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1、前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物 药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基 团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有 生物活性的药物［1］。前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类
2、型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1. 前药设计的结构修饰类型 1.1 酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来 达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicilli
3、n）就是一个成功的例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99% )。 1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主
4、要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药[3］。 磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠外使用的有效前药, 其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转变为苯妥英。由于该药极性增加, 使其水溶性增 加( 140 mg·mL-
5、1 )，可制成 50 mg·mL- 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药, 克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用[4］。 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药 含有羧基、羟基和氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对应的酯相比对 酶的稳定性更好，碳酸酯是羧基与醇基的衍生物，氨基甲酸酯是羧基与氨基的衍生物。大部分碳酸酯类和氨基甲酸酯类前药需要酯酶的参与来释放原药。 伊立替康（Irinotecan，CPT- 11）是亲脂性抗肿瘤药物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱的水溶性氨基甲酸酯类前药，它代表了一类能够增加水溶性的可电离的药物前体[5］。在分子中，二哌啶
6、基通过氨基酸甲酯与喜树碱的酚羟基相连，主要通过羧 酸酯酶在肝脏内转化为喜树碱。二者均在体内以两种形式存在 - - 内酯环和羧酸酯（内酯环开环），其中内酯环为活性形式，该两种形式处于pH 依赖的平衡中。静脉注射伊立替康，喜树碱 Tmax 可以达到 2.3h，且前药的毒性剂量范围没有改变。 1.4 酰胺类前药 含有羧基和氨基的药物酰胺是羧基与氨基的衍生物，但是，酰胺类前药的应用十分有限，主要是因为其在体内具有相对较高的酶稳定性。酰胺键可以被体内的羧 酸酯酶、多肽酶和蛋白酶水解。引入酰胺键通常是为了提高口服吸收度，这主要是通过合成小肠摄取转运体的底物来实现的。 desglymid
7、odrine(DMAE)是治疗体位性低血压的选择性的α1 受体激动剂，DMAE的生物利用度只有50%。在DMAE的氨基上引入甘氨酸基团制成它的前药米多君 （midodrine），由于米多君是hPEPT1的底物，经由hPEPT1介导的转运可以提高生物利用度达到93%。前药米多君经吸收后主要在肝脏以及体循环中由未知的多肽酶转化为活性药物[6］。 1.5 肟类前药 含有羰基、脒基和胍基的药物肟（例如酮 肟、氨肟和胍肟）是羰基、脒基和胍基的衍生物，这就为缺少羟基、氨基或者羧基的化合物修饰提供了机会。肟可以被微粒体中的细胞色素P450 酶水解。肟，尤其是强碱性的脒基和胍基的肟，可以提高原药的
8、吸收度和膜穿透能力。 美拉加群（melagatran）是第一批口服的凝血酶直接抑制剂，但由于它是一个两性离子，口服生物利用度只有3%~7%， 因此研制出他的双重前药 Ximelagatran，在美拉加群羧基末端添加一个乙基酯，脒基末端生成一个肟基 26。释放原药美拉加群需要两步代谢反应，大部分氮肟在肝脏内被细胞色素P450 还原为脒，还有一部分发生在小肠。乙基酯在在肝脏内由羧酸酯酶水解为自由的羧基。imelagatran 的口服生物利用 度比美拉加群提高了20%[7］。 2. 前药策略的应用 2.1 提高药物的吸收度 导致一个潜力药物的口服吸收度不 好的原因有很多，包括
9、水溶性差、渗透能力低、是P糖蛋白的底物、在肝脏代谢过于迅速等等。这里主要讨论一些常用的 提高口服药物吸收度的前药策略，包括提高药物的水溶性、脂溶性以及利用载体介导的吸收。 2.1.1 提高药物的水溶性 通过组合筛选得到的候选药物中有将近 40%的药物水溶性很差，低于10μM。有时利用常规的制剂技术，比如说成盐、粒子粉碎、添加增溶剂、生成络合物等，也不能得到令人满意的效果。这时前药策略就为水溶性差的药物提供了一个可选择的方案。 2.1.2 提高药物的脂溶性 某些药物分子含有极性或者可电离的基团，这势必会影响到其口服生物利用度。此时可以利用前药策略对这些基团进行修饰增加
10、药物的脂溶性，从而提高膜穿透能力以及口服吸收度。 2.1.3 载体介导的吸收 一类前药是以特殊的膜转运体为靶点，其设计原理是在原药上接上特定结构的基团，使其能够被小肠上皮组织上的内源性转运体识[8］。此类前药设计对于含 极性基团或者带电荷的药物是十分重要的。对于这一类前药设计来说，多肽转运体是个理想的靶点：小肠中分布广泛，转 运能力足够高以及底物特异性的选择余地大。伐昔洛韦 (valacyclovir)和缬更昔洛韦(valganciclovir)就是两个很好的例子。将他们制成氨基酸类前药，其小肠透过能力提高了3~10 倍；而且其转运基本上是由小肠上皮细胞表达的二肽和三肽转运体（hP
11、EPT1）来介导的［9］。跨膜转运之后，两个前药都很快的通过小肠内的水解作用分别转化为前药。 2.2 靶向给药 给药的最终极目的就是能够做到靶向性，前药策略就可以做到。靶向选择性主要是通过4种途径实现的：在器官内的被动富集；转运体介导给药；酶得选择性代谢激活；抗原靶向作用[10］。 2.2.1 中枢神经系统（CNS）靶向给药 在临床上由于血脑屏障 blood- brain barrier (BBB)的存在使得CNS给药变得十分困难，但是通过了解血脑屏障的转运机制以及酶活性，可以实现CNS的大量给药（相对其他部位）。多巴胺的前药左旋多巴是BBB上中性氨基酸转运体（LA
12、T1）的底物[11］，主动转运进入脑组织后立刻转化为亲水性的原药多巴胺，因此不能跨越BBB，增加了脑内药物浓度提高了药效。 2.2.3 肝脏靶向给药 在所有的器官中，肝脏是最具有靶向给药潜力的 - - 作为代谢器官，肝脏具有多种肝脏特异性代谢酶。用于治疗高胆固醇血症的辛伐他汀（Simvastatin）和洛伐他汀（lovastatin）是3- 羟基 - 3- 甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的生物前体药物。辛伐他汀和洛伐他汀以疏水的内酯形式给药，在肝脏内经 CYP450 酶转化为活性的羟基形式[12］。研究发现，脂溶性的辛伐他汀和洛伐他汀能够被胃肠道很好的 吸收并通过一种转运机制在肝脏
13、内富集。 2.3 延长药物的作用时间 将许多类固醇（例如睾酮，19- 去 甲睾酮）和安定药（例如氟奋乃静，三氟噻醇，氟哌啶醇）制成其高亲脂性前药，肌肉注射后可以缓慢释放到体循环中从而 延长了药物作用时间[13］，且前药自注射部位释放出来后通常可以很快的转化为原药。例如：注射氟奋乃静的癸酸酯后，通常在 24~72h 开始起效，药效平均可以维持3~4周[14］。 3. 展望 在药物设计中前药策略已经成为一种用途广泛的有效手段，其范围可以延伸到许多种母体药物分子的给药途径和给药形式中。必须指出的是，准确分析原药的性质以及选择合适的修饰基团对于成功的前药策略来说是至关重要的。
14、目前临床上大部分的前药是通过提高原药的脂溶性来增强药物的渗透能力，最近多用来提高药物的水溶性。然而对于前药人们还是有许多未满足的需求，例如目前上市的前药中很少有针对抗肿瘤药物的，至于针对肿瘤靶向给药减少毒副作用的抗癌药更是少之又少。 总体来说，随着被批准上市的前药数目的增长，前药策略已经成为药物设计以及代谢过程中不可或缺的一部分。期望各个学科的研究团队可以在药物发现的早期合理应用前药策略，这将使我们可以针对一些类药性高的候选化合物来进行后续研究。 参考文献 [1]徐
15、文方.新药设计与开发.科学出版社，2001 : 621. [2]王淑月, 王洪亮. 前药原理与新药设计. 河 北 工 业 科 技 ， 2003,70，54-57 [3]Heimbach, T, Fleisher D. & Kaddoumi, A. In Prodrugs:Challenges and Rewards. Part 1 (eds. Stella, V. et al.) AAPS Press/Springer, New York, 2007:155-212. [4]Joan B , Tomas R , Josep D , et al . Synthesis of w
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18、651. [8]Gallant, J. E. & Deresinski, S. Tenofovir disoproxilfumarate. Clin. Infect. Dis,2003,37:944-950. [9]Sugawara M,et al. Transport of valganciclovir, a ganciclovir pro－ drug, via peptide transporters PEPT1 and PEPT2. J. Pharm. Sci, 2000,89:781-789. [10]Ettmayer P,Amidon G. L, Clement B
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20、 and pharmacodynamic alterations of 3 -hydroxy -3 -methylglutaryl coenzyme A (HMG - CoA) reductase inhibitors: drug -drug interactions and interindi－ vidual differences in transporter and metabolic enzyme functions. Pharmacol. Ther. 112, 71-105 (2006). [13]Minto C. F., Howe C., Wishart S., Conway
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22、ecanoate. Schizophr. Res,2002,53: 25-30. 3、通过活动，使学生养成博览群书的好习惯。 B比率分析法和比较分析法不能测算出各因素的影响程度。√ C采用约当产量比例法，分配原材料费用与分配加工费用所用的完工率都是一致的。Ｘ C采用直接分配法分配辅助生产费用时，应考虑各辅助生产车间之间相互提供产品或劳务的情况。错 C产品的实际生产成本包括废品损失和停工损失。√ C成本报表是对外报告的会计报表。× C成本分析的首要程序是发现问题、分析原因。× C成本会计的对象是指成本核算。× C成本计算的辅助方法一般应与基本方法结合使用而不单独使用。√
23、 C成本计算方法中的最基本的方法是分步法。X D当车间生产多种产品时，“废品损失”、“停工损失”的借方余额，月末均直接记入该产品的产品成本 中。× D定额法是为了简化成本计算而采用的一种成本计算方法。× F“废品损失”账户月末没有余额。√ F废品损失是指在生产过程中发现和入库后发现的不可修复废品的生产成本和可修复废品的修复费用。Ｘ F分步法的一个重要特点是各步骤之间要进行成本结转。(√) G各月末在产品数量变化不大的产品，可不计算月末在产品成本。错 G工资费用就是成本项目。(×) G归集在基本生产车间的制造费用最后均应分配计入产品成本中。对 J计算计时工资费用，应以考勤记
24、录中的工作时间记录为依据。(√) J简化的分批法就是不计算在产品成本的分批法。(×) J简化分批法是不分批计算在产品成本的方法。对 J加班加点工资既可能是直接计人费用，又可能是间接计人费用。√ J接生产工艺过程的特点，工业企业的生产可分为大量生产、成批生产和单件生产三种，X K可修复废品是指技术上可以修复使用的废品。错 K可修复废品是指经过修理可以使用，而不管修复费用在经济上是否合算的废品。Ｘ P品种法只适用于大量大批的单步骤生产的企业。× Q企业的制造费用一定要通过“制造费用”科目核算。Ｘ Q企业职工的医药费、医务部门、职工浴室等部门职工的工资，均应通过“应付工资”科目核
25、算。Ｘ S生产车间耗用的材料，全部计入“直接材料”成本项目。Ｘ S适应生产特点和管理要求，采用适当的成本计算方法，是成本核算的基础工作。(×) W完工产品费用等于月初在产品费用加本月生产费用减月末在产品费用。对 Y“预提费用”可能出现借方余额，其性质属于资产，实际上是待摊费用。对 Y引起资产和负债同时减少的支出是费用性支出。X Y以应付票据去偿付购买材料的费用，是成本性支出。X Y原材料分工序一次投入与原材料在每道工序陆续投入，其完工率的计算方法是完全一致的。Ｘ Y运用连环替代法进行分析，即使随意改变各构成因素的替换顺序，各因素的影响结果加总后仍等于指标的总差异，因此更换各因索替换顺序，不会影响分析的结果。(×) Z在产品品种规格繁多的情况下，应该采用分类法计算产品成本。对 Z直接生产费用就是直接计人费用。X Z逐步结转分步法也称为计列半成品分步法。√ A按年度计划分配率分配制造费用，“制造费用”账户月末(可能有月末余额/可能有借方余额/可能有贷方余额/可能无月末余额)。 A按年度计划分配率分配制造费用的方法适用于(季节性生产企业)
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