红斑狼疮脱发的临床表现特征、发病机制及治疗策略.pdf

http:/05综述Jun.2023,Vol.40,No.3Dermatology Bulletin354皮肤TDo科学通报2023年6 月第40 卷第3期红斑狼疮脱发的临床表现特征、发病机制及治疗策略周明珠，夏育民摘 要脱发是红斑狼疮患者的常见临床表现之一，易降低患者生活质量，带来明显心理困扰。红斑狼疮脱发分可为瘢痕性脱发和非瘢痕性脱发，这两种类型均具有红斑狼疮特异性，但是临床表现、病理特征以及治疗目标存在区别。目前,红斑狼疮发病机制仍然不明确，涉及遗传、免疫、紫外线等多种因素。非瘢痕性脱发药物治疗效果较好，头发可再生;瘢痕性脱发治疗较为困难，可考虑外科治疗。本文综述了红斑狼疮脱发的临床表现特征、发病机制、治疗策略以及预后评估。关键词 3红斑狼疮；脱发；瘢痕；毛囊；治疗中图分类号R 593.24文献标识码A文章编号2096-4382(2023)03-0354The Clinical Features,Pathogenesis and Management ofAlopecia in Patients with Lupus ErythematosusZHOU Mingzhu,XIA Yumin(Department of Dermatology,the Second Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University,Xian710004,China)Corresponding author XIA Yumin,E-mail:xiayumin1202 AbstractHair loss is one of the common clinical manifestations of patients with lupuserythematosus,which is prone to reduce the quality of life and to bring obviouspsychological problems.Lupus erythematosus alopecia can be divided into scarringalopecia and non-scarring alopecia.These two types have the specificity of lupuserythematosus,but there are differences in clinical manifestations,pathologicalcharacteristics and treatment objectives.Recent studies have shown that the基金项目国家自然科学基金面上项目（8 2 17 3445）作者单位西安交通大学第二附属医院皮肤科，陕西西安7 10 0 0 4通信作者夏育民,E-mail:http:/355皮肤科学通报2 0 2 3年6 月第40 卷第3期pathogenesis of hair loss in lupus erythematosus involves genetic,immune,ultraviolet,and other factors.For non-scarring alopecia,the effect of systematictreatment is promising and most of the hair can grow.Cicatricial alopecia is difficultto treat,thus surgery may be considered.This paper reviews the clinicalmanifestations,pathogenesis,therapeutical strategies,and prognosis of alopecia inpatients with lupus erythematosus.Key wordsLupus erythematosus;Alopecia;Scar;Follicle;Therapy1前言红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，常见于育龄期女性。患者体内有多种自身抗体形成，可造成全身多个系统损伤。系统性红斑狼疮（systemic lupuserythematosus，SL E）的主要受累靶器官是关节、皮肤、肾脏、心脏以及中枢神经等,抗双链DNA或Sm抗体为其标志性抗体。脱发是各亚型红斑狼疮患者的常见皮肤表现之一,且与该疾病的诊断标准及活动度评估相关。在对红斑狼疮患者的调查中，很多患者表示有脱发的症状，常造成患者生活质量下降，带来明显心理困扰。目前，关于红斑狼疮脱发的分类及致病机制仍然缺乏足够共识，部分患者的治疗效果也欠佳。因此，本文主要探讨红斑狼疮脱发的临床表现分类、发病机制以及治疗策略。2红斑狼疮脱发的分类红斑狼疮脱发的类型繁多，临床表现各异，目前尚无统一的分类标准。按照GilliamJN的分类，可分为红斑狼疮特异性脱发和红斑狼疮非特异性脱发。红斑狼疮特异性脱发是指皮肤型红斑狼疮或狼疮脂膜炎发生在头皮引起的脱发，多有瘢痕形成，组织病理学上有红斑狼疮特异性；红斑狼疮非特异性脱发常于系统性红斑狼疮患者出现，又分为狼疮发、静止期脱发和斑秃，多为非瘢痕性脱发。然而，随着对于非瘢痕性脱发了解的深入，研究发现非瘢痕性脱发的病理检查以及免疫荧光检查,也表现为红斑狼疮特异性 2-3。因此,本文按照临床表现将红斑狼疮脱发分为瘢痕性脱发和非瘢痕性脱发。由于瘢痕性脱发和非瘢痕性脱发的临床表现和治疗目标有所不同，本文按照这两种临床表现类型，分别进行阐述3红斑狼疮脱发的临床表现特征3.1非瘢痕性脱发非瘢痕性脱发是指毛囊未纤维化、毛囊开口存在、治疗后头发仍可再生的脱发。非瘢痕性脱发是SLE患者的常见临床表现之一，累及8 5.2%的SLE患者 4。根据不同的脱发模式，可分为狼疮发、弥漫性脱发和斑片状脱发。狼疮发指患者前额部分头发失去光泽,变细变黄，易折断或脱落，长短不一，以及头皮干燥。狼疮发是SLE的特异性表现，常发生在病情进展期,能反映疾病的活动性；疾病控制后，脱发趋于缓解。根据2 0 12 年美国风湿病学会的SLE分类标准,狼疮发被列入 SLE 诊断标准中的一项 5。弥漫性脱发最为常见，表现为患者自觉脱发量增加，可出现弥漫性的头发密度降低，头发变细，拉发试验阳性，临床表现与静止期脱发相似,需通过组织病理学与之鉴别。一项研究表明,严重的弥漫性脱发也与疾病的活动性相关 6 。斑片状脱发表现为一处或者多处斑片状脱发，可有红斑和鳞屑附着，多为不完全性脱发。斑片状脱发常常会被误诊为斑秃，然而斑秃脱发边缘有感叹号样毛发，较少出现红斑、毛干稀疏以及色泽减退 7 ，这些特征可以帮助鉴别。值得注意的是，一项大规模计算机数据研究发现，斑秃患者的红斑狼疮发病率明显高于健康人 8 。这说明红斑狼疮脱发可能与斑秃同时存在，需要避免误诊和漏诊。除了以上三种表现模式外，有学者提出枕部斑片状脱发同样可能是红斑狼疮特异性的脱发类型 。由于观察人数较少,且有回顾性研究的局限性，尚需进一步研究证实。除SLE患者以外，急性皮肤型红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮患者亦可能出现非瘢痕性脱发，但在临床上并不常见，多为病例报道。它们呈现为环状或斑块状非瘢痕性脱发，可覆银屑病样鳞屑,皮肤其他部位有类似环形红斑为其典型表现。nttpTXOX356皮肤科学通报2 0 2 3年6 月第40 卷第3期3.2瘢痕性脱发瘢痕性脱发是指毛囊纤维化，且伴有瘢痕形成，头发难以再生的脱发，多由发生在头皮的盘状红斑狼疮、狼疮脂膜炎导致，也有学者认为可能是非瘢痕性脱发的晚期表现 10 。它主要表现为边界清楚的圆形或椭圆形的头皮红斑，毛囊开口消失，毛囊周围鳞片样脱屑，可伴表皮萎缩、中央色素减退或周围色素沉着；这些改变常见于脱发斑块中，周围区域不受累 。一项皮肤镜研究表明，盘状红斑狼疮还可能出现白色斑片、毛囊红点、蓝灰色斑点、迁曲分枝状血管以及毛囊角化堵塞，其中迁曲分枝状血管以及毛囊角化堵塞是盘状红斑狼疮的特异性表现，毛囊红点提示活动性盘状红斑狼疮预后良好 12 。此项研究说明皮肤镜可以帮助鉴别红斑狼疮引起的瘢痕性脱发与其他瘢痕性脱发，以及是否存在多种瘢痕性脱发共存的可能。一项横断面研究发现，皮肤镜下，慢性盘状红斑狼疮患者皮损处表现为更多的亮白色结构 13。这一发现可以帮助医生更加客观的判断发病时间。4红斑狼疮脱发的组织病理学特征4.1非瘢痕性脱发非瘢痕性脱发的病理学表现包括：毛囊结构完整，排列规则，退行期和静止期毛囊增多，表皮下基底空泡化和大量黑素噬菌体，血管周围淋巴细胞浸润，毛囊上皮细胞周围基底细胞液化变性，粘蛋白沉积。虽然非瘢痕性脱发有三种不同的模式，然而不同类型的非瘢痕性脱发的病理表现无统计学差别 2 。此外,红斑狼疮非瘢痕性脱发患者的真表皮交界处以及毛囊上皮周围均有免疫荧光沉积 2 ，进一步提示非瘢痕性脱发也是红斑狼疮特异性的。4.2瘢痕性脱发瘢痕性脱发除有上述非瘢痕性脱发的病理表现外，还可见毛囊结构破坏，毛囊及皮脂腺减少或消失，基底膜增厚，以及头皮组织广泛的纤维化。一项最新研究表明,CD123*浆细胞样树突状细胞（PDC)在红斑狼疮相关性脱发中显著增加，CD123*PDC的免疫组化检测有助于区分红斑狼疮瘢痕性脱发和扁平苔藓 14。另外一项研究也显示，代表PDC活性的MxA（m y x o v i r u s p r o t e i n A）在所有红斑狼疮相关性脱发中均呈现密集的弥漫性沉积，而在扁平苔藓和前额纤维性脱发中则多为斑片状沉积 4.15。这两项研究说明，CD123+浆细胞样树突状细胞对于红斑狼疮脱发诊断有重要的参考价值。5发病机制红斑狼疮脱发的发病机制至今仍然不甚明确，可能跟遗传、免疫、紫外线、等多种因素相关。研究表明，有盘状红斑狼疮和脱发性毛囊炎混合特点的家族性瘢痕性脱发与TRAF3相互作用蛋白2 变异体相关 16 。这提示TRAF3相互作用蛋白2 功能丧失可能是导致瘢痕脱发的重要机制。当病情进展时，脱发患者毛囊周围可见细胞因子和免疫细胞浸润，提示持续的炎症浸润可能损害毛囊干细胞的功能，导致其增殖能力耗尽，并导致永久性脱发 2 另外，皮肤粘膜病变、抗Sm抗体阳性和高SLE国际合作小组/美国风湿病学会（SLICC/ACR）损伤指数是瘢痕性脱发的危险因素 17 。紫外线一直被认为和红斑狼疮的产生密切相关，有病例报道称一位女性红斑狼疮患者在无任何防晒措施情况下暴晒5个小时后,头皮出现了红斑,并出现了严重的脱发,而患者红斑狼疮情况稳定，说明紫外线可能会直接导致脱发 18 。红斑狼疮脱发可以在其他临床表现之前发生，也可以同时发生，可能和个体差异有关 19 6治疗方法6.1一般治疗红斑狼疮是一种自身免疫病，与患者自身状况相关。因此，患者要保持一个良好的心理和身体状况，避免长期精神压力，增加体育锻炼，避免吸烟。紫外线会使皮肤红斑狼疮加重以及导致严重的脱发 18 。因此，避免紫外线照射以及使用防晒产品非常必要。6.2非瘢痕性脱发非瘢痕性脱发主要导致毛囊炎症，很少破坏毛囊干细胞，头发可再生，治疗目标为控住脱发症状，促进头发再生 7 。非瘢痕性脱发大多与系统性红斑狼疮疾病活动度相关，疾病得到控制后脱发自然缓解。治疗效果不佳时，可外用糖皮质或钙调磷酸酶抑制剂辅助治疗。关于难治性非瘢痕性脱发治疗http:/357皮肤科学通报2 0 2 3年6 月第40 卷第3期的研究较少,仅有病例报道提示,来那度胺（Lenalid-omide）【2 2 和小分子靶向药JAK1/2抑制剂巴瑞替尼（Ba r i c i t i n i b）19 治疗有效，患者头发完全再生。6.3瘢痕性脱发相比非瘢痕性脱发，瘢痕性脱发的治疗更为困难,早期发现和及时治疗是非常必要的，瘢痕形成后药物治疗效果不佳，治疗目标不再是头发长出，而是控制疾病发展 2 3。瘢痕性脱发的一线治疗为局部外用高效糖皮质激素和口服抗症药，约1/3病人治疗有效 2 5。二线治疗为口服糖皮质激素或维甲酸类药物，但维甲酸类药物副作用较大。当出现多处病变时，皮损内注射糖皮质激素可替代口服治疗 2 6 。三线治疗为口服甲氨蝶呤、氨苯砜、沙利度胺、霉酚酸酯等免疫抑制剂,且病例报道提示2 例难治性瘢痕性脱发患者分别用氨苯矾 2 1 和沙利度胺 2 2 治疗后头发再生。生物制剂，如JAK抑制剂、贝利尤单抗、利妥昔单抗、对于皮肤红斑狼疮的治疗效果较好 2 7.2 8 ,对于控制瘢痕性脱发的进展有一定作用,适用于重度红斑狼疮患者。此外,病例报道提示，异丙醇为溶剂的0.3%的他克莫司洗剂 2 9 、细胞因子联合糖皮质激素局部注射治疗 2 3.2 41 也是瘢痕性脱发的潜在治疗方案当瘢痕形成后，药物治疗作用有限，头发难以再生,外科治疗或许可行。目前，多种方式治疗瘢痕性脱发，如瘢痕切除、毛发移植 30 、头皮复位、组织扩张、皮瓣手术等 10 ，但较少应用于红斑狼疮引起的瘢痕性脱发，仅有8 例患者使用打孔植发法治疗慢性红斑狼疮瘢痕性脱发患者，头发存活率为72%31。但为了手术成功,红斑狼疮疾病不活动至少2 年才可以进行手术治疗 32 。瘢痕性脱发的外科治疗仍需进一步临床验证，但仍给患者带来了希望。7预后非瘢痕性脱发的主要原因是毛囊炎症，很少破坏毛囊干细胞，通常治疗后头发能重新长出，预后良好且复发率低 7 。瘢痕性脱发早期也可表现为非瘢痕性脱发，尽早发现并积极治疗可以阻止瘢痕性脱发的形成，头发可以再生，预后较好 33。若瘢痕已经形成，毛囊干细胞被破坏，则治疗只能控制疾病活动性防止病灶扩大，头发再生较为困难。近期有病例报道强调了瘢痕性脱发的可逆性 34。因此，早期发现、早期治疗是头发再生的关键。8总结和展望随着临床上对于红斑狼疮脱发的重视，红斑狼疮脱发的临床分类更加准确，多种治疗方案被尝试治疗红斑狼疮脱发,并取得了一定效果。然而,近年红斑狼疮脱发的流行病学资料缺乏大规模人群分析；不同类型红斑狼疮脱发的发病机制仍然不明确，缺乏有力的实验证据支撑；此外，新报道的治疗方案多为小样本研究，没有明确的循证医学依据。因此，未来的研究方向应该着重阐明红斑狼疮脱发的分子机制，寻找可靶向干预的信号通路；同时，开展大规模随机双盲对照的新药临床试验研究。参考文献1】中国临床皮肤病学M2 版。江苏凤凰科学技术出版社，2017:833848.2 Chanprapaph K,Udompanich S,Visessiri Y,et al.Nonscarringalopecia in systemic lupus erythematosus:A cross-sectionalstudy with trichoscopic,histopathologic,and immunopathologicanalysesJ.JAm Acad Dermatol,2019,81(6):1319-1329.3 Gong Y,Ye Y,Zhao Y,et al.Severe diffuse non-scarring hairloss in systemic lupus erythematosus-clinical and histopathologi-cal analysis of four cases J.J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27(5):651-654.4 Yun SJ,Lee JW,Yoon HJ,et al.Cross-sectional study of hair losspatterns in 122 Korean systemic lupus erythematosus patients:afrequent finding of non-scarring patch alopecia J.J Dermatol,2007,34(7):451 455.5 Petri M,Orbai AM,Alarcon GS,et al.Derivation and validationof the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classifica-tion criteria for systemic lupus erythematosus J.ArthritisRheum,2012,64(8):2677-2686.6 Suchonwanit P,Udompanich S,Thadanipon K,et al.Tricho-scopic signs in systemic lupus erythematosus:a comparativestudy with 109 patients and 305 healthy controlsJ.J Eur AcadDermatol Venereol,2019,33(4):774-780.7 Ye Y,Zhao Y,Gong Y,et al.Non-scarring patchy alopecia inpatients with systemic lupus erythematosus differs from that of al-opecia areataJ.Lupus,2013,22(14):1439-1445.8 Kridin K,Shalom G,Comaneshter D,et al.Is there an associa-tion between alopecia areata and systemic lupus erythematosus?A population-based studyJ.Immunol Res,2020,68(1):1-6.9 Argobi Y,Smith GP.Characterization and clinical significance ofnon-scarring alopecia in systemic lupus erythematosus J.Jhttp:/358皮肤科学通报2 0 2 3年6 月第40 卷第3期Drugs Dermatol,2021,20(5):584-585.10 Rongioletti F,Christana K.Cicatricial（s c a r r i n g)a l o p e c i a s:a noverview of pathogenesis,classification,diagnosis,and treat-mentJ.Am J Clin Dermatol,2012,13(4):247-260.11 Hordinsky M.Cicatricial alopecia:discoid lupus erythematosusJ.Dermatol Ther,2008,21(4):245-248.12 Abedini R,Kamyab Hesari K,Daneshpazhooh M,et al.Validityof trichoscopy in the diagnosis of primary cicatricial alopeciasJ.Int JDermatol,2016,55(10):1106-1114.13 Gomez-Quispe H,Heras-Alonso M,Lobato-Berezo A,et al.Tri-choscopic findings of discoid lupus erythematosus alopecia:Across-sectional study J.J Am Acad Dermatol,2021,84(3):804 806.14 Kolivras A,Thompson C.Clusters of CD123+plasmacytoiddendritic cells help distinguish lupus alopecia from lichen plano-pilarisJ.J Am Acad Dermatol,2016,74(6):1267-1269.15 Sleiman R,Kurban M,Abbas O.Evaluation of the diagnosticvalue of plasmacytoid dendritic cells in differentiating the lym-phocytic cicatricial alopeciasJ.Dermatology,2015,231(2):158-163.16 Nemer G,Hachem N,Eid E,et al.A novel TRAF3IP2 variantcausing familial scarring alopecia with mixed features of discoidlupus erythematosus and folliculitis decalvans J.Clin Genet,2020,98(2):116-125.17 Xiang Y,Li M,Luo H,et al.Chinese SLE Treatment and Re-search Group Registry(CSTAR)Xll:prevalence and risk factorsfor chronic scarring alopecia in patients with systemic lupus ery-thematosusJ.Arthritis Res Ther,2021,23(1):20-27.18 Miyamoto K,Sugawara K,Yamamoto O,et al.Sunlight-in-duced unique finding of similar reaction to lichen sclerosus etatrophicus developing in scarring alopecia of systemic lupus er-ythematosusJ.J Dermatol,2021,48(1):e20-e21.19 Maeshima K,Shibata H.Efficacy of JAK 1/2 inhibition in thetreatment of diffuse non-scarring alopecia due to systemic lupuserythematosusJ.Ann Rheum Dis,2020,79(5):674-675.20 Bockle BC,Sepp NT.Smoking is highly associated with discoidlupus erythematosus and lupus erythematosus tumidus:analy-sis of 405 patientsJ.Lupus,2015,24(7):669-674.21 Fernandez-Flores A,Hermosa-Gelbard A,Perez A,et al.Scar-ring alopecia in chronic cutaneous lupus erythematosus withneutrophils:A new scenario with therapeutic connotationsJ.J Cutan Pathol,2020,47(10):976-982.22 Wu EY,Schanberg LE,Wershba EC,et al.Lenalidomide for re-fractory cutaneous manifestations of pediatric systemic lupus er-ythematosusJ.Lupus,2017,26(6):646-649.23 Fang H,Liu Q,Cheng T,et al.Innovative use of concentratedgrowth factors combined with corticosteroids to treat discoid lu-pus erythematosus alopecia:A case report J.J Cosmet Der-matol,2021,20(8)：2 538-2 541.24 Tan PC,Zhang PQ,Xie Y,et al.Autologous concentratedgrowth factors combined with topical minoxidil for the treatmentof male androgenetic alopecia:a randomized controlled clinicaltrialJ.Facial Plas Surg Aesthet Med,2021,23（4):2 55-262.25 Desai K,Miteva M.Recent insight on the management of lupuserythematosus alopecia J.Clin Cosmet Investig Dermatol,2021,14:333-347.26 Bolduc C,Sperling LC,Shapiro J.Primary cicatricial alopecia:Lymphocytic primary cicatricial alopecias,including chronic cu-taneous lupus erythematosus,lichen planopilaris,frontal fibro-sing alopecia,and Graham-Litle syndrome J.J Am AcadDermatol,2016,75(6):1081-1099.27 Pirone C,Mendoza-Pinto C,van der Windt DA,et al.Predictiveand prognostic factors influencing outcomes of rituximab thera-py in systemic lupus erythematosus(SLE):A systematic reviewJ.Semin Arthritis Rheum,2017,47(3):384=396.28 Fairley JL,Oon S,Saracino AM,et al.Management of cutane-ous manifestations of lupus erythematosus:A systematic reviewJ.Semin Arthritis Rheum,2020,50(1):95-127.29 Milam EC,Ramachandran S,Franks AG.Treatment of scarringalopecia in discoid variant of chronic cutaneous lupus erythe-matosus with tacrolimus lotion,0.3 J.JAMA Dermatol,2015,151(10):1113-1116.【30 孙乘林.高密度毛发移植技术用于治疗瘢痕性脱发的疗效分析J.中外医疗，2 0 18,37(6)：6 3-6 5.31 Nordstrom RE.Hair transplantation.The use of hairbearing com-pound grafts for correction of alopecia due to chronic discoid lu-pus erythematosus,traumatic alopecia,and male patternbaldness J.Scand J Plast Reconstr Surg Suppl,1976,14:1-37.32 Ekelem C,Pham C,Atanaskova Mesinkovska N.A systematicreview of the outcome of hair transplantation in primary scarringalopeciaJ.Skin Appendage Disord,2019,5(2):65-71.33 Fernandez-Flores A,Perez A,Cabo F.An atypical presentationof alopecia in discoid lupus erythematosus J.J Cutan Pathol,2021,48(1):194-197.34 Ismail FF,Meah N,Sinclair R.Reversibility of alopecia caused bychronic cutaneous lupus erythematosus J.Int J Dermatol,2020,59(12):e437-e438.收稿日期2022-01-24修回日期2022-11-28