狼疮肾炎的研究和治疗进展.pptx

狼疮肾炎的研究和治疗进展狼疮肾炎得发病机制v肾小球免疫复合物沉积得机理nANA及其免疫复合物n其她致病性得自身抗体？靶抗原？v补体及补体相关蛋白v新病理类型得意义Innate immunityAcquired immunity狼疮肾炎得自身抗体狼疮肾炎得自身抗体v多种自身抗体v抗DNA抗体起主导作用n循环免疫复合物n原位免疫复合物v临床现象n部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性n抗DNA抗体阳性不一定有肾损害问题问题:就是否存在针对肾小球固有细胞得自身抗体？就是否存在针对肾小球固有细胞得自身抗体？v98%狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体n靶抗原存在于 HMC细胞膜上n结合为抗原抗体反应n与抗DNA抗体得关系？Du et al、J Clin Immunol 2005;25(3):279-285Chen et al、Renal Failure 2005;27:507-513抗DNA抗体及去除抗DNA抗体得血清偶联DNA得亲和层析柱LN患者血清去除抗去除抗DNA抗体得血清抗体得血清Du et al、J Clin Immunol 2006;26(2):138-44亲和层析得亲和层析得抗抗DNA抗体抗体v识别多种靶抗原v靶抗原存在于细胞膜上v结合不需要DNA介导(DNA酶处理)Du et al、J Clin Immunol 2006;26(2):138-44狼疮肾炎患者血清中存在针对HMC得自身抗体抗DNA抗体及去除抗DNA抗体得血清偶联DNA得亲和层析柱LN患者血清去除抗去除抗DNA抗体得血清抗体得血清Du et al、J Clin Immunol 2006;26(2):138-44亲和层析得亲和层析得抗抗DNA抗体抗体v抗DNA抗体可识别HMCv靶抗原仍位于细胞膜v抗原抗体反应与DNA无关抗DNA抗体与HMC得蛋白存在交叉反应？Du H,et al、Clin Exp Immunol 2006;145:2127狼疮肾炎得发病机制v肾小球免疫复合物沉积得机理nANA及其免疫复合物n其她致病性得自身抗体？靶抗原？v补体及补体相关蛋白v新病理类型得意义Innate immunityAcquired immunitySLE:补体及补体相关蛋白补体及补体相关蛋白Factor H(-)(-)C1q&CRP:acute phase proteinsZhang J,et al、Plos Pathog 2009;5(1):e1000282、Apoptotic cells?vIgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关nSLE:6/30(20%)nLN:84/150(56%),p0、005nLN-IV:71、95%n正常对照:3/63(4、8%)p0、001vIgG型抗C1q抗体与病情活动相关nIgG2最为突出抗原结合位点？Fang QY,et al、Nephrol Dial Transplant 2009;24:1728大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静继续保持安静狼疮肾炎抗狼疮肾炎抗C1q抗体得抗原决定簇？抗体得抗原决定簇？vC1q整个分子:(+)vC1q头状区n头状区整体n头状区A、B、CvC1q胶原区:(+)Tan Y&Zhou W,et al、Mol Immunol 2009;46:217882 抗C1q抗体可能并不影响C1q与CRP得结合Anti-C1qv抗mCRP抗体阳性与狼疮肾炎相关nLN:57/96(59、4%)nSLE:20/49(40、8%)p=0、034v抗mCRP抗体与狼疮活动相关nSLEDAInARFv抗mCRP抗体与肾间质小管疾病相关Tan Y,et al Human Immunol 2008;69:840-4抗体就是否与TINU相关？抗体就是否影响mCRP与其她蛋白得结合？抗体得抗原决定簇？狼疮肾炎得发病机制v肾小球免疫复合物沉积得机理nANA及其免疫复合物n其她致病性得自身抗体？靶抗原？v补体及补体相关蛋白v新病理类型得意义nIV-G vs IV-Sn血栓性微血管病(TMA)n新月体形成Innate immunityAcquired immunityISN/RPS(2003年年)IMinimal mesangial lupus nephritisIIMesangial proliferative lupus nephritisIIIFocal lupus nephritis(active or sclerotic lesions)IVDiffuse segmental(IV-S)or global(IV-G)lupus nephritis VMembranous lupus nephritisVIAdvanced sclerosing glomerulonephritisWeening et al、J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250IV-G vs IV-SIV-SIV-GP valueNumber of patients20152Hemoglobin(meanSD)(g/L)104、621、7692、7621、810、024Urine protein(g/24 hours)3、215,2-125、35,3-210、003Serum creatinine(meanSD)(mg/dL)1、00、272、072、050、021Creatinine clearance rate(meanSD)(ml/min)81、2919、7456、1234、150、002Number of positive ANA(%)20(100%)100(100%)1、0Number of anti-cardiolipin antibody(%)5/15(33、3%)8/98(8、2%)0、014C3(meanSD)(g/L)0、460、190、380、160、045ANCA4/20(20%)7/152(4、6%)0、008Fibrinoid necrosis 5/20(25%)7/152(4、6%)0、006AI score(meanSD)8、752、73 10、933、36 0、006 Endocapillary hypercellualrity(meanSD)2、350、59 2、920、34 0、001 Interstitial inflammation(meanSD)1、050、22 1、510、78 0、01 Scr doubling at 5-year follow up1/1929/1520、149Yu F,et al、Lupus In pressTMA in LN Yu F,et al、Nephrol Dial Transplant 2009 Aug 23,EpubLN+TTP-HUSLN-IV-GP valueNo of patients755HGB(g/L)75、622、495、621、60、022Thrombocytopenia 7(100%)8(14、5%)0、001PLT(x109/L)64、723、0161、972、20、001AKI(%)6(85、8)6(10、9)0、001AP(%)1(14、3)9(16、4)1、0SLEDAI 21、47、117、55、20、087ADAMTS-13 activity 40、77、34%81%13%(n)0、001IgG ADAMTS-13 Ab 6/70/50(n)AECA 6/70/50(n)AI score 11、73、1 10、92、8 0、494 CI score 4、862、54 2、711、76 0、005 Yu et al、Kidney Int 2009;76:307-317CrGN Non-CrGN(IV)P valueNo、of patients33119AKI(%)33(100)32(26、9)0、001Hemoglobin(g/L)84、6119、4695、0321、970、015ANCA 11(30、3%)3(2、5%)0、001AI score13、483、0910、223、090、001CI score4、852、172、861、770、001IF-IgA1、521、061、950、870、017IF-IgM1、270、981、660、950、039IF-C1q1、760、972、20、830、01Treatment failure9(27、3%)7(5、9%)0、001Relapse during FU9(37、5%)17(15、2%)0、012 Ccr at remission(ml/min)45、7712、3473、2511、640、001CrGN-LN:ANCA?内容内容v狼疮肾炎得发病机理得探索v狼疮肾炎治疗得进展狼疮肾炎治疗得策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用为患者提供自行缓解得机会经典治疗方案及其限制v激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案nPred:1mg/kg/d:4-6周nCTX:0、6-0、8/m x 6v超过15得病人对环磷酰胺治疗不敏感v环磷酰胺得毒副作用v复发率n第5年为25%新得治疗手段v非生物制剂nMycophenolate mofetil(MMF)nMizoribine:new IMPDH inhibitornTacrolimusnLeflunomide(LEF)v生物制剂nIVIGnImmuno-absorborptionnAnti-TNF-:infliximabnInduced human lupus syndromenAnti-CD20(rituximab):RCTnLoss of an autoreactive memory B cell subsetMMF治疗得价值治疗得价值v免疫抑制疗效肯定n疗效与CTX相仿v不良反应发生率与IVC相仿v肾功能影响药物代谢:肾功能不全易造成蓄积n药物代谢监测:酶酚酸nCD4阳性T细胞计数v国际多中心RCTv370例活动性LN:24wnMMF=185:3g/dnIVC=185:0、5-1、0g/mv缓解率nMMF vs IVC:56、2%vs 53、0%v不良反应:相仿Appel et al、J Am Soc Nephrol 2009;20-1103-12FK506治疗狼疮肾炎v多为临床观察性研究v免疫抑制治疗疗效肯定(n=5,9,18)n缓解率:77、8%-100%v北大医院5例LN-IV(G/A)得诱导治疗nFK506n开始剂量3mg/d,治疗量2-6mg/d n维持药物全血浓度(2-15ng/ml)n强得松n初始剂量1mg/kg、d,4-6周减量n2周时白蛋白升高刘玉春等。刘玉春等。中国实用内科中国实用内科 2004;24:175-176 Mok CC,et al、Kidney Int 2005;68:813-7Szeto CC,et al、Rheumatol 2008;47:1678-81刘玉春等。刘玉春等。中国实用内科中国实用内科 2004;24:175-176来氟米特(LEF)作用机理v抑制嘧啶得从头合成途径v抑制酪酸激酶得活性v抑制NF-kB得激活LEFA77 1726二氢乳清酸脱氢酶二氢乳清酸脱氢酶DHODHDe novo pyrimidine synthesis-狼疮性肾炎得、期或难治性狼疮“关节病性银屑病”以及 “红皮病性银屑病”肾移植得排异反应SFDA批准新适应证得临床试验试验参加单位试验参加单位v北京大学第一医院北京大学第一医院(牵头单位牵头单位)v解放军总医院解放军总医院v哈尔滨医科大学附属第二医院哈尔滨医科大学附属第二医院v复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院v上海第二医科大学附属仁济医院上海第二医科大学附属仁济医院v第二军医大学附属长征医院第二军医大学附属长征医院v第一军医大学附属南方医院第一军医大学附属南方医院v中山大学附属第一医院中山大学附属第一医院v经北京大学第一医院医学伦理委员会批准经北京大学第一医院医学伦理委员会批准Wang HY,et al、Lupus 2008;17(7):638-644 来氟米特治疗狼疮肾炎临床试验来氟米特治疗狼疮肾炎临床试验 诱导缓解治疗诱导缓解治疗v多中心、前瞻、随机、开放、阳性药物对照临床观察v目得:LEF治疗活动性狼疮性肾炎得疗效和安全性vLEF和CTX组n两组病人入选比例1、4:1n观察时间为6个月v肾活检病理类型为III、IV或V型(活动型)nAI4vSLEDAI狼疮活动积分8分Wang HY,et al、Lupus 2008;17(7):638-644 用药方法用药方法LEF组:LEF:n前三天50mg/dn以后30mg/d强得松(龙):n0、8mg/kg/dn1个月后0、5mg/kg/dn维持量510mg/dCTX组:CTX:n0、5g/m2/m,iv 激素同LEF组Wang HY,et al、Lupus 2008;17(7):638-644 184 eligible pts enrolled108 patients in leflunomide group76 patients in cyclophosphamide group99 patients completed trial9 patients withdrawn2 lost to follow-up3 age174 adverse events herpes zoster lung infection rash thrombocytopenia69 patients completed trial7 patients withdrawn2 lost to follow-up1 age174 adverse eventslung infection leucopeniaWang HY,et al、Lupus 2008;17(7):638-644