医学免疫学-免疫缺陷病.ppt

医学免疫学 免疫缺陷病免疫缺陷病一、概述一、概述1.1.Immunedeficiency diseases Immunedeficiency diseases（IDDIDD）免疫系统、功能异常免疫系统、功能异常疾病疾病机制：免疫细胞机制：免疫细胞 免疫分子免疫分子信号转导等缺陷信号转导等缺陷Back 由于先天性免疫系统发育不良或后天损伤由于先天性免疫系统发育不良或后天损伤因素而引起的免疫器官、免疫细胞发生、分化因素而引起的免疫器官、免疫细胞发生、分化发育和代谢异常，并导致机体免疫功能降低或发育和代谢异常，并导致机体免疫功能降低或产生缺陷，临床上表现为易反复感染的一组综产生缺陷，临床上表现为易反复感染的一组综合症。合症。医学免疫学医学免疫学2.分类分类（1）原发性免疫缺陷病（）原发性免疫缺陷病（PIDD）体液免疫缺陷体液免疫缺陷联合免疫缺陷联合免疫缺陷补体缺陷补体缺陷吞噬缺陷吞噬缺陷（2）获得性免疫缺陷病（）获得性免疫缺陷病（AIDD）细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷医学免疫学3.3.特点特点 反复、持续严重感染反复、持续严重感染 伴有自身免疫病伴有自身免疫病 好发肿瘤好发肿瘤 遗传倾向遗传倾向医学免疫学二、原发性免疫缺陷病（二、原发性免疫缺陷病（PIDDPIDD）免疫系统先天性（多为遗传）发育缺陷所致免疫系统先天性（多为遗传）发育缺陷所致1.原发性原发性B细胞缺陷细胞缺陷性联无丙种球蛋白血症（男性发病），性联无丙种球蛋白血症（男性发病），Bruton病Btk gene缺陷缺陷B不能发育（不能发育（pre-B），不能合成），不能合成Ig无生发中心、浆细胞、淋巴滤泡无生发中心、浆细胞、淋巴滤泡X性联隐性遗传，女性为致病基因携带者：性联隐性遗传，女性为致病基因携带者：X+X-男性为发病者：男性为发病者：XY医学免疫学 选择性选择性IgAIgA、IgGIgG缺陷缺陷 genegene不详不详最常见的体液免疫缺陷病，在白人中的发病率1/700-1/800常有家族史，有家族史者呈常染色体显性或隐性遗传。临床表现临床表现：无特殊症状。或仅表现为反复的呼吸道、消化道、泌尿道感染。少数出现反复严重感染，造成永久性损伤，伴自身免疫病如类风湿关节炎、SLE、过敏性鼻炎、哮喘等。性联高性联高IgMIgM综合征综合征 男性发病，男性发病，反复发生化脓性感染，常发生肺孢菌 性肺炎。CD40L gene CD40L gene 突变，突变，T T不表达不表达CD40LCD40L B B无法活化、转类受阻（无法活化、转类受阻（IgMIgGIgMIgG、A A、E E）医学免疫学医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室2.2.原发性原发性T T细胞缺陷细胞缺陷 DiGeorgeDiGeorge综合征综合征DiGeorge DiGeorge 综合征（先天性胸腺发育不良）综合征（先天性胸腺发育不良）免疫学异常免疫学异常：PBMCs中T细胞数目减少，Ig水平降低或正常。但抗体产生水平降低。T细胞增殖反应、混合淋巴细胞反应低下或缺如淋巴结T细胞区细胞稀少，生发中心不发育。临床表现临床表现：反复发生病毒、真菌、胞内寄生菌感染，常伴出生后24小时内手足抽搐，心血管及面部器官畸形。不慎接种减毒活疫苗可造成播散性感染而死亡。医学免疫学医学免疫学 T T细胞信号转导缺陷细胞信号转导缺陷 CD3-CD3-缺陷缺陷 ZAP-70ZAP-70缺陷缺陷TCR等受体交联等受体交联 PTKLck FynCD4CD8 ITAM CD3P 胞浆胞浆PTKZAP70 （SH2）ITAM CD3P医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学3.3.联合免疫缺陷（联合免疫缺陷（CIDCID）（1）Severe combined immunodeficiency（SCID）性联性联SCID（XSCID）：）：IL-2R（、/gene）突变，）突变，T细胞发育停滞于细胞发育停滞于pro-T，B,NK发育受阻发育受阻 腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）、嘌呤核苷磷酸化酶（）、嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷）缺陷 T、B发育受阻，停滞于发育受阻，停滞于pro-T、pro-B1990年通过转基因年通过转基因ADA成功治疗一个成功治疗一个4岁女孩。岁女孩。医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学 MHC I MHC I、IIII类分子缺陷类分子缺陷 MHC IMHC ICD8CD8+TcTc功能功能（TAP geneTAP gene突变）突变）MHC IIMHC IICD4CD4+ThTh功能功能（调节（调节gene CIITAgene CIITA缺陷）缺陷）医学免疫学（2 2）其他）其他SCIDSCID毛细血管扩张性共济失调综合征毛细血管扩张性共济失调综合征 TCR geneTCR gene缺陷缺陷伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病 T T、B B、血小板缺陷、血小板缺陷医学免疫学4.4.补体缺陷补体缺陷（1 1）补体成分缺陷）补体成分缺陷 C3C3致死性感染致死性感染（2 2）CRCR缺陷缺陷 CR3CR3、CR4CR4白细胞粘附缺陷白细胞粘附缺陷医学免疫学（3 3）补体调节因子缺陷）补体调节因子缺陷 C1INHC1INH：遗传性血管神经性水肿：遗传性血管神经性水肿 （C2aC2a过多，血管通透性过多，血管通透性）DAFDAF、CD59CD59：阵发性夜间血红蛋白尿：阵发性夜间血红蛋白尿医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学5.5.吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 吞噬细胞功能缺陷：慢性肉芽肿吞噬细胞功能缺陷：慢性肉芽肿 反复化脓性感染反复化脓性感染医学免疫学Chediak-HigashiChediak-Higashi综合症综合症吞噬细胞功能缺陷吞噬细胞功能缺陷 吞噬细胞功能缺陷吞噬细胞功能缺陷 反复化脓性感染反复化脓性感染白细胞黏附缺陷症（LAD）LAD-1：白细胞可以在血管壁滚动，但不能与ICAM-1结合，不能穿过血管到炎症部位LAD-2：白细胞不能有效地在血管壁滚动，不能穿过血管到炎症部位反复难以治愈的感染医学免疫学三、获得性免疫缺陷病（三、获得性免疫缺陷病（AIDDAIDD）原因原因感染感染 营养不良营养不良 药物药物 手术手术创伤等创伤等 医源性免疫缺陷病 属继发性免疫缺陷病指因治疗需要而采取的医疗措施导致免疫功能的暂时性（可逆性）或永久性（不可逆性）损伤。常见原因：放射线照射，应用免疫抑制剂和某些抗生素，抗肿瘤化疗医学免疫学医学免疫学1.1.病因病因HIV HIV 获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDSAIDS）1981.6.5 USA CDC 1981.6.5 USA CDC 1983.USA NIH 1983.USA NIH France Paris France Paris医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室CUBY p445 f19-8医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学 DNA 毒性毒性HIV I9.2kb高高 美国、欧洲美国、欧洲HIV II9.26kb低低 非洲非洲医学免疫学2007年底全球艾滋病分布情况：目前中国已有艾滋病感染者100万，以30%比例增加。医学免疫学2.2.传播途径传播途径 性接触性接触 血液血液 母胎母胎医学免疫学3.3.特点特点 机会性感染机会性感染 条件性肿瘤条件性肿瘤神经系统疾病神经系统疾病医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学4.4.发病机制发病机制 *免疫功能紊乱、崩溃免疫功能紊乱、崩溃(1)CD4+T (1)CD4+T（a）直接杀伤）直接杀伤CD4Th HIV受体受体CD4共受体共受体 CCR5,CXCR4细胞膜损伤和功能受损；感染的细胞膜损伤和功能受损；感染的和未感染的细胞融合成多核巨细和未感染的细胞融合成多核巨细胞，死亡；病毒胞，死亡；病毒DNADNA、蛋白积聚干、蛋白积聚干扰细胞代谢；扰细胞代谢；HIVHIV损伤损伤CD34+CD34+前体前体细胞细胞医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学（b b）HIVHIV间接杀伤间接杀伤 诱导产生细胞毒性因子；诱导产生细胞毒性因子；Tc Tc活化活化攻击攻击ThTh；AbAb通过通过ADCCADCC杀伤杀伤ThTh；HIV HIV（超抗原）、多克隆激活（超抗原）、多克隆激活TcTc（c c）HIVHIV诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 gp120gp120与与CD4CD4交联，交联，CaCa2 2+,+,导致凋亡导致凋亡 gp120gp120与与CD4CD4交联，诱导交联，诱导ThTh的的FasFas表达表达（2 2）MM、DCDC 病毒储存库，游走扩散病毒储存库，游走扩散（3 3）B B细胞细胞 多克隆激活多克隆激活高高IgIg血症、血症、self-Abself-Ab，ThTh破坏，辅助破坏，辅助B B的功能下降的功能下降（4 4）NKNK 分泌分泌TNF-TNF-、IFN-IFN-医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室HIV逃逸免疫攻击的机制表位序列变异树突状细胞：完整包裹病毒颗粒，使HIV免于失活和被吞噬潜伏感染：感染细胞表面不表达HIV蛋白；细胞表面CD4+和MHC分子表达下降医学免疫学HIV诱导的机体免疫应答体液免疫应答 中和抗体：但抗体低价，且病毒变异快 抗P24壳蛋白抗体：作用不清 抗gp120和抗gp41抗体：通过ADCC杀伤病毒感染细胞细胞免疫应答 CD8+T：杀伤病毒感染细胞 CD4+T：无症状时，Th1应答为主，有保护作用；有症状后，Th2细胞因子为主医学免疫学医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室抗抗HIV的免疫应答的免疫应答（4期）期）急性期急性期 潜伏期潜伏期 症状期症状期 急性发作期急性发作期免疫学诊断HIV抗原检测 核心抗原P24(ELISA):急性感染期和晚期抗HIV抗体CD4+T细胞计数医学免疫学医学免疫学4.防治防治核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂免疫缺陷病的治疗原则抗感染免疫重建：造血干细胞移植重建免疫细胞基因治疗：单基因缺陷病，已获疗效（基因转染）免疫制剂：补充免疫分子医学免疫学