正确看待他汀的肝脏安全.ppt

正确看待他汀的肝脏安全性正确看待他汀的肝脏安全性范建高范建高上海交通大学医学院附属新华医院消化内科上海交通大学医学院附属新华医院消化内科他汀与肝脏他汀与肝脏他汀治疗中出现肝酶异常怎么办?肝酶异常的原因及其临床意义？慢性肝病患者能否安全使用他汀？1987年起用于临床，目前至少有6个品种，处方量很大，旨在防范心脑血管事件。他汀治疗期间出现肝酶异常他汀治疗期间出现肝酶异常肝功能化验单肝功能化验单代号代号检验项目检验项目结果结果参考值参考值ALT*谷丙转氨酶谷丙转氨酶805-40 U/LAST*谷草转氨酶谷草转氨酶708-40 U/LS/L谷草谷草/谷丙谷丙1.07TBIL总胆红素总胆红素22.65-20 mmol/LDBIL直接胆红素直接胆红素4.71.7-10 mmol/LD/TD/T0.21TP总蛋白总蛋白75.356-82 g/LALB白蛋白白蛋白50.136-55 g/LGLO球蛋白球蛋白25.220-35 g/LA/G白球比白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基转移酶谷氨酰氨基转移酶17.010-50 U/LALP*碱性磷酸酶碱性磷酸酶101.035-115 U/LPALB前白蛋白前白蛋白216200-400 mg/LTBA总胆汁酸总胆汁酸9.10-10 mmol/LCHE胆碱脂酶胆碱脂酶66544000-13000 U/L诊断策略诊断策略病情评估病情评估是否一过性转氨酶升高?是否肝源性转氨酶异常?是否有肝炎和肝功能不全?原因分析原因分析他汀药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？一过性转氨酶异常一过性转氨酶异常?1/3患者短暂出现转氨酶异常患者短暂出现转氨酶异常 检测误差、一过性损伤、其他原因检测误差、一过性损伤、其他原因1/3患者血清转氨酶持续异常患者血清转氨酶持续异常1/3患者血清转氨酶反复波动患者血清转氨酶反复波动肝外源性转氨酶异常肝外源性转氨酶异常?心肌损害、肺栓塞心肌损害、肺栓塞溶血、再障溶血、再障肌肉疾病肌肉疾病 皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎甲状腺疾病甲状腺疾病剧烈运动剧烈运动巨巨-AST血症血症 特点：特点：AST升高为主，升高为主，AST/ALT比值比值 1，转氨酶通常，转氨酶通常 5xULN，否则考虑否则考虑这些疾病累及肝脏，这些疾病累及肝脏，通常合并通常合并LDH、CK增高等酶学改变增高等酶学改变.有无肝炎和肝衰症象有无肝炎和肝衰症象?有无肝炎相关临床症状和体征？有无肝炎相关临床症状和体征？有无传染性的病毒性肝炎的可能？有无传染性的病毒性肝炎的可能？有无肝功能不全的表现：有无肝功能不全的表现：黄疸、神经精神症状、腹水。肝贮黄疸、神经精神症状、腹水。肝贮备功能下降，如备功能下降，如总胆红素增高总胆红素增高、凝血酶原时间延长。、凝血酶原时间延长。发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多，提示存在变态反应性发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多，提示存在变态反应性肝损伤（药源性？他汀肝损伤（药源性？他汀?）。）。孤立性无症状性肝酶升高孤立性无症状性肝酶升高肝脏损害肝脏损害Isolated elevations of aminotransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or chronic liver injury.Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C)他汀诱导的肝酶异常的特点他汀诱导的肝酶异常的特点他汀治疗的共性特征：呈剂量依赖性他汀治疗的共性特征：呈剂量依赖性绝大多数转氨酶水平绝大多数转氨酶水平20%(临床试验结果临床试验结果)ALT 3xULN 5xULN（PPP）0.5%ALT 9xULN（PPP）0.2%他汀诱导肝酶异常的原因他汀诱导肝酶异常的原因他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不总是高于安慰剂组。总是高于安慰剂组。转氨酶升高可能为脂质下降转氨酶升高可能为脂质下降(血液？肝细胞？血液？肝细胞？)的药动学的药动学效应。效应。肝肝酶酶升升高高他汀剂量他汀剂量年老年老性别性别并存疾病并存疾病(包括肝病包括肝病)联合用药联合用药少量饮酒少量饮酒他汀的种类他汀的种类种族差异？种族差异？他汀相关肝酶异常的转归他汀相关肝酶异常的转归他汀相关他汀相关肝酶异常肝酶异常减量或停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%仍可自行下降(一过性肝酶异常)继用他汀,亦无肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关他汀与肝功能衰竭他汀与肝功能衰竭应用他汀者肝衰的发生率应用他汀者肝衰的发生率（百万分之一至二）（百万分之一至二）并不高于对照人群。并不高于对照人群。肝衰竭与特异体质有关，他汀可诱发自身免疫性肝炎。肝衰竭与特异体质有关，他汀可诱发自身免疫性肝炎。在在1990-20021990-2002年全美年全美5174151741例肝移植患者中，仅例肝移植患者中，仅3 3例可能为例可能为他汀相关肝衰竭。他汀相关肝衰竭。所有他汀类药物均可导致肝衰，但至今无死亡病例报道。所有他汀类药物均可导致肝衰，但至今无死亡病例报道。注意：注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因肝酶持续异常和严重肝损的原因 更可能与他汀治疗无关！更可能与他汀治疗无关！肝酶异常的原因及对策肝酶异常的原因及对策诊断策略诊断策略病情评估病情评估是否一过性转氨酶升高是否肝源性转氨酶异常是否合并肝功能不全症象原因分析原因分析他汀类药物相关肝脏损害？肥胖、糖尿病及其相关脂肪肝？肝脏一过性缺血/缺氧 缺血性肝炎、休克、心衰、呼吸衰竭胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？基本正常肝组织？美国成人血清转氨酶升高原因分析美国成人血清转氨酶升高原因分析1988-1994年年NHNES III调查了调查了15676名成年居民名成年居民7.9%人群血清人群血清ALT和和/或或AST升高升高31%有明确病因有明确病因69%原因不明原因不明主要与以下原因有关：主要与以下原因有关：BMI腰围腰围高高TG血症血症IFG女性还与女性还与DM和高血压病有关和高血压病有关其中酒精性其中酒精性43.6%、丙肝、丙肝22.6%、血色病可、血色病可能能11%、乙肝、乙肝3.1%、混合性占、混合性占19.7%Am J Gastroenterol 2003;98:960-967血清转氨酶异常危险因素分析血清转氨酶异常危险因素分析Dig Dis Sci2002;47:549-5512808例日本男性铁路工人体检，发现282例血清嗜肝病毒感染指标阴性的转氨酶升高患者，与 9783例健康成人作对照，结果显示：肥胖缺乏运动高TC血症高TG血症嗜酒高TG血症2型DM与ALT升高密切相关因素：与AST升高密切相关因素：减肥对超重成人减肥对超重成人ALT的影响的影响结果：结果：17例体重下降例体重下降 10%,18例例 10%)No Weight LossBefore Weight ReductionAfter Weight ReductionPresentationFollow-upALTPalmer,1990不明原因性肝酶持续异常不明原因性肝酶持续异常n=248 Ratziu,et al.J Hepatol 2006基本正常肝组织？基本正常肝组织？假性异常假性异常：根据正常值定义，：根据正常值定义，5%的健康个体其的健康个体其单项肝功能指标可能为不正常的正常。单项肝功能指标可能为不正常的正常。取样误差取样误差：不均质性肝脏病变或弥漫性肝病伴正：不均质性肝脏病变或弥漫性肝病伴正常肝岛，肝活检标本取样误差。常肝岛，肝活检标本取样误差。病变轻微病变轻微：仅有：仅有1%左右的肝细胞变性、坏死，左右的肝细胞变性、坏死，或仅表现为轻度肝脂肪变，常规病理检查可无阳或仅表现为轻度肝脂肪变，常规病理检查可无阳性发现。性发现。肝外源性转氨酶增高？血清转氨酶升高代表什么？血清转氨酶升高代表什么？是否真正升高？肝细胞损伤？肝炎？肝纤维化？肝功能不全？No 传染性？No 不明原因肝酶增高预测糖尿病和动脉粥样不明原因肝酶增高预测糖尿病和动脉粥样硬化高发！硬化高发！不明原因肝酶增高提示可能存在不明原因肝酶增高提示可能存在NAFLDNAFLD！非酒精性脂肪性肝病？非酒精性脂肪性肝病？与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。性代谢应激性肝损伤。疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝癌。相关肝硬化和肝癌。发达国家和地区慢性肝病和肝酶异常的首要发达国家和地区慢性肝病和肝酶异常的首要病因。病因。NAFLD与代谢综合征关系密切与代谢综合征关系密切肥胖和代谢综合征累及肝脏的病理表现。肥胖和代谢综合征累及肝脏的病理表现。即使是体重和空腹血糖均正常的个体，其与即使是体重和空腹血糖均正常的个体，其与IR和代谢紊乱亦密切相关。和代谢紊乱亦密切相关。与与CRP增高、脂联素减少、内皮功能障碍、增高、脂联素减少、内皮功能障碍、凝血纤溶改变以及动脉硬化独立相关。凝血纤溶改变以及动脉硬化独立相关。Targher,Farrell,Fan,2008 NAFLD：2型糖尿病和动脉硬化早期信号型糖尿病和动脉硬化早期信号来自上海随访来自上海随访6年的资料：年的资料：NAFLD患者糖脂代谢紊患者糖脂代谢紊乱和高血压发病率增高。乱和高血压发病率增高。J Gastroenterol Hepatol 2007;22:1086-91.来自澳大利亚随访来自澳大利亚随访11年的资料：年的资料：NAFLD是糖尿病是糖尿病和代谢综合征的发病的独立预测因素。和代谢综合征的发病的独立预测因素。Am J Gatrenterol 2009;104:861-7.来自美国随访来自美国随访20年的资料：年的资料：ALT高限预示代谢综合高限预示代谢综合征、糖尿病和心血管疾病增高。征、糖尿病和心血管疾病增高。Gastroenterology,2008;135:1935-44.来自来自Korea随访随访5年的资料：年的资料：ALT水平增高预示心血水平增高预示心血管疾病和糖尿病死亡增加。管疾病和糖尿病死亡增加。Atherosclerosis,Epub ahead of print.肥胖症脂肪肝脂肪肝脂肪性肝炎脂肪性肝炎 肝硬化肝硬化 肝病残疾和死亡肝病残疾和死亡 3xULN，减量或换药减量或换药其他原因所致肝酶异常可继用他汀治疗其他原因所致肝酶异常可继用他汀治疗 合并NAFLD的高脂血症患者理论上更需强化降脂治疗联用保肝药物可提高治疗顺从性并减少医患纠纷联用保肝药物可提高治疗顺从性并减少医患纠纷 多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟宾、甘草酸制剂、双环醇等多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟宾、甘草酸制剂、双环醇等慢性肝病患者慢性肝病患者 能否常规使用他汀类药物？能否常规使用他汀类药物？不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估肝酶正常者服用他肝酶正常者服用他汀汀(n=1437)肝酶升高者服用他汀肝酶升高者服用他汀(n=342)肝酶升高者未用他汀肝酶升高者未用他汀(n=2245)肝酶轻中度升高肝酶轻中度升高1.7%4.7%6.4%P=0.002 P=0.2 肝酶严重升高肝酶严重升高0.2%0.6%0.4%P=0.6 P=0.6Chalasani N.Hepatology,2005;41:690-695结论结论：肝酶异常者应用他汀并不比其对照更易引起明肝酶异常者应用他汀并不比其对照更易引起明显肝损伤，肝酶异常者不管是否应用他汀，随访中其显肝损伤，肝酶异常者不管是否应用他汀，随访中其转氨酶均有进一步增加的趋势。转氨酶均有进一步增加的趋势。不明原因肝酶异常者他汀安全性评估不明原因肝酶异常者他汀安全性评估Chalasani N.Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxity.Gastroenterology 2004;128:1287-1292.Vuppalanchi R.Patients with elevated baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes.Am J Med Sci 2005;329:62-65.Pfeffer MA.Safety and tolerability of pravastatin in long-term clinical trials.PPP project.Circulation 2002;105:2341-2346.Kiortsis DN.Lipid-lowing drugs and serum liver enzyme levels.Fundam Clin Pharmacol 2003;17:491-4.慢性活动性肝病患者应用他汀是安全的 Lewis,et al.Hepatology 2007,46:1453 入选患者：慢性活动性肝病合并入选患者：慢性活动性肝病合并高脂血症，高脂血症，N=446例。其中例。其中2/3为为NAFLD，1/4为为CHC。排除标准：排除标准：TB和白蛋白不正常、和白蛋白不正常、ALT5ULN、PT2秒或秒或Child-Pugh评分评分 5分。分。治疗第治疗第12周时，他汀组周时，他汀组LDL-C比比安慰剂组安慰剂组显显著降低著降低.治疗治疗36周时，他汀组肝酶增高的周时，他汀组肝酶增高的比例显著低于安慰剂组。比例显著低于安慰剂组。他汀组他汀组ALT增加一倍患者百分比（增加一倍患者百分比（%）安慰剂组安慰剂组8%13%P 4ULN也无肝功恶化现象。也无肝功恶化现象。肝硬化：降低门脉压力且无肝功能恶化现象。肝硬化：降低门脉压力且无肝功能恶化现象。肝移植：无肝毒副反应和横纹肌溶解现象。肝移植：无肝毒副反应和横纹肌溶解现象。肝细胞癌：生存期延长，胆红素降低、白蛋肝细胞癌：生存期延长，胆红素降低、白蛋白增高。白增高。Onofrei MD,et al.Pharmacotherapy 2008;28(4):522529.他汀显著降低糖尿病患者肝癌风险他汀显著降低糖尿病患者肝癌风险1303例患有肝癌的糖尿病患者以及 5212例无肝癌的糖尿病患者作对照，平均72岁。评估使用他汀对糖尿病患者肝癌风险的影响。34532030405060处方他汀的比例%试验组试验组对照组对照组肝癌相对风险降低26%P0.05*对有无慢性肝病以及肝病的原因进行了校正ElSerag HB,et al.Gastroenterology,2009;136:1601-08其他降脂药物不减少糖尿病患者肝癌风险其他降脂药物不减少糖尿病患者肝癌风险-8%*-8%*10%*10%*-8-8-4-40 04 48 81010肝癌相对风险%P值均无显著意义值均无显著意义*对有无慢性肝病以及肝病的原因进行了校正 非他汀降胆固醇药非他汀降胆固醇药降降TG药药他汀显著降低糖尿病患者结直肠癌风险他汀显著降低糖尿病患者结直肠癌风险试验组：6,080例患有结直肠癌的糖尿病患者；对照组：24,320例无结直肠癌的糖尿病患者，平均74岁。评估使用他汀对糖尿病患者的结直肠癌风险的影响49524547495153处方他汀的比例%试验组试验组对照组对照组结直肠癌相对风险降低12%P0.05Hachem C,et al.Am J Gastroenterol 2009;104:12411248 总总 结结他汀是对肝脏安全性的药物，他汀治疗过程中出现他汀是对肝脏安全性的药物，他汀治疗过程中出现ALT升高：常规剂量发生率升高：常规剂量发生率 1%，大剂量，大剂量 3%，转氨酶异常与临床肝病转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性。发生率增高不具有相关性。他汀相关的孤立性转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全，联用保他汀相关的孤立性转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全，联用保肝药物有助于防治肝损害。肝药物有助于防治肝损害。慢性肝病和不明原因肝酶异常患者可安全使用他汀且可从中获益。慢性肝病和不明原因肝酶异常患者可安全使用他汀且可从中获益。从预防心脑血管死亡和代谢综合征相关恶性肿瘤的获益来看，使用他从预防心脑血管死亡和代谢综合征相关恶性肿瘤的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性。汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性。联系:上海交通大学医学院附属新华医院 消化内科 200092E-mail: 欢迎登录中华脂肪肝网