20160318--精准医学：风湿免疫指南之后的治疗路径.ppt

精准医学风湿免疫指南之后的治疗路径中日友好医院 精准医学中心北京妇产医院 精准医学中心 临床医学依然面临巨大挑战p 循证医学建立统一标准，推动了医学进步p 巨大挑战：很多疾病治疗疗效欠佳常见临床药物治疗有效率 哮喘、糖尿病、抑郁症等 -60%丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 999.9)Primary source:American College of RheumatologyVlad S,et al Short periods of glucocorticoid use are associatd with a prolonged risk of osteonecrosis ACR 2011;Abstract 802.1、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）：4G4GallelecarriersalwayshavehigherplasmaPAI-1activitythan4G5Gand5G5Gcarriers2、ABCB13435：p糖蛋白家族，药物转运蛋白，MDR1基因基因型ON（20例）freq（%）NO-ON（52例）freq（%）4G5G-CC840611.54G5G-TT42013254G5G-CT315611.54G4G-CC21047.75G5G-CC15244G4G-TT15484G4G-CT15611.55G5G-TT35.85G5G-CT815.4SARS患者基因型与股骨头坏死发生PAI-1与与ABCB1 3435基因型组合在基因型组合在ON与与NO-ON中的频率中的频率基因型与股骨头坏死发生概率基因型与股骨头坏死发生概率风险度基因型ON发生率%（ON/NO-ON）44G5G-CC57.144G4G-CC50.045G5G-CC50.034G5G-CT33.324G5G-TT26.724G4G-TT25.014G4G-CT14.305G5G-TT005G5G-CT0基因型风险度与股骨头坏死发生概率风险度风险较高：PAI-1及ABCB1均突变，即高风险。需高度关注骨骼反应，同时配伍用预防性的药物：抗凝及抗凋亡。降低激素剂量并换用其他药物。风险度中等：PAI-1及ABCB1中有一个突变，则风险度中等，需要关注骨骼反应，针对性使用预防性药物。风险度低：PAI-1及ABCB1均未突变，则风险度低。但仍需关注骨骼反应。Robert S.Glucocorticoid-induced osteonecrosis.Endocrine 2011.DOI 10,1007/s 12020-011-9580-02、DMARDs（1）硫唑嘌呤、6MPAzathioprine,cyclosporine,minocycline and gold were considered but not included in these guidelines due to their infrequent use in RA and/or lack of new data since 2012.【2015 ACR guildline】在我国，TPMT*3C是发生突变的主要类型，且都为杂合突变，因此可检测TPMT*3C基因型来预测发生骨髓抑制的风险与计量，用药之后血细胞计数结合高效液相色谱方法检测红细胞TMPT水平监测以防止发生骨髓抑制等毒副作用。但在临床实践中发现，仅测TPMT基因，无法解释很多TPMT基因未突变的患者，使用标准剂量的AZA或6-MP出现严重骨髓抑制的情况。近期研究显示，NUDT15基因（二磷酸何干链接单元X型基序）基因突变，与东亚人AZA所致骨髓抑制有关。同时，ITPA(94CA)基因（肌苷三磷酸酶）也相关，其AA基因型，也会出现骨髓抑制，还跟肝毒性有关。基因名称中国人中基因频率临床意义6-巯嘌呤、硫唑嘌呤19TPMT*3(TC)TT 94.1%TC 5.9%1、TT基因型(*1/*1),酶活性正常，正常剂量给药。2、TC基因型(*1/*3)，酶活性低，仅为正常基因型（*1/*1）的约30%，应减少剂量到正常起始剂量的30-703、CC基因型（*3/*3），酶活性低，仅为正常基因型（*1/*1）的约5%，硫鸟嘌呤和嘌呤类似物毒性高，可使患者出现严重骨髓抑制，可致命，应减剂量。CC基因型（*3/*3），巯嘌呤禁用或将剂量减少到正常起始剂量的6%，硫唑嘌呤减少剂量到正常起始剂量的10%，并将给药频率从每天一次减少到每周三次。4、根据骨髓抑制情况进一步调整药物剂量。硫鸟嘌呤给药情况类似。116ITPA(CA)CC 82.2%CA 13.3%AA 4.4%1.ITPA/AA基因型，儿童无事件生存率明显降低。2.ITPA A在亚洲人中基因频率为19%。3.ITPA A，CA酶活性下降到25%，AA型，酶活性消失。4.ITPA和TPMT共同影响巯嘌呤的毒性。5.5、由于亚洲人ITPA突变频率高，TPMT突变频率低，亚洲人用6-MP治疗时，可能更容易受ITPA基因影响。274NUDT15(CT)C 93.3%T 6.7%1、CC基因型,酶活性基本正常，按正常剂量65%-95%给药。2、CT基因型，酶活性较低，按正常剂量25%-60%给药。3、TT基因型，酶活性低，按正常剂量7-8%给药，并将给药频率从每天一次减少到每周三次。理论推导MTHRF酶活性与MTX毒副作用的关系基因型677CC677CT677TT1298AA酶活性：100%MTHFR酶活性为正常的100%，叶酸利用正常。对MTX血药浓度无影响。血液毒性风险、肝毒性风险正常。初始剂量：正常然后，根据患者反应，进一步调整可用解救疗法酶活性：66%MTHFR酶活性为正常的66%，叶酸利用不足，MTX血药浓度高。血液毒性风险高4.55倍、肝毒性风险高2.02倍初始剂量：最好减少40%然后，根据患者反应，进一步调整慎用解救疗法，若用，加大亚叶酸钙剂量酶活性：25%MTHFR酶活性为正常的25%，叶酸利用严重障碍，MTX血药浓度高。血液毒性风险高9.03倍、肝毒性风险高3.92倍初始剂量：减少70%然后，根据患者反应，进一步调整禁用解救疗法1298AC酶活性：83%MTHFR酶活性为正常的83%，叶酸利用障碍，MTX血药浓度高。血液毒性风险高1.17倍、肝毒性风险高1.62倍初始剂量：可正常给药，但最好减少15%然后，根据患者反应，进一步调整可用解救疗法酶活性：48%MTHFR酶活性为正常的48%，叶酸利用不足，MTX血药浓度高。血液毒性风险高4.55倍、肝毒性风险高2.02倍初始剂量：减少50%然后，根据患者反应，进一步调整。慎用解救疗法，若用，加大亚叶酸钙剂量酶活性：21%MTHFR酶活性为正常的21%，叶酸利用严重障碍，MTX血药浓度高。血液毒性风险高9.03倍、肝毒性风险高3.92倍初始剂量：减少80%然后，根据患者反应，进一步调整。禁用解救疗法1298CC酶活性：61%MTHFR酶活性为正常的61%，叶酸利用不足，MTX血药浓度高。血液毒性风险高4.55倍、肝毒性风险高2.02倍初始剂量：最好减少40%然后，根据患者反应，进一步调整慎用解救疗法，若用，加大亚叶酸钙剂量酶活性：40%MTHFR酶活性为正常的40%，叶酸利用障碍，MTX血药浓度高。血液毒性风险高4.55倍、肝毒性风险高2.02倍初始剂量：减少60%然后，根据患者反应，进一步调整。慎用解救疗法，若用，加大亚叶酸钙剂量酶活性：15%MTHFR酶活性为正常的15%，叶酸利用严重障碍，MTX血药浓度高。血液毒性风险高9.03倍、肝毒性风险高3.92倍初始剂量：减少85%然后，根据患者反应，进一步调整。禁用解救疗法3、cyclophosphamiden 环磷酰胺 在高剂量CYC冲击治疗SLE时，谷胱甘肽S转移酶GSTP1 105polymorphism(IleVal)与副作用有关。GSTP1*-105I/V(heterozygote)andGSTP1*-105V/V(homozygote)出现副作用的风险更高。环磷酰胺治疗，口腔黏膜炎的发生及严重程度，与MTHFR677基因型相关环磷酰胺治疗，MTHFR的CT、TT基因型，发生副作用的风险，是CC型的7.1倍理论推导MTHRF酶活性与CTX毒副作用的关系基因型及酶活性677CC677CT677TT1298AA100%MTHFR酶活性为正常的100%，叶酸利用正常。对CTX血药浓度无影响。血液毒性风险、肝毒性风险正常。初始剂量：正常然后，根据患者反应，进一步调整66%MTHFR酶活性为正常的66%，叶酸利用不足，CTX血药浓度高。血液毒性风险高4.55倍、肝毒性风险高2.02倍初始剂量：可正常给药，但最好减少20%然后，根据患者反应，进一步调整25%MTHFR酶活性为正常的25%，叶酸利用严重障碍，CTX血药浓度高。血液毒性风险高9.03倍、肝毒性风险高3.92倍初始剂量：减少40%然后，根据患者反应，进一步调整1298AC83%MTHFR酶活性为正常的83%，叶酸利用障碍，CTX血药浓度高。血液毒性风险高1.17倍、肝毒性风险高1.62倍初始剂量：正常然后，根据患者反应，进一步调整48%MTHFR酶活性为正常的48%，叶酸利用不足，CTX血药浓度高。血液毒性风险高4.55倍、肝毒性风险高2.02倍初始剂量：减少30%然后，根据患者反应，进一步调整21%MTHFR酶活性为正常的21%，叶酸利用严重障碍，CTX血药浓度高。血液毒性风险高9.03倍、肝毒性风险高3.92倍初始剂量：减少40%然后，根据患者反应，进一步调整1298CC61%MTHFR酶活性为正常的61%，叶酸利用不足，CTX血药浓度高。血液毒性风险高4.55倍、肝毒性风险高2.02倍初始剂量：可正常给药，但最好减少20%然后，根据患者反应，进一步调整40%MTHFR酶活性为正常的40%，叶酸利用障碍，CTX血药浓度高。血液毒性风险高4.55倍、肝毒性风险高2.02倍初始剂量：减少30%然后，根据患者反应，进一步调整15%MTHFR酶活性为正常的15%，叶酸利用严重障碍，CTX血药浓度高。血液毒性风险高9.03倍、肝毒性风险高3.92倍初始剂量：减少50%然后，根据患者反应，进一步调整4、别嘌呤醇 别嘌醇治疗中出现皮肤不良反应，甚至是严重皮肤药物不良反应（SCADRs），包括药物超敏反应综合征（HSS），Stevens-Johnson综合征（SJS）、毒性表皮坏死松懈症（TEN）；而且而且风险高，一旦出现，死亡率高达26%。在欧洲，别嘌醇是导致SJS的主要原因。在亚洲，别嘌醇是卡马西平之后，第二位导致SJS的原因。汉族所有别嘌醇诱导的SJS患者，95-100%都是HLA-B*5801等位基因携带者。中国人群中，其频率为8.8-10.9%。在中国人群中，其风险比非常高(OR：57-1243)。检测：HLA-B*5801 rs9263726 GA，可预测95%-100%的别嘌醇所致中国人SJS风险，禁用。由于基因组上snp数量巨大，在做基因扫描确定与疾病关系研究时成本巨大，但遗传时距离近的基因往往形成连锁，snp也成片的传递，既距离越近的snp一起传递给下一代的机率越高而形成连锁，一段片段内一个snp往往可以代表区域内所有snp的类型，那这个snp就称tag-snp，既标签snp，运用标签snp可大幅减少研究时所要检测的snp数量，降低研究成本。Within populations,tag SNPs or haplotypes for the HLA-B*5801 allele have been reported as follows PMID 16998491OA-icon.png;note that allele orientation should be as set here in SNPedia:Japanese:rs3095318(T)Chinese:rs3134792(C)+rs4713518(A)Caucasian:rs3130660(A)+rs1063635(A)Yoruban:rs1058026(T)+rs2523608(A)+rs2596439(T)因此我们增测 51HLA-B*5801(2597644 TG)，白细胞分化抗原B*5801标签位点，毒副作用相关分子，以避免漏测。敬祈指正