些错义突变虽然导致蛋白质中氨基酸组成改变，某些错义突变虽然导致蛋白质中氨基酸组成改变，但不影响机体的生理功能，只是形成正常人体生化组但不影响机体的生理功能，只是形成正常人体生化组成的遗传学差异成的遗传学差异 （二）引起遗传病 基因突变影响个体的生长发育，导致生育能力降基因突变影响个体的生长发育，导致生育能力降低，寿命缩短低，寿命缩短 基因突变可以发生在个体发育的任何时期，发生基因突变可以发生在个体发育的任何时期，发生在不同时期的基因突变对个体产生的效应不同在不同时期的基因突变对个体产生的效应不同 （三）产生遗传多态 遗传多态遗传多态:指在同一位点上两种或两种以上的等位基指在同一位点上两种或两种以上的等位基因在群体中同时和经常存在，每种类型的频率比较高，因在群体中同时和经常存在，每种类型的频率比较高，频率最低的变异型超过频率最低的变异型超过1 1 人类的遗传多态现象包括：人类的遗传多态现象包括：染色体多态性、染色体多态性、DNADNA多态多态性、酶多态性、蛋白质多态性及抗原多态性等五类性、酶多态性、蛋白质多态性及抗原多态性等五类第二部分单基因遗传病概念：概念：是指单一基因突变是指单一基因突变(主基因主基因）引起的疾病，符合）引起的疾病，符合孟德尔遗传方式，称为孟德尔式遗传病孟德尔遗传方式，称为孟德尔式遗传病病因：病因：基因突变导致多肽链质和量的改变基因突变导致多肽链质和量的改变 单基因病的检索单基因病的检索：httphttp：/www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/www.ncbi.nlm.nih.gov/omim单基因病特点单基因病特点：1 1、具有特异的系谱模式、具有特异的系谱模式2 2、种类多；发病率比较罕见，一般不超过、种类多；发病率比较罕见，一般不超过1/20001/2000单基因病的概念与特点 常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病*常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病*X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病 X X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病*Y Y连锁遗传病连锁遗传病 单单基基因因遗遗传传病病单基因病的相关概念 等位基因等位基因（alleleallele）：是指位于同源染色体上同一位点上的是指位于同源染色体上同一位点上的一对相对基因，它们各转录相同或不同遗传信息一对相对基因，它们各转录相同或不同遗传信息 复等位基因复等位基因（multiple allelesmultiple alleles）：）：是指在一个群体中，一对特定是指在一个群体中，一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上成员，但对每一个个体来的基因座位上的基因有三种或三种以上成员，但对每一个个体来说只能具有其中的任何两个说只能具有其中的任何两个*显性显性（dominantdominant）：无论在纯合还是杂合时都可得到表无论在纯合还是杂合时都可得到表达的等位基因或表型达的等位基因或表型隐性（隐性（recessiverecessive）：）：只有在纯合时才能表达的等位只有在纯合时才能表达的等位基因或表型基因或表型基因型基因型（genotypegenotype）：控制各种表现型的遗传组成控制各种表现型的遗传组成表现型表现型（phenotypephenotype）：基因表现出来的性状基因表现出来的性状纯合子纯合子（homozygotehomozygote）：等位基因上具有一对相同基等位基因上具有一对相同基因的个体因的个体*杂合子杂合子（heterozygoteheterozygote）：等位基因上具有一对不同等位基因上具有一对不同基因的个体基因的个体单基因病的相关概念 家系调查家系调查：判断是否为遗传病判断是否为遗传病 系谱系谱：从先证者入手，将调查某患者家族成员所得到：从先证者入手，将调查某患者家族成员所得到的该病发生情况资料，按一定格式绘制成图解的该病发生情况资料，按一定格式绘制成图解 系谱分析：系谱分析：确定遗传方式确定遗传方式 确定遗传方式意义：确定遗传方式意义：1 1、再发风险估计、再发风险估计 2 2、致病基因克隆致病基因克隆判断遗传病遗传方式的常用方法系谱中常用的符号典型系谱示例（AD）常染色体显性遗传病 概念：概念：常染色体显性遗传常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance autosomal dominant inheritance ADAD）:一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传，符合这种遗传方式的疾病称为符合这种遗传方式的疾病称为ADAD病病*注：目前发现有注：目前发现有40004000多种，多为编码结构或功能蛋白多种，多为编码结构或功能蛋白基因异常所致基因异常所致第一节 单基因病的遗传方式多指并指并指并指并指 家族性结肠息肉家系家族性结肠息肉家系 一、常见的婚配型一、常见的婚配型AA AA AA Aa Aa Aa AA aa AA AA AA Aa Aa Aa AA aa Aa aaAa aa aa aa aa aaAAAA1/2AA 1/2Aa1/2AA 1/2Aa 1/4AA 2/4Aa 1/4aa1/4AA 2/4Aa 1/4aaAaAa1/2Aa 1/2aa1/2Aa 1/2aaaaaa二、染色体显性遗传病的系谱特点二、染色体显性遗传病的系谱特点 1 1患者的双亲中常常有一方是患者。由于致病基因是稀有的，患者的双亲中常常有一方是患者。由于致病基因是稀有的，频率约为频率约为0.010.010.0010.001，所以患病的亲代常为杂合体，所以患病的亲代常为杂合体 2 2患者同胞中，约有患者同胞中，约有1/21/2患病，男女的患病机会均等患病，男女的患病机会均等3 3连续传递连续传递4 4双亲无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下才双亲无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下才能看到双亲无病而子女患病的个别病例能看到双亲无病而子女患病的个别病例（一）完全显性 在常染色体显性遗传中，如果杂合子的表型与显性纯合在常染色体显性遗传中，如果杂合子的表型与显性纯合子完全一致就称为完全显性（子完全一致就称为完全显性（complete dominancecomplete dominance）1 21 2 1 2 3 1 2 3 4 4 1 1并指并指 家族性结肠息肉家系家族性结肠息肉家系 短指（趾）症短指（趾）症 家系家系（二）不完全显性 如果杂合子的表型介于显性纯合子和隐性纯合子之间，如果杂合子的表型介于显性纯合子和隐性纯合子之间，称为不完全显性或半显性称为不完全显性或半显性 1 21 2 1 2 31 2 3 1 1 软骨发育不全软骨发育不全（三）共显性 共显性（共显性（codominancecodominance）是指一对等位基因彼此）是指一对等位基因彼此之间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两种基之间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两种基因的作用都完全表现出来因的作用都完全表现出来 ABOABO血型血型 MNMN血型血型 组织相容性抗原组织相容性抗原 常染色体隐性遗传病 概念：概念：基因位于基因位于1 12222号常染色体上，控制隐性性状号常染色体上，控制隐性性状的遗传称为常染色体隐性遗传（的遗传称为常染色体隐性遗传（ARAR）。符合这种遗传。符合这种遗传方式的疾病称为方式的疾病称为ARAR病病 目前发现有目前发现有20002000多种，往往是由于多种，往往是由于酶缺陷酶缺陷所至。所至。ARAR病病在单基因病中发病率最高在单基因病中发病率最高一、常见的婚配型一、常见的婚配型AA AA AA Aa AA AA AA Aa Aa AaAa Aa AA aa Aa aa aa aa AA aa Aa aa aa aaAAAA1/2AA 1/2Aa1/2AA 1/2Aa1/4AA 2/4Aa 1/4aa1/4AA 2/4Aa 1/4aaAaAa1/2Aa 1/2aa1/2Aa 1/2aaaaaa白化病白化病二、常染色体隐性遗传病的系谱特点1 1患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者2 2患者同胞中约有患者同胞中约有1/41/4患病，而且男女患病机会均等，患病，而且男女患病机会均等，患者的表型正常的同胞有患者的表型正常的同胞有2/3 2/3 的可能为携带者的可能为携带者3 3患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传递，往往是递，往往是散发散发的的4 4近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲婚配者高，近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲婚配者高，而且而且发病率愈低，这种倾向愈明显发病率愈低，这种倾向愈明显Aa AaAa Aa1/4AA 2/4Aa 1/41/4AA 2/4Aa 1/4aaaaTHANK YOUSUCCESS2024/5/7 周二50可编辑白化病系谱白化病系谱近亲婚配与亲缘系数 近亲近亲：是指是指3434代内有共同祖先的个体代内有共同祖先的个体 近亲婚配的危害：近亲婚配的危害：所生子女中患病风险常常会增高，所生子女中患病风险常常会增高，这主要是由于近亲之间从共同祖先继承了某些相同的致这主要是由于近亲之间从共同祖先继承了某些相同的致病基因所致病基因所致 亲缘系数亲缘系数:指两个人从共同祖先获得某基因座的同一指两个人从共同祖先获得某基因座的同一等位基因的概率等位基因的概率 一级亲属：一级亲属：1/2(1/2(双亲双亲-子女、同胞）子女、同胞）二级亲属：二级亲属：1/41/4（叔（叔-侄、祖侄、祖-孙）孙）三级亲属：三级亲属：1/81/8（表（表/堂兄妹）堂兄妹）I I 1 21 2 II II 1 2 3 41 2 3 4IIIIII 1 21 2IVIV 1 1若群体发病率为若群体发病率为1/100001/10000携带者频率为携带者频率为1/501/50III1III1 III2III2近亲婚配子女患病风险近亲婚配子女患病风险1/501/50 1/8 1/8 1/4=1/16001/4=1/1600III1III1或或III2III2随机婚配子女患病风险随机婚配子女患病风险1/501/50 1/501/50 1/4=1/100001/4=1/10000IIIIII 1 21 2II II 1 2 3 4 51 2 3 4 5 I I 1 21 2IVIV 1 1上一代先证者上一代先证者II2II2、II4II4为携带者的机率分别是为携带者的机率分别是2/32/3III1III1、III2III2为携带者的机率分别是为携带者的机率分别是2/31/2=1/32/31/2=1/3III1III2III1III2婚配所生子女的发病风险为婚配所生子女的发病风险为1/31/3 1/4=1/31/3 1/4=1/361/36IIIIII 1 2 3I I 1 2IVIV 1II II 1 2 3 4 5 同一代先证者同一代先证者因为因为III1III1发病发病III2III2为携带者的机率是为携带者的机率是2/32/3II2II2为致病基因肯定携带者为致病基因肯定携带者II4II4是是II2II2的一级亲属携带者的机率的一级亲属携带者的机率1/21/2III3III3携带者的机率携带者的机率1/21/2=1/41/21/2=1/4III2III3III2III32/31/41/4=2/31/41/4=1/241/24III III 1 2 3 41 2 3 4I I 1 21 2IVIV 1 21 2II II 1 2 3 4 51 2 3 4 5下一代先证者因为因为IV1IV1发病发病III2III2为致病基因肯定携带者为致病基因肯定携带者III3III3是是III2III2的一级亲属携带者的机率的一级亲属携带者的机率1/21/2III3III3是是III4III4的舅表兄妹，三级亲属携带者的机率的舅表兄妹，三级亲属携带者的机率1/81/8III3III4III3III4婚配所生子女的发病风险为婚配所生子女的发病风险为1/21/81/4=1/21/81/4=1/641/64IIIIII 1 2II II 1 2 3 4 5 6 I I 1 2 3IVIV 1上一代中有先证者上一代中有先证者因为II6发病I2为致病基因肯定携带者III1、III2是携带者的机率分别是1/2 1/2=1/4III1III2婚配所生子女的发病风险为1/41/41/4=1/64三、连锁隐性遗传 X X连锁隐性遗传（连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritanceX-linked recessive inheritance）:位于位于X X染色体上的隐性基因所控制的性状的遗传染色体上的隐性基因所控制的性状的遗传 这种遗传方式中，这种遗传方式中，带有带有X-X-连锁致病基因的女性杂合连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病发病假肥大型肌营养不良征假肥大型肌营养不良征甲型血友病甲型血友病(一一)常见的婚配型常见的婚配型A A a aA AA Aa aA AA A A Aa aA AA Aa aA A a aa aA Aa aa aA A a aa aa aA Aa aA A A Aa aA Aa aA A a aA A正常正常女性女性1 1女性女性携带者携带者：1 1正常正常男性男性：1 1男性男性患者患者：1 1女性女性携带者携带者1 1女性女性患者患者：1 1正常正常男性男性：1 1男性男性患者患者：1 1女性女性携带者携带者1 1正常正常男性男性：1 1交叉遗传交叉遗传：在：在X X连锁遗传中，男性的致病基因来至于母连锁遗传中，男性的致病基因来至于母亲，将来只传女儿亲，将来只传女儿（二）X连锁隐性遗传病的系谱特点 男男性性患患者者远远多多于于女女性性患患者者，系系谱谱中中的的病病人人几几乎乎都都是是男性男性 男性患者的双亲无病，致病基因来自携带者母亲男性患者的双亲无病，致病基因来自携带者母亲 由由于于交交叉叉遗遗传传，男男患患者者的的同同胞胞、舅舅父父、姨姨表表兄兄弟弟、外外甥甥中中常常见见到到患患者者，偶偶见见外外祖祖父父发发病病，在在此此情情况况下下，男患者的舅父一般正常男患者的舅父一般正常 由由于于男男患患者者的的子子女女都都是是正正常常的的，所所以以代代与与代代间间可可见见明显的不连续（隔代遗传）明显的不连续（隔代遗传）血友病A 家系四、X连锁显性遗传 X X连锁显性遗传（连锁显性遗传（X-linked dominant inheritanceX-linked dominant inheritance）：位于位于X X染色体上的显性基因所控制的性状的遗传染色体上的显性基因所控制的性状的遗传 半合子半合子(hemizygote)(hemizygote)：是指男性体细胞内是指男性体细胞内X X 染色体上的基染色体上的基因不是成对存在的因不是成对存在的抗维生素D佝偻病(一)常见的婚配型A aaAaaA aaaAa女性杂合女性杂合患者患者1 1正常正常女性女性：1 1正常正常男性男性：1 1男性男性患者患者：1 1a aAaAa Aa女性杂合女性杂合患者患者1 1正常正常男性男性：1 1(二二)X连锁显性遗传病的系谱特点 女性患者多于男性（约女性患者多于男性（约2 2倍），女性病情较轻倍），女性病情较轻 患者双亲之一必定是患者患者双亲之一必定是患者 女患者的子女各有女患者的子女各有1/21/2发病发病 男患者的女儿全部发病男患者的女儿全部发病 连续遗传连续遗传 抗维生素D佝偻病家系 五、Y连锁遗传Y Y连锁遗传（连锁遗传（Y-linked inheritanceY-linked inheritance）：位于：位于Y Y染色体上的染色体上的基因控制的性状的遗传基因控制的性状的遗传 ，又叫限雄性遗传，又叫限雄性遗传外外耳耳道道多多毛毛 多毛耳多毛耳第二节 两种单基因性状的伴随传递一、两种单基因性状的独立传递二、两种单基因性状的联合传递 不连锁 自由组合律 连 锁 连锁交换律l l 单基因遗传效应可受各种因素影响单基因遗传效应可受各种因素影响 等位基因的相互作用（纯合子、杂合子表型区别）等位基因的相互作用（纯合子、杂合子表型区别）非等位基因间的相互作用（个体遗传背景不同、修饰非等位基因间的相互作用（个体遗传背景不同、修饰基因）基因）环境因素也可使表型发生变异（个体环境不同）环境因素也可使表型发生变异（个体环境不同）l l 单基因遗传中，可表现出不典型的系谱模式单基因遗传中，可表现出不典型的系谱模式 系谱分析时必须同时考虑影响遗传效应的诸多因素系谱分析时必须同时考虑影响遗传效应的诸多因素第三节 影响单基因遗传效应的因素一、遗传背景 任何一种性状的产生，包括疾病的产生，都受许任何一种性状的产生，包括疾病的产生，都受许多基因的影响。一般将基因组中决定某一性状或疾病表多基因的影响。一般将基因组中决定某一性状或疾病表现的主基因以外的其他基因称为这对基因的现的主基因以外的其他基因称为这对基因的遗传背景遗传背景 具有同一致病基因的不同个体，由于遗传背景不具有同一致病基因的不同个体，由于遗传背景不同，致病基因在不同个体的表型效应就可能不同同，致病基因在不同个体的表型效应就可能不同 二、表现度和外显率表现度：表现度：基因在个体外显基础上的表现程度，或者说基因在个体外显基础上的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体由于各自的遗传或环境背具有同一基因型的不同个体由于各自的遗传或环境背景不同，性状表现程度的差异景不同，性状表现程度的差异外显率：外显率：指某一显性基因在杂合状态或纯合隐性基因指某一显性基因在杂合状态或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比在一个群体中得以表现的百分比 外显率等于外显率等于100%100%，为完全外显为完全外显 外显率低于外显率低于100%100%，为外显不全或不完全外显为外显不全或不完全外显 注意：两者的区别（质和量）注意：两者的区别（质和量）三、不规则显性 不规则显性（irregular dominance）：指杂合子个体的显性致病基因不表达或者表达的程度有差异，在系谱中出现隔代遗传的现象 Marfan综合征家系 成骨不全病例系谱成骨不全病例系谱概念：杂合子的表现型在个体达到一定年龄后才表现称为延迟显性 原因：致病基因不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现四、延迟显性慢性进行性舞蹈病（Huntingtons chorea）IV 1 2I 1 2 III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11II 1 2 3 4 5 645414442463020脊髓小脑共济失调I型I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14IV 1 2 3 4 5 64240352341282421五、基因多效性 一个突变基因或一对基因可以产生多种表现型效应一个突变基因或一对基因可以产生多种表现型效应 从表面来看，基因的多效性与基因连锁的效应相同，从表面来看，基因的多效性与基因连锁的效应相同，但两者有本质区别但两者有本质区别 举例：举例：苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（ARAR）由苯丙酮酸羟化酶基因缺）由苯丙酮酸羟化酶基因缺陷所至。可出现白化症状，也可造成智力障碍，表现陷所至。可出现白化症状，也可造成智力障碍，表现出多种临床症状出多种临床症状六、遗传异质性*l l 等位基因异质性等位基因异质性：同一基因不同位点或不同性质：同一基因不同位点或不同性质的突变，可产生相似或完全不同的临床症状的突变，可产生相似或完全不同的临床症状 如：异常血红蛋白病如：异常血红蛋白病l l 位点异质性：位点异质性：临床上症状相同或相似的遗传病可临床上症状相同或相似的遗传病可以由不同的基因突变所至，并表现出相同或不同的以由不同的基因突变所至，并表现出相同或不同的遗传方式遗传方式 如：先天性聋哑可表现为如：先天性聋哑可表现为ADAD，也可表现为，也可表现为ARAR，甚，甚至可由环境因素所至（拟表型）至可由环境因素所至（拟表型）先天性聋哑家系（位点异质性）先天性聋哑家系（位点异质性）概念：概念：基因位于常染色体或性染色体上，其性质可以基因位于常染色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，其遗传方式称为限性遗传表现，其遗传方式称为限性遗传原因：原因：1 1、解剖学结构上的性别差异；解剖学结构上的性别差异；2 2、性激素分泌性激素分泌 差差异异举例：举例：子宫阴道积水子宫阴道积水(AR)(AR)，女性只有在纯合子才表现相，女性只有在纯合子才表现相应症状，应症状，男性虽有这种基因但不能表现该性状，然而男性虽有这种基因但不能表现该性状，然而这些基因都向后代传递这些基因都向后代传递 七、限性遗传八、从性遗传 常染色体上的基因所控制的性状，在表现型上受常染色体上的基因所控制的性状，在表现型上受性别影响而男女性性别影响而男女性分布比例或表现程度分布比例或表现程度上的差别，这上的差别，这种遗传方式称为从性遗传种遗传方式称为从性遗传如如:遗传性早秃遗传性早秃 九、基因组印记 来自父方和母方的同源染色体或等位基因存在功来自父方和母方的同源染色体或等位基因存在功能上的差异，传给子女时可形成不同的表型，这种现能上的差异，传给子女时可形成不同的表型，这种现象称为象称为基因组印记基因组印记十、遗传早现 遗传早现遗传早现是指某些遗传病（主要是常染色体显是指某些遗传病（主要是常染色体显性遗传病）在世代传递过程中，发病年龄逐代提前、性遗传病）在世代传递过程中，发病年龄逐代提前、病情逐代加重的现象病情逐代加重的现象 十一、X染色体失活 X X染色体失活染色体失活是指在胚胎发育早期，女性两条是指在胚胎发育早期，女性两条X X染染色体中的一条随机进入异固缩状态，失去活性的现象色体中的一条随机进入异固缩状态，失去活性的现象 第四节 单基因遗传病发病风险的估计一、一、对双亲基因型能推定者发病风险的估计对双亲基因型能推定者发病风险的估计（一）（一）常染色体显性遗传常染色体显性遗传如：家族性多发性结肠息肉如：家族性多发性结肠息肉IVIV 1 2 31 2 3II II 1 2 3 4 51 2 3 4 5 I I 1 21 2IIIIII 1 2 3 4 51 2 3 4 5 IVIV1 1、IVIV2 2、IVIV3 3均有均有1/21/2发病机会发病机会不规则显性，外显率为不规则显性，外显率为70%70%II II 1 2 3 4 1 2 3 4 5 5 I I 1 21 2III III 1 2 3 41 2 3 4III4III4的发病风险的发病风险=1/270%=35%=1/270%=35%视网膜母细胞瘤二、对基因型不能推定者发病风险的估计逆概率定律逆概率定律BayesBayes定律法计算发病风险定律法计算发病风险前概率前概率:理论概率理论概率条件概率条件概率:由家庭状况提供由家庭状况提供 的遗传信息条件的遗传信息条件联合概率联合概率:某一种基因型前提下前概率和条件概率同时某一种基因型前提下前概率和条件概率同时出现的概率（前概率出现的概率（前概率 条件概率）条件概率）后概率后概率:每一种条件下的联合概率除于所有假设条件下每一种条件下的联合概率除于所有假设条件下联合概率之合（联合概率的相对概率），为联合概率之合（联合概率的相对概率），为遗传咨询的遗传咨询的主要依据主要依据延迟显性例：慢性进行性舞蹈病例：慢性进行性舞蹈病 I 1 2？II 1 2III 14040岁岁2020岁岁4040岁时表达率岁时表达率70%70%；2020岁时表达率岁时表达率10%10%先计算先计算II1II1是杂合子未发病的概率是杂合子未发病的概率II1II1 AaAa aaaa 前概率前概率 1/21/21/21/2条件概率条件概率 30%30%1 1联合概率联合概率 1/23/10=3/201/23/10=3/20 10/2010/20后概率后概率 3/133/13 10/1310/13再计算III1是杂合子未发病的概率III1III1 AaAa aaaa 前概率前概率 1/23/13=3/261/23/13=3/26 23/2623/26条件概率条件概率 90%90%1 1联合概率联合概率 270/2600270/2600 2300/26002300/2600后概率后概率 270/2570=0.105270/2570=0.105 2300/2570=0.89510/132300/2570=0.89510/13III1III1是杂合子未发病的概率是杂合子未发病的概率0.1050.105外显不完全外显不完全 例如例如:视网膜母细胞瘤的遗传型是视网膜母细胞瘤的遗传型是ADAD，其外显率，其外显率7070 I I 1 21 2II II 1 21 2IIIIII 1 1II1II1 AaAa aaaa 前概率前概率 1/21/2 1/21/2条件概率条件概率 0.30.3 1 1联合概率联合概率 0.50.3=0.150.50.3=0.15 0.5 1=0.50.5 1=0.5后概率后概率 0.15/0.15/（0.15+0.50.15+0.5）=0.23=0.23 0.5/0.5/（0.15+0.50.15+0.5）=0.77=0.77 II1II1婚后生患儿的发病风险为婚后生患儿的发病风险为0.2370%1/2=8.05%0.2370%1/2=8.05%致病基因位于线粒体基因组上，由于受精卵的细胞致病基因位于线粒体基因组上，由于受精卵的细胞质主要来自卵子，存在于细胞质中的线粒体也来自卵质主要来自卵子，存在于细胞质