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医学免疫学补体系统.ppt

1、(Complement System)第五章第五章 补 体体 系系 统主讲:陆春雪 副教授 第一节第一节 补体概述补体概述 一、补体的发现一、补体的发现(1894年,年,Bordet)霍乱弧菌霍乱弧菌+新鲜新鲜免疫免疫血清血清 细菌先凝集后溶解细菌先凝集后溶解 霍乱弧菌霍乱弧菌+新鲜新鲜免疫免疫血清血清 细菌只凝集细菌只凝集 (56C,30min)细菌又溶解细菌又溶解+新鲜新鲜普通普通血清血清 发现补体的溶菌现象后又发现其发现补体的溶菌现象后又发现其溶细胞现象溶细胞现象,提出早期补体概念,认为补体为单一组分,可提出早期补体概念,认为补体为单一组分,可被抗原抗体形成的复合物激活,出现溶菌和溶被抗

2、原抗体形成的复合物激活,出现溶菌和溶细胞现象(即细胞现象(即经典激活途径经典激活途径)6060年代后证实补体由年代后证实补体由多种成分组成多种成分组成 7070年代发现补体的年代发现补体的旁路激活途径旁路激活途径 近年发现补体的近年发现补体的MBLMBL激活途径激活途径补体(补体(complement,C)的概念)的概念 是存在于血清、组织液、细胞膜表是存在于血清、组织液、细胞膜表面的一组具有精密调控机制的蛋白质反面的一组具有精密调控机制的蛋白质反应系统。活化后应系统。活化后具有调理吞噬具有调理吞噬、介导炎介导炎症症、调节免疫应答调节免疫应答、清除免疫复合物清除免疫复合物等功等功能。包括能。包

3、括3030余种可溶性蛋白和膜结合蛋余种可溶性蛋白和膜结合蛋白,故又被称为补体系统。白,故又被称为补体系统。二、二、补体系统的组成补体系统的组成 按生物学功能分三类按生物学功能分三类:1、补体、补体固有成分固有成分:参与补体激活的蛋白质参与补体激活的蛋白质 v经典激活途径:经典激活途径:C1q、C1r、C1s、C4、C2;vMBL激活途径:激活途径:MBL、丝氨酸蛋白酶;、丝氨酸蛋白酶;v旁路激活途径:旁路激活途径:B因子、因子、D因子、因子、P因子因子;v共同末端通路:共同末端通路:C3、C5-C9。2、补体、补体调节蛋白调节蛋白:C1抑制物、抑制物、I因子、因子、C4结合蛋白、结合蛋白、H因

4、子、因子、S蛋蛋白等。白等。3、补体受体补体受体(CR):CR1CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。等。三、三、补体系统的命名补体系统的命名 1、固有成分:、固有成分:v按发现先后:按发现先后:C1(q、r、s)、C2-C9;v旁路成分(英文大写字母):如旁路成分(英文大写字母):如B因子、因子、D因子、因子、P因子、因子、H因子;因子;2、调节蛋白、调节蛋白(多以其功能命名):(多以其功能命名):如如C1抑制物、抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等;结合蛋白、促衰变因子等;3、裂解片段、裂解片段:如如C3a、C3b4、灭活片段、灭活片段:如:如iC3b四、补体的理化性质四、补体的理化性质

5、均为糖蛋白均为糖蛋白 占血清总蛋白占血清总蛋白5%-6%血清中含量相对稳定血清中含量相对稳定(有变化可示疾病有变化可示疾病);各组分含量不一各组分含量不一(C3最高最高,D因子最低);因子最低);分子量不一分子量不一(C4bp最大,最大,D因子最小因子最小)极不稳定:对温度(极不稳定:对温度(56C,30min失活失活)、)、酸碱、酸碱、Ca、Mg离子、震荡等敏感;离子、震荡等敏感;活化后才具有酶活性。活化后才具有酶活性。五、补体的代谢五、补体的代谢1、来源:、来源:多种细胞合成多种细胞合成 肝细胞、巨噬细胞是产生补体的主要细胞肝细胞、巨噬细胞是产生补体的主要细胞。2、补体生物合成的调节、补体

6、生物合成的调节 1)基因表达存在组织特异性;基因表达存在组织特异性;2)多种因素调节多种因素调节3、补体的分解代谢、补体的分解代谢 代谢率极快,每天约有一半被更新代谢率极快,每天约有一半被更新 第二节第二节 补体激活途径补体激活途径 补体活化的特点补体活化的特点:1 1、激活后才具有酶活性、激活后才具有酶活性2 2、严格的级联反应、严格的级联反应3 3、生物放大效应、生物放大效应4、可通过三条激活途径发挥生理或病理效应、可通过三条激活途径发挥生理或病理效应 经典经典途径途径 MBL途径途径 旁路旁路途径途径 5、在进化和抗感染中,出现或发挥作用的顺序在进化和抗感染中,出现或发挥作用的顺序:旁路

7、途径旁路途径MBL途径途径经典途径经典途径一、经典激活途径一、经典激活途径 激活物、参与组分与激活条件激活物、参与组分与激活条件1、激活物:激活物:Ag-Ab复合物复合物(immune complex,IC)2、参与的固有成分、参与的固有成分:C1(C1q,C1r,C1s)、C2-9 3、激活条件:、激活条件:抗体抗体参与:参与:IgM、IgG1、2、3 一个一个C1q须同时结合二个以上须同时结合二个以上Ig的补体的补体 结合点才可被激活。结合点才可被激活。IgM:1个;个;IgG 2个个(以上以上)仅仅Ag-Ab的的IC才可激活补体才可激活补体Ag+AbAg+Ab Ag-Ag-AbAb C1

8、q C1q C1r C1r C1s(C1 C1s(C1酯酶)酯酶)1.1.识别阶段识别阶段(二)激活过程(二)激活过程C1C1的结构的结构经典途径识别阶段经典途径识别阶段2.2.活化阶段活化阶段:C3C3C3C3转化酶和转化酶和转化酶和转化酶和C5C5C5C5转转转转化酶的形成化酶的形成化酶的形成化酶的形成C4b2aC4b2aC3C3转化酶转化酶C4b2a3bC4b2a3bC C5 5转化酶转化酶C4b2aC4b2aC3C3转化酶转化酶C4b2a3bC4b2a3bC C5 5转化酶转化酶C4b2aC4b2aC3C3转化酶转化酶C4b2a3bC4b2a3bC C5 5转化酶转化酶活化阶段活化阶段

9、 C4a C3aC4 C4b C3 C3b C1S C4b2aC2 C2a C2b C4b2a3b(C3转化酶转化酶)(C5转化酶转化酶)3、膜攻击阶段膜攻击阶段(共同末端效应)共同末端效应)C5a C6 C7 C8 C9n(n=12-15)C5 C5b C5b6789n (MAC)C4b2a3b(C5转化酶转化酶)攻膜复合体(攻膜复合体(MAC)形成形成细胞裂解细胞裂解MACMAC的效应机制的效应机制:1、胞内渗透压降低,细胞溶解;、胞内渗透压降低,细胞溶解;2、致死量钙离子被动向胞内弥散,细胞死亡。、致死量钙离子被动向胞内弥散,细胞死亡。二、补体活化的旁路途径二、补体活化的旁路途径不经不经

10、C1、C4、C2途径,而由途径,而由C3、B因子、因子、D因子参与的激活过程。因子参与的激活过程。(一)激活物及参与的成分(一)激活物及参与的成分v激活物:激活物:某些细菌、内毒素(某些细菌、内毒素(LPS)、酵母多)、酵母多 糖、葡聚糖,糖、葡聚糖,凝聚的凝聚的 IgA、IgG4及其及其 他哺乳动物细胞。他哺乳动物细胞。激活物作用:激活物作用:为补体激活提供保护性环境和接触为补体激活提供保护性环境和接触 表面。表面。v参与成分:参与成分:B、D、P因子、因子、C3、C5C9 激活过程激活过程1、生理准备:、生理准备:正常情况下正常情况下C3微量水解的微量水解的C3b迅速被迅速被灭活灭活,浓度

11、极低,却提供激活的物质,浓度极低,却提供激活的物质准备。准备。2、正式激活:、正式激活:病原体提供级联反应场所病原体提供级联反应场所病原体表面缺乏灭活蛋白病原体表面缺乏灭活蛋白C3bC3bBb C3 spontaneous hydrolysis The alternative pathway of complement activation.C3bBbC3bBbC3C3转化酶转化酶C3bBb3bC3bBb3b或或C3bnBbC3bnBbC C5 5转化酶转化酶C3bBbPC3bnBb 旁路途径激活与调节的特点旁路途径激活与调节的特点:v 旁路途径可以识别自己与非己旁路途径可以识别自己与非己自身

12、细胞自身细胞表面分布调节蛋白表面分布调节蛋白 终止终止级联反应级联反应病原体病原体的表面缺乏调节蛋白的表面缺乏调节蛋白 激活激活旁路途径旁路途径v 旁路途径是补体系统重要的放大机制旁路途径是补体系统重要的放大机制 C3b正反馈正反馈 三、凝集素途径(三、凝集素途径(MBLMBL途径)途径)激活物与参与成分激活物与参与成分 1、激活物:病原体表面的甘露糖、甘露糖胺、半乳糖、激活物:病原体表面的甘露糖、甘露糖胺、半乳糖 2、参与的固有成分、参与的固有成分:甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素(MBL)IL-1,IL-1,IL-IL-6,TNF-6,TNF-M、PMNMBLC C反应蛋白反应蛋白急性期急

13、性期蛋白蛋白微生物感染微生物感染MBL相关丝氨酸蛋白酶(相关丝氨酸蛋白酶(MASP)C2-C9C反应蛋白可直接激活C1q 激活过程激活过程MBL +病原体甘露糖残基病原体甘露糖残基 MASP MASP2具有具有C1S相同的生物学活性相同的生物学活性,故后过程与经典途径的相同。故后过程与经典途径的相同。MASP1直接裂解直接裂解C3 MBLC1q C1sMBLC1C1q(rs)2MASP:MBL-associated serine protease(similar to C1r and C1s).aaC3bBb3bC4b2aC4b2a3bC3bBb三条补体激活途径的比较三条补体激活途径的比较 区

14、别点区别点 经典途径经典途径 MBLMBL途径途径 旁路途径旁路途径激活物激活物 抗原抗体复合物抗原抗体复合物 病原体表面的病原体表面的 细菌、真菌或细菌、真菌或 特殊糖结构特殊糖结构 病毒感染细胞等病毒感染细胞等参与的补体成分参与的补体成分 C1C1C9C9 C2C2C9C9、丝氨酸丝氨酸 C3C3、C5C5C9C9 蛋白酶、蛋白酶、MBL BMBL B因子、因子、D D因子因子C3C3转化酶转化酶 C4b2a C4b2a/C3bBb C4b2a C4b2a/C3bBb C3bBbC3bBbC5C5转化酶转化酶 C4b2a3b C4b2a3b/C3bBb3b C3bBb3b C4b2a3b

15、C4b2a3b/C3bBb3b C3bBb3b 作用作用 适应性体液适应性体液 固有免疫固有免疫 固有免疫固有免疫 免疫的效应阶段免疫的效应阶段 意义意义 参与感染后期或参与感染后期或 早期抗感染早期抗感染 早期抗感染早期抗感染 二次感染的防御二次感染的防御第第3 3节节 补体激活的调节补体激活的调节(了解)(了解)机体对补体系统活化存在着机体对补体系统活化存在着精细精细的调控机的调控机制,主要包括:制,主要包括:控制补体活化的启动;控制补体活化的启动;补体活性片段发生补体活性片段发生自发性衰变自发性衰变;血浆和细胞膜表面存在多种血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白补体调节蛋白,通过控制级联酶

16、促反应过程中通过控制级联酶促反应过程中酶活性酶活性和和MACMAC组组装装等关键步骤而发挥调节作用。等关键步骤而发挥调节作用。补体调节蛋白及其功能补体调节蛋白及其功能 补体调节蛋白的作用:补体调节蛋白的作用:1、C1INH:阻止:阻止C1q结合结合C1r、C1s (-)C1酯酶酯酶 2、C4bp:阻止阻止C4b与与C2结合结合 (-)C4b2a 3、I因子:裂解因子:裂解C3b与与C4bC3b/C4b灭活因子灭活因子4、H因子:促进因子:促进I因子裂解因子裂解C3b、C4bC3b/C4b灭活促进因子灭活促进因子5、P因子:稳定因子:稳定C3bBb,正反馈正反馈6、C8bp:干扰干扰C8与与C9

17、结合,阻止结合,阻止MAC形成形成7、DAF:衰变加速因子,促进衰变加速因子,促进C3bBb或或C4b2a的解离的解离8、MCP:膜辅蛋白,膜辅蛋白,促进促进I因子裂解因子裂解C3b第四节第四节 补体补体的的生物学意义生物学意义(一一)补体的生物学功能补体的生物学功能1.1.细胞毒作用细胞毒作用细胞毒作用的意义细胞毒作用的意义MACMAC可可导导致致靶靶细细胞胞溶溶解解,参参与与免免疫疫防防御御,抗抗菌菌、抗其他致病微生物和寄生虫。抗其他致病微生物和寄生虫。某某些些病病理理情情况况下下,补补体体系系统统可可引引起起宿宿主主细细胞胞溶溶解,导致组织损伤与疾病。解,导致组织损伤与疾病。2.2.调理

18、作用调理作用(opsonization):C3bC3b、C4bC4b、iC3biC3b可与中性可与中性粒细胞(粒细胞(PMNPMN)和和MM表面的相应受体结合:表面的相应受体结合:CR1(C3bR/C4bR,CD35)、CR3(iC3bR、Mac-1,CD11b/CD18)、CR4(iC3bR,CD11c/CD18),促进促进PMNPMN和和MM对对ICIC和和AgAg的的吞噬清除。吞噬清除。这种调理作用是机体抵御全身性细菌或真这种调理作用是机体抵御全身性细菌或真菌感染的主要防御机制。菌感染的主要防御机制。3.炎症介炎症介质作用质作用C3aC3a和和C5aC5a被称为过敏毒素被称为过敏毒素,它

19、们可与,它们可与肥大细胞或嗜肥大细胞或嗜碱粒细胞碱粒细胞表面表面C3aRC3aR和和C5aRC5aR结合,触发靶细胞结合,触发靶细胞脱颗粒脱颗粒,释放组胺和其他释放组胺和其他血管活性介质血管活性介质,介导局部炎症反应;,介导局部炎症反应;C5aC5a对中性粒细胞等有很强趋化活性对中性粒细胞等有很强趋化活性,可诱导中性粒,可诱导中性粒细胞表达黏附分子,刺激中性粒细胞产生氧自由基、细胞表达黏附分子,刺激中性粒细胞产生氧自由基、前列腺素和花生四烯酸等,介导局部炎症反应前列腺素和花生四烯酸等,介导局部炎症反应4.清除免疫复合物:清除免疫复合物:IC借助借助C3b吸附带有吸附带有CR1的的红细胞、血小红

20、细胞、血小板板等,最终被等,最终被巨噬细胞巨噬细胞等清除,等清除,异常时导异常时导致致型超敏反应,如型超敏反应,如SLE、急性肾小球肾急性肾小球肾炎。炎。(二)补体的病理生理学意义(二)补体的病理生理学意义1 1机体抗感染防御的主要机制机体抗感染防御的主要机制 2 2参与适应性免疫应答参与适应性免疫应答 (学习免疫免疫应答章节后再自学)(学习免疫免疫应答章节后再自学)补体介导的补体介导的调理作用调理作用可促进可促进APCAPC摄取抗原摄取抗原,启动适应性,启动适应性IRIR;可介可介BCRBCR与与CR2/CD19/CD81CR2/CD19/CD81复合物交联,促进复合物交联,促进B B细胞活

21、化;细胞活化;滤泡树突状细胞(滤泡树突状细胞(FDCFDC)表面的)表面的CR1CR1和和CR2CR2可将可将ICIC固定其上,固定其上,从而诱导和维持记忆性从而诱导和维持记忆性B B细胞。细胞。3 3补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用:补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用:补体系统补体系统与与凝血系统凝血系统、纤溶系统纤溶系统和和激肽系统激肽系统存在密切关存在密切关 系,四个系统的系,四个系统的伴行活化伴行活化具有重要病理生理意义。具有重要病理生理意义。第五节第五节 补体与疾病的关系(自学)补体与疾病的关系(自学)(一一)遗传性补体缺损相关疾病遗传性补体缺损相关疾病 对病原体易

22、感,易患自身免疫性疾病对病原体易感,易患自身免疫性疾病(二)(二)补体与感染性疾病补体与感染性疾病 EBEB病毒以病毒以CR2CR2为受体为受体 麻疹病毒以麻疹病毒以MCPMCP为受体为受体(三)(三)补体与炎症性疾病补体与炎症性疾病小小 结结1.1.补体系统的概念及其组成。补体系统的概念及其组成。2.2.比较补体三条激活途径的异同。比较补体三条激活途径的异同。3.3.补体系统具有哪些生物学作用补体系统具有哪些生物学作用?4.4.试述补体激活的调节机制。试述补体激活的调节机制。1具有调理作用的补体活性片段是AC3b和C4b BC2b和C4b CC3b和C5bDC3a和C3b EC3a和C5a2

23、既有趋化作用又可激发肥大细胞释放组胺的补体裂解产物是AC3b BC4b CC4a DC2a EC5a3能协助清除免疫复合物的补体裂解片段是:AC3a BC3b CC5a DiC3b EC3d4C1q能与哪些Ig的Fc段结合()AIgG1、IgG2、IgG3、IgMBIgG1、IgG2、IgG3、IgACIgG1、IgG2、IgD、IgMDIgG2、IgG3、IgG4、IgMEIgG、IgA、IgM、IgG45补体系统的组成包括:A参与经典途径的C1-C9 B参与旁路途径的B、D、P因子C参与MBL途径的MBL、丝氨酸蛋白酶、C反应蛋白D补体调节蛋白I因子、H因子、C4bp等ECR1、CR2、CR3等补体受体1补体的主要产生细胞是 和 。2补体的激活过程有 、和 三条途径。3补体系统由 、和 三大部分组成。4具有调理作用的补体活性片段有 、和 。被称为过敏毒素的补体活性片段有 和 。5经典激活途径的C3转化酶是 ,C5转化酶是 。6旁路激活途径的C3转化酶是 ,C5转化酶是 。7经典激活途径的激活物是 。8经典激活途径的激活是从补体系统的 成分 开始,旁路激活途径的激活是从补体系统的 成分开始。9.在补体的三条激活途径中,不依赖于抗体的是 和 。

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