第讲特殊类型糖尿病.ppt

一、1型糖尿病 1 自身免疫性 2 特发性 二、2型糖尿病 三、特异型糖尿病 1 基因缺陷所致胰岛细胞功能异常 2 基因缺陷所致胰岛素作用降低 3 胰腺外分泌疾病 4 内分泌疾病 5 药物及化学制剂所致糖尿病 6 感染 7 非常见型免疫介导的糖尿病 8 其他遗传综合征有时伴发糖尿病 四、妊娠糖尿病糖尿病分型12 细胞功能遗传缺陷 特点：家族发病倾向，单基因缺陷，有 不同程度胰岛素分泌不足，青少年发病。类型：1.青少年发病的成年型糖尿病（MODY）：有 三代或以上的家族史，符合常染色体遗传；至少一个患病成员起病25岁;确诊糖尿病后 至少2年内不用胰岛素。2.线粒体基因突变糖尿病:母系遗传,胰岛功 能呈进行性衰退,最终要用胰岛素多伴神经 性耳聋,也可伴有其他对能量需求较大的器官 如肌肉、视网膜、造血系统的损害。3胰岛素作用的遗传缺陷 特点：胰岛素抵抗明显，显著高胰岛素血症，常伴黑棘皮病。分类：1.A型胰岛素抵抗综合征:胰岛素受体的遗传性缺 陷，多见于年轻女性,男性较少发病，女性多伴 有多囊卵巢。2.矮妖精貌综合征:为常染色体遗传,多见于近亲结 婚。宫内发育迟缓，身材瘦小，皮下脂肪消失，大耳朵，球形眼，鼻梁塌陷，面貌怪异。常有 阴茎或阴蒂肥大。有严重胰岛素抵抗，多于1年 后死亡。4胰岛素作用的遗传缺陷Raban-Mendenhall综合征：1956年 Raban和Mendenhall报道了一少见的儿童发生的极度胰岛素抵抗的综合征，常伴有黑棘皮，指甲肥厚，出牙异常，早老面貌，阴茎或阴蒂肥大。脂肪萎缩性糖尿病：皮下、腹内脂肪萎缩，肝脾肿大，严重胰岛素抵抗，极度高甘油三酯血症。5 胰腺其它病变所致糖尿病 胰腺的炎症、外伤、肿瘤、手术造成的胰 腺损伤，使胰岛 细胞缺如或数目减少。胰腺纤维囊性病：呈常染色体隐性遗传，儿童发病，胰腺呈进行性纤维囊性变，多 伴有肺、鼻窦的囊性变。血色病：呈常染色体隐性遗传，由于小肠 过度吸收铁，导致体内铁过度沉积。表现 为皮肤色素沉着、肝肿大伴硬化、心脏病 变，约60-70%合并糖尿病（由于胰腺铁质 沉积，破坏 细胞所致）。男多于女，男 性发病早且重。6内分泌疾病 胰岛素分泌不足：肾上腺素、甲状腺激 素、醛固酮、生长抑素。胰岛素作用不足：生长激素、糖皮质激 素、肾上腺素。糖原分解及糖异生增强：生长激素、糖 皮质激素、胰升糖素、肾上腺素、甲状腺 激素。7化学物质诱致糖尿病 双氢克尿噻：直接抑制胰岛素分泌；利尿致低 血钾抑制胰岛素分泌。受体阻滞剂：心得安抑制2受体，减少胰岛素分泌。钙通道阻滞剂：抑制胰岛素分泌及胰岛素介导的肌肉摄取葡萄糖。二氮嗪：直接抑制胰岛素分泌。其它:苯妥英钠、环孢霉素、氯丙嗪、茶碱、消炎痛、异烟肼、利福平、性激素及避孕药。8伴糖尿病的遗传综合征 Klinefelter综合征：典型核型为47XXY其它核型48XXYY、48XXXY、49XXXXY,46XX/47XXY、46XY/47XXY等。表型为男性，睾丸小，精曲小管发育不全，不能产精子，无生育能力。Turner综合征：典型核型45XO，其它核型45XO/46XXX、45X/47XXX、45X/46XY等。表型为女性，内外生殖器发育不全，常有颈蹼及短颈，发际低，肘外翻，第4掌骨短。Down综合征：先天愚型或21三体综合征，核型为47XY，智力低下，头短小，眼裂小，眼距宽，口小，常舌伸其外手宽指短，通关手。9青少年发病的成年型糖尿病（MODY）分型 相关基因 MODY-1：肝细胞核因子-4（HNF-4）MODY-2：葡萄糖激酶（GCK）MODY-3：肝细胞核因子-1（HNF-1）MODY-4：胰岛素启动因子-1（IPF-1）MODY-5：肝细胞核因子-1（HNF-1）MODY-6：胰岛素基因 MOGY-7：基因不明102024/5/7 周二11.青少年发病的成年型糖尿病诊断MODY的临床标准 三代以上的家族成员发病，呈常染 色体显性遗传，家族中至少有2个患者在 25岁以下发病，外显率高，超过90%，自然病程进展缓慢，与2型糖尿病相似，一般无酮症，发病至少 2年内不需胰岛素 治疗。12MODY-1 遗传特征：肝细胞核因子（HNF）-4基因 的点突变，该基因位于20号染色体长臂上 q12部位，该区域还有腺苷酸脱氨酶的基因。临床特征：肝细胞核因子（HNF）-4的异 常与糖尿病发病的关系尚不清楚，临床研究 发现该类病人存在明显的胰岛功能缺陷，病 情呈进行性加重，大多病人需胰岛素治疗。13MODY-2 遗传特征：葡萄糖激酶（GCK）基因的突 变，该基因位于7号染色体短臂上P13位点，突变类型有无义突变、误义突变、缺失等。临床特征：是MODY中最常见的亚型，由 基因突变导致的GCK结构的异常，使其活 性降低，由细胞内葡萄糖升高引发的胰岛 素快速相分泌延迟或消失；在肝脏糖原合成 速度降低。临床症状较轻，病程进展缓慢，大多不需胰岛素治疗。14MODY-3遗传特征：肝细胞核因子-1基因突变，该基因位于12号染色体长臂q22部位，突变类型有移码突变、无义突变、插入、缺失等。临床特征：肝细胞核因子-1基因突变引起糖尿病的机理不清楚，可能与胰岛素合成障碍有关。本病进展快，最终需胰岛素治疗。15MODY-4 胰岛素启动因子（IPF）-1的基因突变，胰岛素启动因子-1是调节胰腺早期发育及胰岛素基因的表达。IPF-1的异常可造成胰腺发育不全，胰岛素分泌减少，引起糖尿病。MODY-5 肝细胞核因子-1基因突变，病情较轻，少数合并有肾脏的先天性异常和肾功能不全。MODY-6和MODY-7的突变基因不十分明了。16线粒体基因突变糖尿病 线粒体DNA 线粒体DNA呈环状双链，主要编码氧化磷酸化酶系基因，每个NDA环含有13个氧化磷酸化酶系亚单位基因、2个与这些基因有关的rRNA基因和22个tRNA基因，功能区占整个DNA碱基对的90%。每个线粒体含有2-10个环状DNA。线粒体DNA突变半寿期短 易受氧自由基伤害（氧化磷酸化的场所）无组蛋白 修复能力差 基因密集 17线粒体DNA突变的致病机理 生殖细胞：精子细胞的线粒体集中于尾部，受精时仅精子头部与卵细胞融合，合子中绝大部分线粒体来自卵细胞，子代绝大多数线粒体DNA来自母体，所以呈母系遗传。子代细胞线粒体的杂胞质性，即子代细胞中线粒体基因的突变型与野生型 的比例，若突变型占优势，则可能发病，若野生型占优势，则可能不发病。不同组织细胞在分化过程中接受突变线粒体基因 的量不同，临床表现会不同。能量代谢旺盛的组织易患病，如神经、视网膜、心肌、骨骼肌、胰岛细胞。18线粒体基因突变糖尿病 由线粒体基因突变所致的疾病有近百种，其中常见的致糖尿病的基因突变类型是线 粒体tRNALeu（UUR），最常见的有nt3243AG，其它少见的有nt3252AG、3256CT、3260AG、3264TG。其它少见的点突变有tRNAGlu nt14709TC、tRNALys nt8344AG。19发病机理 胰岛 细胞胰岛素分泌不足：葡萄糖刺激胰岛素分泌的步骤如下：葡萄糖转运蛋白-2（GLUT-2）将葡萄糖由细胞外转运至细胞内；葡萄糖由葡萄糖激酶催化形成6-磷酸葡萄糖；葡萄糖分解成丙酮酸盐；线粒体氧化磷酸化酶系将其彻底氧化生成ATP；ATP依赖性K通道关闭，膜去极化；Ca通道开放，细胞外Ca内流，细胞内Ca增多，促使胰岛素释放。20胰岛素分泌障碍：tRNALeu基因与12S rRNA和16SrRNA相邻，nt3243前后共13bp（TGGCAGAGCCCGG）为12S rRNA和16SrRNA 基因转录的终止因子。的结合点。nt3243AG突变使线粒体转录终止因子结合障碍，使12S rRNA和16SrRNA基因的转录比例失调，影响线粒体氧化磷酸化酶系的功能，细胞内ATP形成减少，影响胰岛素的分泌。骨骼肌糖氧化障碍：骨骼肌线粒体基因突变，也影响骨骼肌氧化磷酸化酶系的功能，使 葡萄糖代谢障碍，血糖升高。212024/5/7 周二22.