药理学课件之大环内酯类药物课件.pptx

药理学课件之大环内酯类药物课件o具有具有14、15和和16元大环内酯环得具有抗菌元大环内酯环得具有抗菌作用得抗生素。作用得抗生素。o治疗需氧革兰阳性菌、革兰阴性球菌和厌氧治疗需氧革兰阳性菌、革兰阴性球菌和厌氧球菌得感染球菌得感染,对对-内酰胺类抗生素患者得替内酰胺类抗生素患者得替代品。代品。大环内酯类大环内酯类分类分类(1)o第一代第一代 口服吸收不完全、生物利用度低口服吸收不完全、生物利用度低,抗菌谱窄、不良反应多、易产生耐药性抗菌谱窄、不良反应多、易产生耐药性(红红霉素、乙酰螺旋霉素、吉她霉素、交沙霉素、霉素、乙酰螺旋霉素、吉她霉素、交沙霉素、麦迪霉素麦迪霉素)。o第二代第二代 (阿奇霉素罗红霉素、克拉霉素阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素)有良好得抗生素后效应。有良好得抗生素后效应。o第三代第三代 发现第一个不引起耐药得酮基大环发现第一个不引起耐药得酮基大环内酯抗生素。内酯抗生素。大环内酯类抗生素分类大环内酯类抗生素分类(2)o14元大环内酯类元大环内酯类:红霉素、竹桃霉素、克拉红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素霉素、罗红霉素、地红霉素o15元大环内酯类元大环内酯类:阿奇霉素阿奇霉素o16元大环内酯类元大环内酯类:麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉她霉素、乙酰吉她霉素、交沙霉素、螺旋吉她霉素、乙酰吉她霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗她霉素霉素乙酰螺旋霉素、罗她霉素一、抗菌作用及机制一、抗菌作用及机制抗菌谱抗菌谱o抗菌谱窄抗菌谱窄,比青霉素略广比青霉素略广,o大多数革兰阳性菌大多数革兰阳性菌;o厌氧球菌厌氧球菌;o部分革兰阴性菌部分革兰阴性菌(奈瑟菌、嗜血杆菌及白喉棒奈瑟菌、嗜血杆菌及白喉棒状杆菌状杆菌);o军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等;o产生产生-内酰胺酶得葡萄球菌和内酰胺酶得葡萄球菌和MRSA。抗菌机制抗菌机制o抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成o与核糖体得与核糖体得50S亚基结合亚基结合,抑制肽酰基转移抑制肽酰基转移酶酶,阻断转肽作用和阻断转肽作用和mRNA移位移位,而抑制细而抑制细菌蛋白质合成。菌蛋白质合成。o细菌核糖体为细菌核糖体为70S,由由50S和和30S亚基构成亚基构成;o哺乳动物核糖体为哺乳动物核糖体为80S,由由60S和和40S亚基亚基构成。构成。二、耐药机制二、耐药机制o1、产生灭活酶、产生灭活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶,使其水解、使其水解、磷酸化、乙酰化、核苷化而失活。磷酸化、乙酰化、核苷化而失活。o2、靶位结构改变、靶位结构改变 耐药基因耐药基因甲基化酶甲基化酶核糖体药物结合部位甲基化核糖体药物结合部位甲基化o3、摄入减少或外排增多、摄入减少或外排增多 膜成分改变或出膜成分改变或出现新得成分现新得成分,药物摄入减少或外排增多。药物摄入减少或外排增多。12大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流耐药性耐药性o细菌耐药性由单一耐药向多药耐药发展细菌耐药性由单一耐药向多药耐药发展,o细菌可同时对大环内酯类细菌可同时对大环内酯类-林可霉素类林可霉素类-链阳链阳菌素类耐药菌素类耐药,简称简称MLS耐药耐药三、药代动力学三、药代动力学o1、吸收、吸收:红霉素不耐酸红霉素不耐酸,口服吸收少口服吸收少,生物利用度差生物利用度差;新药血药浓度和细胞内新药血药浓度和细胞内浓度增高。浓度增高。o2、分布、分布:脑脊液以外得体液和组织。脑脊液以外得体液和组织。红霉素进入前列腺红霉素进入前列腺,聚集在巨噬细胞和聚集在巨噬细胞和肝脏肝脏;罗红霉素血药浓度和细胞内浓度罗红霉素血药浓度和细胞内浓度较高。较高。三、药代动力学三、药代动力学o3、代谢、代谢:红霉素在肝脏代谢红霉素在肝脏代谢,与与P450系统反应抑制药物氧化。阿奇霉素不在系统反应抑制药物氧化。阿奇霉素不在肝脏代谢。肝脏代谢。o4、排泄、排泄:红霉素和阿奇霉素经肝肠循红霉素和阿奇霉素经肝肠循环重吸收。克拉霉素经肾脏排泄。环重吸收。克拉霉素经肾脏排泄。抗菌作用抗菌作用o革兰阳性菌革兰阳性菌:抗菌作用强抗菌作用强,金葡菌、表葡菌、金葡菌、表葡菌、链球菌链球菌o革兰阴性菌革兰阴性菌:如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌菌o某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体及螺杆某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体及螺杆菌菌 临床应用临床应用o1、军团菌病、军团菌病:大环内酯类治疗嗜肺军团菌大环内酯类治疗嗜肺军团菌麦克达德军团菌或其她军团菌引起得肺炎及麦克达德军团菌或其她军团菌引起得肺炎及社区获得性肺炎。社区获得性肺炎。o2、链球菌感染、链球菌感染:本类抗生素可用于治疗化脓本类抗生素可用于治疗化脓性链球菌性链球菌溶血性链球菌溶血性链球菌肺炎链球菌等引肺炎链球菌等引起得咽炎起得咽炎猩红热猩红热丹毒丹毒急性扁桃体炎急性扁桃体炎蜂窝组织炎。蜂窝组织炎。o3、衣原体、衣原体支原体感染支原体感染:包括沙眼衣原体所包括沙眼衣原体所致得结膜炎等眼部感染致得结膜炎等眼部感染,肺炎支原体肺炎支原体衣原衣原体所致得肺炎体所致得肺炎急性支气管炎急性支气管炎慢性支气管慢性支气管急性发作等呼吸系统感染急性发作等呼吸系统感染,衣原体和支原体衣原体和支原体所致得尿道炎所致得尿道炎宫颈炎宫颈炎盆腔炎等泌尿生殖盆腔炎等泌尿生殖系统感染。系统感染。o红霉素可在妊娠期间作为一线药物治疗泌尿红霉素可在妊娠期间作为一线药物治疗泌尿生殖系统衣原体感染生殖系统衣原体感染,也被用于四环素禁忌也被用于四环素禁忌症。婴儿期衣原体肺炎和新生儿眼炎。症。婴儿期衣原体肺炎和新生儿眼炎。o4、棒状杆菌感染、棒状杆菌感染:红霉素能根除白喉杆菌感红霉素能根除白喉杆菌感染染,改善急慢性白喉带菌者状况改善急慢性白喉带菌者状况,但不改变白但不改变白喉急性感染进程。本类抗生素也可治疗棒状喉急性感染进程。本类抗生素也可治疗棒状杆菌败血症等。杆菌败血症等。o5、其她、其她:本类药物可用于对青霉素过敏得葡本类药物可用于对青霉素过敏得葡萄球菌萄球菌链球菌或肺炎球菌感染患者。可作链球菌或肺炎球菌感染患者。可作为治疗隐孢子虫病及弓形体病得选用药物。为治疗隐孢子虫病及弓形体病得选用药物。也可用于治疗皮肤软组织感染。也可用于治疗皮肤软组织感染。不良反应不良反应o1、胃肠道反应、胃肠道反应:红霉素口服或静注均可引起胃肠道红霉素口服或静注均可引起胃肠道反应。新大环内酯类发生率较红霉素低反应。新大环内酯类发生率较红霉素低,亦能耐受。亦能耐受。o2、肝损害、肝损害:以胆汁淤积为主以胆汁淤积为主,可见阻塞性黄疸可见阻塞性黄疸转转氨酶升高等。红霉素酯化物易发生氨酶升高等。红霉素酯化物易发生,发生率高达发生率高达40%。本类其她药物发生率较低。本类其她药物发生率较低。o3、耳毒性、耳毒性:耳聋多见耳聋多见,先为听力下降先为听力下降,前庭功能受损。前庭功能受损。剂量高于每日剂量高于每日4g,易发生易发生;用药两周时出现用药两周时出现;老年肾老年肾功能不良者发生多。功能不良者发生多。o4、心脏毒性、心脏毒性:为一特殊不良反应为一特殊不良反应,表现为心电图复表现为心电图复极异常极异常,可出现昏厥或猝死。静脉滴注速度过快时可出现昏厥或猝死。静脉滴注速度过快时易发生。易发生。o5、过敏反应等、过敏反应等:红霉素红霉素o1952年从链霉菌培养液中提取年从链霉菌培养液中提取o中性溶液中稳定中性溶液中稳定,酸性溶液中易分解酸性溶液中易分解 ,碱性碱性条件下抗菌作用增强。条件下抗菌作用增强。o临床常用其肠衣片或酯化物。临床常用其肠衣片或酯化物。常用剂型常用剂型o乳糖酸红霉素乳糖酸红霉素:静脉滴注静脉滴注,5%葡萄糖溶液稀释葡萄糖溶液稀释,可发生静脉炎可发生静脉炎o依托红霉素依托红霉素:无味红霉素无味红霉素,耐酸耐酸,吸收好。吸收好。o硬酯红霉素硬酯红霉素:对胃酸稳定对胃酸稳定,在十二指肠释放出在十二指肠释放出红霉素红霉素o琥乙红霉素琥乙红霉素:无味无味,对胃酸稳定对胃酸稳定,透过胎盘透过胎盘,进进入乳汁。入乳汁。o红霉素眼膏制剂和外用制剂。红霉素眼膏制剂和外用制剂。克拉霉素克拉霉素o克拉霉素就是半合成得克拉霉素就是半合成得14元大环内酯抗生素元大环内酯抗生素,o抗菌活性强于红霉素抗菌活性强于红霉素,o对酸稳定对酸稳定,口服吸收迅速完全口服吸收迅速完全,不受进食影响不受进食影响;o分布广泛分布广泛,组织中浓度高于血中浓度组织中浓度高于血中浓度;o不良反应发生率和对细胞色素不良反应发生率和对细胞色素P450影响低影响低o首过消除明显首过消除明显,生物利用度低。生物利用度低。阿奇霉素阿奇霉素o唯一半合成得唯一半合成得15元大环内酯类抗生素元大环内酯类抗生素o抗菌谱较红霉素广抗菌谱较红霉素广,对革兰阴性菌有抗菌作对革兰阴性菌有抗菌作用用o抗菌活性抗菌活性,对革兰阴性菌强于红霉素对革兰阴性菌强于红霉素,对红霉对红霉素敏感菌与其相当。素敏感菌与其相当。o口服吸收快口服吸收快,组织分布广组织分布广,血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低,半衰期为大环内酯类中最长者。半衰期为大环内酯类中最长者。泰利霉素泰利霉素o泰利霉素就是半合成泰利霉素就是半合成-酮内酯类抗生素酮内酯类抗生素,具有广谱抗具有广谱抗菌活性、较低得选择性耐药性和与其她酮类抗生素菌活性、较低得选择性耐药性和与其她酮类抗生素得交叉耐药性。得交叉耐药性。o世界上第一个也就是目前惟一一个上市得酮内酯类世界上第一个也就是目前惟一一个上市得酮内酯类药物。药物。o作用机制主要就是通过直接与细菌核糖体得作用机制主要就是通过直接与细菌核糖体得50S亚亚基结合基结合,抑制蛋白质得合成抑制蛋白质得合成,并阻抑其翻译和装配。并阻抑其翻译和装配。o适应证适应证:社区获得性肺炎社区获得性肺炎(CAP)、急性细菌性鼻窦炎、急性细菌性鼻窦炎(ABS)、18岁以上慢性支气管炎患者得急性细菌感岁以上慢性支气管炎患者得急性细菌感染性恶化染性恶化(ABECB)以及以及12岁以上患者得扁桃腺炎岁以上患者得扁桃腺炎咽炎。咽炎。林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素o林可霉素林可霉素(洁霉素洁霉素,林肯霉素林肯霉素)由链丝菌产生由链丝菌产生,o克林霉素克林霉素(氯洁霉素氯洁霉素,氯林可霉素氯林可霉素)就是林可就是林可霉素霉素7位位OH为为Cl取代而成。取代而成。o两者具有相同得抗菌谱和抗菌机制。由于克两者具有相同得抗菌谱和抗菌机制。由于克林霉素抗菌作用更强、口服吸收好且毒性较林霉素抗菌作用更强、口服吸收好且毒性较小小,故临床较为常用故临床较为常用抗菌作用抗菌作用o抗菌谱与红霉素相似抗菌谱与红霉素相似,克林霉素抗菌活性比克林霉素抗菌活性比林可霉素强林可霉素强48倍。倍。o各类厌氧菌有强大抗菌作用各类厌氧菌有强大抗菌作用,o革兰阳性菌革兰阳性菌,部分革兰阴性球菌部分革兰阴性球菌o人型支原体和沙眼衣原体人型支原体和沙眼衣原体,o肠球菌、革兰阴性杆菌、肠球菌、革兰阴性杆菌、MRSA、肺炎支原、肺炎支原体不敏感体不敏感作用机制作用机制o作用机制与大环内酯类相同作用机制与大环内酯类相同o与核糖体与核糖体50S亚基结合亚基结合,抑制细菌蛋白质合抑制细菌蛋白质合成成o难与革兰阴性杆菌得核糖体结合难与革兰阴性杆菌得核糖体结合,对其几乎对其几乎无作用。无作用。耐药性耐药性o大多数细菌对克林霉素和存在完全交叉耐药大多数细菌对克林霉素和存在完全交叉耐药性性,与大环内酯类存在交叉耐药性。与大环内酯类存在交叉耐药性。o耐药机制与大环内酯类相同。耐药机制与大环内酯类相同。体内过程体内过程o1、吸收、吸收 克林霉素较林可霉素口服吸收好克林霉素较林可霉素口服吸收好,生物利用度高生物利用度高,且不受食物影响。且不受食物影响。o2、分布、分布 全身组织和体液全身组织和体液,骨组织浓度更骨组织浓度更高。高。o3、代谢和排泄、代谢和排泄 肝代谢灭活肝代谢灭活,经尿或肠道经尿或肠道排出。排出。临床应用临床应用o治疗厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜杆治疗厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、放线杆菌引起得口腔、腹腔和妇科感染。菌、放线杆菌引起得口腔、腹腔和妇科感染。o治疗需氧革兰阳性球菌引起得呼吸道骨及软治疗需氧革兰阳性球菌引起得呼吸道骨及软组织胆道感染及败血症心内膜炎。组织胆道感染及败血症心内膜炎。o金葡菌引起得骨髓炎为首先药。金葡菌引起得骨髓炎为首先药。o其她其她 不良反应不良反应o1、胃肠道反应胃肠道反应 表现为胃纳差表现为胃纳差,恶心、呕恶心、呕吐、胃部不适和腹泻吐、胃部不适和腹泻,也有出现伪膜性肠炎、也有出现伪膜性肠炎、二重感染。二重感染。o2、过敏反应、过敏反应 皮疹、瘙痒、药热、中性皮疹、瘙痒、药热、中性粒细胞减少、血小板减少。粒细胞减少、血小板减少。o3、偶见黄疸及肝损伤、偶见黄疸及肝损伤万古霉素万古霉素及及去甲万古霉素去甲万古霉素 速效杀菌剂速效杀菌剂第三节第三节 万古霉素类万古霉素类万古霉素类万古霉素类o属糖肽类抗生素属糖肽类抗生素,包括万古霉素、去甲万古包括万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁霉素和替考拉宁,化学结构相近化学结构相近,作用相似。作用相似。