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CML概述及格尼可病例分享苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所 张日 教授 壹壹贰贰叁叁CMLCML临床诊断及治疗临床诊断及治疗病例病例分享分享小小 结结1998-2014年美国CML患者年度新增及死亡数据BCR/ABL 融合基因费城染色体是由人体第费城染色体是由人体第9 9号和第号和第2222号染色体长臂之间，相互交换号染色体长臂之间，相互交换基因而形成的一种截短的基因而形成的一种截短的2222号染号染色体。这种色体。这种t t（9,229,22）易位结果，）易位结果，使位于使位于9 9号染色体的、源于号染色体的、源于AbelsonAbelson（ABLABL）原癌基因的）原癌基因的3 3DNADNA序列与位于序列与位于2222号染色体号染色体断点断裂点丛集区（断点断裂点丛集区（BCRBCR）的）的5 5DNADNA序列形成融合基因，即序列形成融合基因，即BCR-ABLBCR-ABL基因基因CML-诊断流程成成人人慢慢性性髓髓系系白白血血病病症状体征：脾大症状体征：脾大血常规血常规血生化检查血生化检查HLAHLA配型配型骨髓穿刺及活检骨髓穿刺及活检骨髓评价骨髓评价原始细胞比例原始细胞比例嗜碱性粒细胞比例嗜碱性粒细胞比例细胞遗传学分析细胞遗传学分析分子遗传学分析分子遗传学分析Ph+Bcr-Abl+Ph-Bcr-Abl-排除排除CML诊断诊断1.NCCN,V.2.20132.Baccarani M,et,al.Blood,2013,122:872-8843.中华医学会血液学分会.中华血液学杂志,2013,5(34):464-470确诊确诊 CML和（或）和（或）伊马替尼伊马替尼考虑治疗方案：考虑治疗方案：1.酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂2.干细胞移植干细胞移植3.临床试验临床试验4.干扰素为主的方案干扰素为主的方案定期访视定期访视首选一线治疗首选一线治疗CML-分期慢性期（慢性期（CPCP）1.外周血或骨髓中原始细胞10%2.未达到诊断加速期或急变期的标准加速期（加速期（APAP）符合下列任何一项：符合下列任何一项：1.外周血或骨髓中原始细胞占10%19%2.外周血中嗜碱性粒细胞20%3.与治疗无关的持续血小板减少（PLT1000109/L）4.克隆演变5.进行性脾脏增大或白细胞计数增高急变期（急变期（BPBP）符合下列任何一项：符合下列任何一项：1.外周血或骨髓中原始细胞20%2.骨髓活检原始细胞聚集3.髓外原始细胞浸润以上检查必须在三级甲等医院进行或复核。以上检查必须在三级甲等医院进行或复核。随着CML治疗的演变，分子学反应成为治疗目标CML-CP治疗反应定义血液学反应血液学反应(HR)细胞遗传学反应细胞遗传学反应(CyR)分子学反应分子学反应(MR)完全完全（CHR）血小板450109/L白细胞计数10109/L外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱粒细胞95%CML-CP治疗反应评价治疗反应评价时间时间最佳反应最佳反应次佳反应次佳反应失败失败3 3个月个月达到CHR基础上至少达到mCyR（Ph+细胞65%）或BCR-ABLIS10%达到CHR但未达到mCyR（Ph+细胞66%95%）或BCR-ABLIS10%无任何CyR（Ph+细胞95%）6 6个月个月至少达到PCyR（Ph+35%）或BCR-ABLIS10%达到mCyR但未达到PCyR（Ph+细胞36%65%）或BCR-ABLIS10%未达到mCyR（Ph+细胞65%）1212个个月月达到CCyR或BCR-ABLIS1%BCR-ABLIS1%未达到CCyR（Ph+细胞0%）1818个个月月获得MMR（BCR-ABLIS0.1%）未获得MMR（BCR-ABLIS0.1%）未达到CCyR任何任何时间时间稳定或达到MMR丧失MMR，无伊马替尼耐药性BCR-ABL激酶区突变丧失CHR或CCyR，出现伊马替尼或其他TKI耐药性突变，出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常400mg/d 伊马替尼治疗慢性细胞白血病慢性期患者治疗反应评价标准伊马替尼治疗慢性细胞白血病慢性期患者治疗反应评价标准注：CCR-完全血液学反应；mCyR-次要细胞遗传学反应；PCyR-部分细胞遗传学反应；CCyR-完全细胞遗传学反应；CyR-细胞遗传学反应；MMR-主要分子学反应；IS-国际标准化；TKI-酪氨酸激酶抑制剂CML-CP治疗反应监测监测监测血液学反应血液学反应细胞遗传学反应细胞遗传学反应分子学反应分子学反应激酶突变分析激酶突变分析监监测测频频率率每周进行一次，直至确认达到稳定CHR随后每13个月进行一次，除非有特殊要求每36个月进行一次，直至确认达到CCyR达CCyR后仍应每612个月监测一次，持续2年，随后每12个月进行一次；未获得MMR患者BCR-ABL转录本升高1个数量级以上时，每3个月进行一次，直至获得稳定MMR后可36个月一次若发现Bcr-Abl转录本升高，应当每13个月监测一次治疗反应欠佳治疗失败时丧失已获得的治疗反应时监监测测方方法法全血细胞计数（CBC）和外周血分类骨髓细胞遗传学分析荧光原位杂交（FISH）法分析实时定量聚合酶链反应（Q-PCR）检测Bcr-Abl转录本水平（国际化标准）聚合链反应扩增Bcr-Abl转录本后测序不同检测方法与疾病负荷的相关性：RQ-PCR敏感度高，反映更低水平肿瘤负荷 降低5-logCCyR(2-log)MMR(3-log)CHR(1-log)分子学反应可预测结局早期分子学反应早期分子学反应（3个月时，BCR-ABLIS 10%）比MMR更深层的分子学反应 MR4.5v虽然MMR是CML患者的重要治疗目标，但数据表明另外2种分子学反应目标有更好的预测价值：增加获得MMR的机率增加获得更深层分子学反应（MR4.5）的机率，MR4.5是目前入选无治疗缓解试验的关键标准EFS、PFS和OS率获得改善与单独获得CCyR或CCyR+MMR相比，MR4.5可能与更好的长期EFS和FFS相关获得MR4.5可能与OS改善相关临床试验中，获得MR4.5的患者无一例进展至疾病晚期深层分子学反应（MR4.5）是多项无治疗缓解试验的先决条件13分子学缓解定义分子学缓解定义什么是主要分子学什么是主要分子学缓解（解（MMR）？）？lBCR-ABL mRNA至少下降至少下降3-log3-log（IRIS）什么是完全分子学什么是完全分子学缓解（解（CMR）？）？l达到达到QPCR测不出水平（下降不出水平（下降4-5 4-5 log或或0.010.01）细胞胞遗传学和分子学学和分子学缓解之解之间存在什么存在什么样的关系？的关系？l达到达到MCyR BCR-ABL mRNA下降下降 1 1log(IRIS)l达到达到CCyR BCR-ABL mRNA下降下降2 log(IRIS）Hughes et al(Blood,July,2006),获得深层分子学反应（获得深层分子学反应（MR4.5）是无治疗缓解的第一步）是无治疗缓解的第一步目前无治疗缓解研究中，TKI停药要求是至少维持MR4.52年此前应用较不严格标准的研究表明，停止治疗后复发率高这些结果表明，MR4.5是无治疗缓解必需的最低反应水平15CMLCML缓解情况的评价缓解情况的评价基基线期期MMR CCyR(0%Ph+)MCyR(35%Ph+)CMRCMLCML检出限出限血液学血液学细胞胞遗传学学分子学分子学CHR 1 log/10%2 log/1%3 log/0.1%4 log/0.01%03612182430时间（月数）（月数）IRIS/IS缓解解定定义对治治疗的的应答答16基基线期期MMR CCyR(0%Ph+)MCyR(10%210%2%Reprinted from Experimental Hematology,Volume 35(4 Supplement 1),Deininger MWN,Optimizing therapy of chronic myeloid leukemia,144154,Copyright(2007),with permission from Elsevier.BCR-ABLBCR-ABL激酶的突变频率激酶的突变频率突变患者(%)M244v16Y253H14G250E11F359C/V/I10T315I10E255K8M351T5E355A/G5H396R5D276G5E450G/A3F317L1L384M1A397P1E279Y1L298V1I418V1E453L1E455K1E459K1YaZhen Qin,Bin Jiang,Qian Jiang et al.Ann Hematol(2011)90:4752最常见少见伊马替尼治疗后对于各期进行突变检测（n=127)紫色：仅对nilotinib不敏感绿色：仅对dasatinib不敏感红色：对二代TKI不敏感黑色：对二代TKI都敏感中国的数据显示：42%发生突变的患者可能对nilotinib不敏感；11%发生突变的患者对dasatinib不敏感中国突变数据突变筛查的临床意义突变筛查的临床意义n含有突变的含有突变的Ph+克隆的扩展可能会导致克隆的扩展可能会导致1伊马替尼耐药伊马替尼耐药先于先于/同时伴有疾病进展到进展期同时伴有疾病进展到进展期n在耐药发生前进行检测有利于早期考虑治疗策略在耐药发生前进行检测有利于早期考虑治疗策略1 n由于突变具有不同的耐药程度和转化能力，确定由于突变具有不同的耐药程度和转化能力，确定突变特征可影响治疗干预突变特征可影响治疗干预2 1.Hughes T,et al.Blood 2006;108:2837.2.Griswold IJ,et al.Mol Cell Biol 2006;26:60826093.SRCSRC协同协同BCR-ABLBCR-ABL参与白血病的发生参与白血病的发生1.BCR-ABL激酶活化激酶活化SFKs；2.SFKs增加增加BCR-ABL激酶活性；激酶活性；3.SFKs下游下游STAT5影响白血病细胞的分影响白血病细胞的分化、粘附和化、粘附和DNA修复；修复；4.AKT是白血病细胞增殖的关键因素；是白血病细胞增殖的关键因素；5.活化的活化的SFKs可磷酸化某些酪氨酸残可磷酸化某些酪氨酸残 基，提供基，提供GRB-2的结合位点，活化的结合位点，活化Ras，促发癌，促发癌 基因信号瀑布式传递基因信号瀑布式传递 Shaoguang Li,Leukemia&Lymphoma,January 2008;49(1):19-26SRC家族激酶与BCR-ABL 交互激活30达沙替尼在强效抑制达沙替尼在强效抑制BCR-ABL的基础上，双重抑制的基础上，双重抑制SRC家家族激酶。族激酶。伊马替尼，尼洛替尼不能抑伊马替尼，尼洛替尼不能抑制制SRC。Kevin kelly,et al.Leukemia&Lymphoma,2010,1-15达沙替尼有效抑制达沙替尼有效抑制SRCSRC家族激酶，家族激酶，双重抑制双重抑制伊马替尼伊马替尼尼洛替尼尼洛替尼达沙替尼达沙替尼达沙替尼有效抑制达沙替尼有效抑制SRC家族家族KinaseIC50(nM)ABL3SRC0.55LYN80种对伊马替尼耐药的突变型v不同的TKIs对不同突变型敏感性可有差异v突变检测可指导选择合适的TKIsABL激酶区突变检测的时机壹壹贰贰叁叁CMLCML临床诊断治疗概述临床诊断治疗概述病例病例分享分享小小 结结Case SharingCase Sharing患者BSJ，男性，50岁，2012-03-23外院门诊发现血象异常，无其他疾病史 查血常规：WBC 37.2*10E9/L，HB 166g/L，PLT 300*10E9/L，肝功能未见异常一般资料一般资料病例分享病例分享骨穿结果骨穿结果骨髓(2012-3-23，上海瑞金)：CML-CP骨髓象。染色体：46，XY，PhBCR-ABL(P210):8.45e+5拷贝，ABL9.60e+5拷贝，BCR-ABL(P210)/ABL8.80e-1.确诊为 CML-CP治疗方案治疗方案：甲磺酸伊马替尼（格尼可）400mg/d治疗结果：治疗结果：骨髓(2012-3-23，上海瑞金)：CML-CP骨髓象。染色体：46，XY，PhBCR-ABL(P210):8.45e+5拷贝，ABL9.60e+5拷贝BCR-ABL(P210)/ABL8.80e-1.确诊为 CML-CP后停用伊马替尼（格列卫），改尼洛替尼800mg治疗病例分享病例分享治疗结果：治疗结果：2月后复查（2015-4-9）血常规：WBC 4.12*10E9/L，HB 113g/L，PLT 93*10E9/L DC:N:45%,E:2%;嗜碱:2%；L:47%；M:2%建议：继续服用伊马替尼(格尼可)病例分享病例分享病例分享病例分享服用服用2个月数据个月数据格尼可格尼可数据需长期监测数据需长期监测壹壹贰贰叁叁CMLCML临床诊断治疗概述临床诊断治疗概述病例病例分享分享小小 结结小小 结结v格尼可为国内首仿上市的伊马替尼，其主要疗效（血液学和细胞遗传学反应）与格列卫相仿，严重药物不良反应发生率低，不良反应多为1-2级，安全性良好，还需要大数据入组；v依尼舒（达沙替尼依尼舒（达沙替尼,首仿）在强效抑制首仿）在强效抑制BCR-ABL基础上，双重抑基础上，双重抑制制SRC家族激酶，更好解决的伊马替尼或尼洛替尼耐药问题；家族激酶，更好解决的伊马替尼或尼洛替尼耐药问题；v格尼可国产TKI进入江苏医保/农保，依尼舒进入农保，对于满足CML患者的治疗需求、降低家庭和社会的经济负担提供了新的选择。Thanks for Your Attention!