温故知新量体裁衣.ppt

温故知新，量体裁衣-看地特胰岛素在糖尿病治疗中的优势LR0005 内容提要内容提要v温故：温故：UKPDS/DCCT研究研究对糖尿病治糖尿病治疗的启示的启示v知新：糖尿病患者基知新：糖尿病患者基线特征与治特征与治疗结局的相关性局的相关性v量体：糖尿病治量体：糖尿病治疗药物的物的选择与患者基与患者基线特征密切相关特征密切相关v裁衣：地特胰裁衣：地特胰岛素平衡有效性和安全性适用广泛糖尿病人群素平衡有效性和安全性适用广泛糖尿病人群LR0005 DCCT/EDIC：与常：与常规治治疗相比，相比，强化治化治疗可明可明显改善改善T1DM患者微血管以及大血管并患者微血管以及大血管并发症症结局局 DCCT/EDIC Group.JAMA 2002;287:2563;Martin CL et al.DCCT/EDIC Group.Diabetes Care.2006;29(2):340344 Nathan.N Engl J Med 2005;353:264353严重非增生性病重非增生性病变及及更差更差从无病从无病变到到3级以上以上进展展视网膜病网膜病变神神经病病变肾脏病病变*66%*76%微蛋白尿微蛋白尿蛋白尿蛋白尿*53%*86%*62%*36%EDIC第一年第一年问卷阳性卷阳性EDIC第一年第一年查体阳性体阳性患者比例（患者比例（%）*p=0.006 *p=0.002 *p30 mg/24 h尿蛋白尿蛋白 300 mg/24 h100%初级干预队列74%68%事件事件发生率生率常常规治治疗强化治化治疗微血管并微血管并发症症Lancet.1998 Sep 12;352(9131):837-53.Stratton.BMJ 2000;321:405412所有糖尿病所有糖尿病终点点心肌心肌梗死梗死中中风PVD引起引起截肢或死亡截肢或死亡心力心力衰竭衰竭p0.0001p0.0001p=0.035p0.0001p=0.02121%14%12%43%16%HbA1c下降下降1%并并发症症风险下降情况下降情况05101520253035404550大血管并大血管并发症症UKPDS：与常：与常规治治疗相比，相比，强化治化治疗可明可明显改善改善T2DM患者微血管以及大血管并患者微血管以及大血管并发症症结局局LR0005 Nathan DM for the DCCT/EDIC Research Group,Diabetes Care 2014;37:916Nathan DM et al,Diabetes 2013;62:3976-3986在DCCT/EDIC长达30年的随访中，与常规治疗相比，强化治疗可带来长期的获益DCCT-EDIC：代：代谢记忆早期的良好血糖控制早期的良好血糖控制带来来长期期获益，血糖控制越早越好益，血糖控制越早越好相相对风险下降比例（下降比例（%）LR0005 UKPDS-follow up：代：代谢记忆早期的良好血糖控制早期的良好血糖控制带来来长期期获益，血糖控制越早越好益，血糖控制越早越好所有的糖尿病所有的糖尿病终点点微血管并微血管并发症症心肌梗死心肌梗死在UKPDS长达30年随访中，与常规治疗相比，强化治疗组终点事件比例明显下降Lancet.1998 Sep 12;352(9131):837-53.Holman RR,etal.N Eng J Med.2008;359:1577-1589LR0005 DCCT/EDICUKPDS/UKPDS-follow up 血糖控制目血糖控制目标（强化化vs常常规）FBG6.7mmol/Lvs常常规目目标FBG5 yr 15 yrT1DT2DSU5 yr15 yrT1DT2D至少至少发生一次的患者比例生一次的患者比例SU2 yr至少至少发生一次的患者比例生一次的患者比例多中心观察性研究，6个英国二级糖尿病中心，纳入383名患者随访9-12个月LR0005 ABCD：低血糖：低血糖显著增加大血管以及微血管并著增加大血管以及微血管并发症症发生生风险Diabetes Care.2012 May;35(5):1126-32来自退伍军人健康管理数据库的回顾性研究，评价低血糖对并发症和死亡的影响大血管并大血管并发症症微血管并微血管并发症症天数天数LR0005 ABCD：T2DM患者中患者中BMI与全因死亡与全因死亡风险的关系的关系曾吸烟人群，排除前4年死亡从未吸烟人群，排除前4年死亡BMI 分层BMI 分层入组护士健康研究人群8970名以及医疗健康随访研究人群2457名，平均随访15.8年，利用多变量cox模型评价BMI分层和死亡率之间的关系，排除掉前四年死亡后，曾吸烟人群呈J型（1743 死亡/96,999 人年).，而从未吸烟人群呈线性关系（1089 死亡/79,546 人年）N Engl J Med 2014;370:233-44.曾吸烟人群，排除前曾吸烟人群，排除前4年死亡年死亡从未吸烟人群，排除前从未吸烟人群，排除前4年死亡年死亡BMI 分分层BMI 分分层入组护士健康研究人群8970名以及医疗健康随访研究人群2457名，平均随访15.8年，利用多变量cox模型评价BMI分层和死亡率之间的关系，排除掉前四年死亡后，曾吸烟人群呈J型（1743 死亡/96,999 人年)，而从未吸烟人群呈线性关系（1089 死亡/79,546 人年）LR0005 16.ACCORD/ADVANCE/VADT：治治疗引起的低血糖与体重增加可能与患者引起的低血糖与体重增加可能与患者结局相关局相关低血糖低血糖发生率生率(%)16.2 vs 5.12.7 vs 1.521.2 vs 9.9体重增加（体重增加（Kg）3.5 vs 0.4+0.77.8 vs 3.4Gerstein HC,Miller ME,Byington RP,et al.N Engl J Med2008;358:25452559.Patel A,MacMahon S,Chalmers J,et al.N Engl J Med 2008;358:25602572.Duckworth W,Abraira C,Moritz T,et al.N Engl J Med 2009;360:129139.强化治化治疗vs 常常规治治疗ACCORDADVANCEVADT试验末末HbA1c（强化化vs常常规）6.3 vs 7.56.5 vs 7.37.0 vs 8.5CVD复合复合终点点0.90（0.78-1.04）0.94（0.84-1.06）0.87（0.73-1.04）CVD相关死亡相关死亡1.35（1.04-1.76）0.88（0.76-1.04）1.25（0.77-2.05）LR0005 患者患者治治疗需求需求肝肝肾功能不全患者功能不全患者对肝肝肾功能影响下的功能影响下的药物物禁忌增多禁忌增多老年糖尿病患者老年糖尿病患者并并发疾病及合并用疾病及合并用药多多容易容易发生低血糖生低血糖儿童与青少年糖尿病患者儿童与青少年糖尿病患者低血糖是主要的安全低血糖是主要的安全顾虑，灵活治，灵活治疗方案，方方案，方便便调整，体重管理整，体重管理妊娠合并糖尿病患者妊娠合并糖尿病患者控制目控制目标更更为严格格降糖同降糖同时避免低血糖避免低血糖发生生ABCD：特殊特殊年年龄、长病程和存在并病程和存在并发症患者治症患者治疗需求增多，需求增多，药物禁忌物禁忌较多多 ADA.Diabetes Care 2012;35(suppl 1):s11-63Caughey GE,et al.Diabetes Res Clin Pract.2010;87(3):385-393Shorr RI,Ray WA,Daugherty JR,et al.Arch Intern Med.1997;157:1681-6.2013年版中国2型糖尿病防治指南 中华糖尿病杂志 2014年7月第6卷第7期 LR0005 影响患者治影响患者治疗自我管理和依从性的因素自我管理和依从性的因素社会社会经济因素因素种族种族年年龄治治疗药物的花物的花费患者相关因素患者相关因素健康健康认知程度知程度疾病的疾病的严重和复重和复杂程度（病程及并程度（病程及并发症等）症等）饮酒酒治治疗药物相关因素物相关因素给药频率率药物副作用物副作用患者患者对其其风险/收益的收益的认知知HCP相关因素相关因素HCP与患者的沟通与患者的沟通质量量Lucas N.,Thomas M.Curr Cardiol Rep(2013)15:418ABCD：年：年龄、病程和并、病程和并发症影响患者的自我管理和依从性症影响患者的自我管理和依从性LR0005 根据患者根据患者ABCD特征特征选择疗效好，效好，风险小的治小的治疗药物物随着患者年随着患者年龄增大、病程延增大、病程延长和并和并发症的出症的出现，其，其发生低血糖的生低血糖的风险增加，同增加，同时药物物选择的局限性越来越大，自我管理的能力也的局限性越来越大，自我管理的能力也不断下降不断下降患者体重的增加也会增加其心血管事件和全因死亡患者体重的增加也会增加其心血管事件和全因死亡风险根据根据ABCD原原则，选择疗效好，效好，风险小的治小的治疗药物物LR0005 LR0005 内容提要内容提要v温故：温故：UKPDS/DCCT研究研究对糖尿病治糖尿病治疗的启示的启示v知新：糖尿病患者基知新：糖尿病患者基线特征与治特征与治疗结局的相关性局的相关性v量体：糖尿病治量体：糖尿病治疗药物的物的选择与患者基与患者基线特征密切相关特征密切相关v裁衣：地特胰裁衣：地特胰岛素平衡有效性和安全性适用广泛糖尿病人群素平衡有效性和安全性适用广泛糖尿病人群胰胰岛素治素治疗可以达到良好的血糖控制可以达到良好的血糖控制但同但同时会增加低血糖和体重增加会增加低血糖和体重增加风险视网膜病变进展发生率(每100患者年)严重低血糖发生率(每100患者年)1210864205.06.07.08.09.010.09.510.58.57.56.55.5806040200100HbA1c(%)低血糖发生率视网膜病变风险Adapted from DCCT Research Group N Engl J Med 1993;329:97786 Henry et al.Diabetes Care 1993;16:2131.+8.7 kg,p 0.0019092949698100102104体重增加(Kg)基线治疗6个月后低血糖低血糖体重体重LR0005 权威共威共识强调:理想的胰理想的胰岛素治素治疗应保持血糖控制和低血糖保持血糖控制和低血糖&体重增加体重增加间的平衡的平衡胰胰岛素素治治疗低血糖低血糖体重增加体重增加 HbA1cSilvio E.Inzucchi,Richard M.Bergenstal,et al，,Diabetes Care June 2012 vol.35 no.6 1364-1379 2012 ADA和和EASD共共识声明声明强调：LR0005 23.LR0005 与其它基与其它基础胰胰岛素相比，素相比，地特胰地特胰岛素个体内素个体内变异性小，更好平衡血糖控制和低血糖异性小，更好平衡血糖控制和低血糖风险NPH甘精胰甘精胰岛素素地特胰地特胰岛素素*CV in GIR-AUC0-24h%68%48%27%*p 0.001 vs.地特胰岛素Heise et al.Diabetes 2004;53:161420Hermansen K.et al.Diabetes Care 2006;29(6):1269-1274.14121086402 6.07.08.09.05.0诺和平和平NPH2型糖尿病(n=476)低血糖事件/患者/年HbA1c(%)地特胰地特胰岛素素NPH24.LR0005 地特胰地特胰岛素素 是唯一具有体重是唯一具有体重优势的基的基础胰胰岛素素 对体重的影响体重的影响评价价6个月-3年后体重增加4.8-7.8 kg；胰岛素强化治疗体重增加会更多；50%的体重增加会出现在应用的最初3个月胰岛素NPH若联合口服药晚间单次注射体重增加的会少一些甘精胰岛素3.3 kg/年，短期使用时比NPH体重增加少，但1年后两者体重增加相似地特胰岛素短期应用不增加体重，1年后体重增加较甘精胰岛素少体重优势随着BMI的增加而增加Joanna Mitri,et al.Expert Opin.Drug Saf.2009,8(5):573-584 25.TITRATE研究：在研究：在临床床试验中，中，地特胰地特胰岛素可以通素可以通过剂量量优化达到良好的血糖控制化达到良好的血糖控制Blonde,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism.2009,11:623-631HbA1c(%)8.28.07.67.26.86.46.07.997.947.046.936.976.74FPG 4.4-6.1 mmol/LFPG 3.9-5.0 mmol/L-21220周周5.06.07.08.09.010.004168122000.10.20.30.40.50.6FPG (mmol/L)剂量量(U/Kg)5.96.20.510.57FPG 3.9-5.0 mmol/LFPG 4.4-6.1 mmol/L周周LR0005 TITRATE研究：在研究：在临床床试验中，地特胰中，地特胰岛素达到更素达到更严格的血格的血糖控制目糖控制目标，并不增加低血糖，并不增加低血糖风险，体重增加也没有差异，体重增加也没有差异NSNSBlonde L et al.Diab Obes Metab 2009;11:623低低血血糖糖（事事件件/患患者者-年年）FPG 4.4-6.1 mmol/L FPG 3.9-5.0 mmol/L LR0005 1.3%3.1mmol/L0.6kg在在现有有OAD基基础上起始地特胰上起始地特胰岛素的素的T2DM患者患者p0.001p0.001p0.001p0.001Solve研究：在研究：在临床床实践中，践中，地特胰地特胰岛素可平衡血糖控制与低血糖和体重增加素可平衡血糖控制与低血糖和体重增加Khunti et al.Diab Obes Metab 2012;14:112936;Caputo et al.Endocr Pract 2013;19:46270HbA1c8.9%FPG10.1 mmol/L体重体重80.9 kg严重低血糖重低血糖0.04次/患者年基基线与基与基线相比相比变化化为期24周的多国家的非干预性观察研究，评价起始地特胰岛素的安全性和有效性。共纳入17,374 T2DM患者LR0005 28.0.07次/患者年0.87次/患者年2.1%4.2mmol/L0.3Kg1.6%2.6mmol/L0.7Kg起始地特胰岛素患者转换地特胰岛素患者起始或者起始或者转换成地特胰成地特胰岛素的素的T2DM患者患者p0.001p0.001p0.001p0.001p0.001p0.001p0.001p0.001Zilov et al.Diabetes Res Clin Pract 2013;101:31725HbA1cFPG体重体重严重低血糖重低血糖9.5%9.3%11.2mmol/L9.9 mmol/L基基线与基与基线相比相比变化化0.07次/患者年0.88次/患者年76.5 Kg76.7KgA1CHIEVE研究：在研究：在临床床实践中，践中，地特胰地特胰岛素平衡血糖控制与低血糖和体重增加素平衡血糖控制与低血糖和体重增加为期24周的多国家的非干预性观察研究，评价胰岛素类似物的安全性和有效性。其中15,545名T2DM起始或者由其他胰岛素转换为地特胰岛素。LR0005 29.适用糖尿病适用糖尿病类型型:1型糖尿病患者2型糖尿病患者适用特殊人群适用特殊人群:6岁及以上儿童和青少年患者妊娠患者65岁以上老年患者地特胰地特胰岛素适用于广泛糖尿病人群素适用于广泛糖尿病人群地特胰岛素说明书 2014年LR0005 在在T1DM儿童和青少年患者中儿童和青少年患者中比比较地特胰地特胰岛素与素与NPH的的试验设计在 347名6-17岁的T1DM儿童和青少年患者中进行的为期26周、2：1随机（地特胰岛素：NPH）、多国、开放、平行对照研究140名青春期前儿童和207名青春期少年6周滴定期20周维持期地特胰岛素每日一次/两次+餐时门冬胰岛素NPH每日一次/两次+餐时门冬胰岛素Robertson et al.Diabet Med 2007;24:2734LR0005 地特胰地特胰岛素素NPHP值HbA1c(%)8.0(0.1)7.9(0.1)NSFPG(mmol/L)8.4(0.3)9.6(0.4)0.022FPG个体内个体内变异性异性 SD(CV%)3.3(40.4)4.3(46.0)0.001BMI Z-score0.080.020.260.03 0.001低血糖低血糖相相对风险（地特胰（地特胰岛素素/NPH）95%CIP值总体低血糖体低血糖0.89（0.69，1.14）NS日日间低血糖低血糖0.92（0.71，1.18）NS夜夜间低血糖低血糖0.74（0.55，0.99）0.041严重低血糖重低血糖0.91（0.42，1.95）NS在在T1DM儿童和青少年患者中与儿童和青少年患者中与NPH相比，相比，地特胰地特胰岛素素显著降低著降低FPG、夜、夜间低血糖低血糖风险以及以及BMI评分分347名6-17岁的T1DM儿童和青少年患者Robertson et al.Diabet Med 2007;24:2734LR0005 门冬胰冬胰岛素素+NPH(n=158)门冬胰冬胰岛素素+地特胰地特胰岛素素(n=152)随机化随机化时妊娠患者妊娠患者n=1626周随访0GW14GW24GW36访视生生产6 W 12W24W36W随机化后妊娠患者随机化后妊娠患者n=14852WGW812随机开放标签的平行研究主要入组标准1型糖尿病HbA1c 8.0%(确定妊娠时)NPH,neutral protamine Hagedorn;GW,孕周在在T1DM妊娠患者中，妊娠患者中，比比较地特胰地特胰岛素和素和NPH的的RCT研究研究设计Mathiesen et al.Diabetes Care 2012;35:1-6LR0005 在在T1DM妊娠患者中与妊娠患者中与NPH相比，相比，地特胰地特胰岛素改善素改善HbA1c 水平相当，更好降低水平相当，更好降低FPGFPG 显著优于NPH 地特胰岛素NPH孕周孕周FPG（mmol/L）310例1型糖尿病妊娠患者Mathiesen ER,et al.Diabetes Care.2012 Oct;35(10):2012-7.HbA1c 改善相当地特胰岛素NPHHbA1c（%）孕周孕周分娩LR0005 在在T1DM妊娠患者中与妊娠患者中与NPH相比，相比，地特胰地特胰岛素不增加母素不增加母亲低血糖低血糖风险，有效改善胎儿，有效改善胎儿结局局Mathiesen ER,et al.Diabetes Care.2012 Oct;35(10):2012-7.Hod et al.Diabetes 2011:Abstract 62-LB and and ADA 2011 poster presentation 胎儿胎儿围产期期结局相当局相当早产（4000g）新生儿低血糖（生产后24小时内）比例比例(%)重度低血糖重度低血糖发生率相当生率相当重度低血糖发生率（次/年）地特胰岛素NPH1.10.81.01.20.30.2整整 体体日日间夜夜间310例1型糖尿病妊娠患者LR0005 SOLVE研究：国际多中心、观察性、24周研究，观察评价接受口服降糖药治疗效果不佳的T2DM患者起始加用每日1次地特胰岛素治疗的安全性及有效性，中国总共入组3272名患者（5名患者资料缺失），其中低龄组患者(65岁)n=2565，高龄组(65岁)n=702。SOLVE研究中国数据：研究中国数据：评价地特胰价地特胰岛素在素在65岁及以上老年及以上老年T2DM患者中的安全性和有效性患者中的安全性和有效性低低龄组患者患者(65岁)，n=2565高高龄组(65岁)，n=702口服降糖口服降糖药治治疗0周周基基线访视12周周中期中期访视24周周末期末期访视中国142个研究中心3272例T2DM患者男性患者58.0平均年龄(56.210.8)岁糖尿病病程(7.055.22)年服用口服降糖药(6.265.05)年平均体重(69.810.1)kg平均BMI(25.303.30)kg/m2平均HbA1c(8.351.71)潘长玉等.中国糖尿病杂志.2014;22(1):42-46LR0005 与低与低龄T2DM患者相比，患者相比，在老年在老年T2DM患者中，地特胰患者中，地特胰岛素可有效控制血糖素可有效控制血糖 HbA1c7%患者比例患者比例(%)-1.5-1-0.50-1.22%HbA1c自基自基线的的变化化(%)-0.99%基线值:8.408.08低低龄组 高高龄组 潘长玉等.中国糖尿病杂志.2014;22(1):42-46LR0005 低血糖发生率(件/患者年)轻度低血糖重度低血糖夜间低血糖在老年在老年T2DM患者中，患者中，地特胰地特胰岛素低血糖素低血糖绝对发生率低，并不引起体重增加生率低，并不引起体重增加平均体重平均体重变化化(kg)-0.17-0.1565.9基基线(kg):70.9高高龄组低低龄组潘长玉等.中国糖尿病杂志.2014;22(1):42-46LR0005 LR0005 Liebl et al.Int J Clin Pract 2013;67:7409容易容易(58.9%)非常容易非常容易(19.8%)非常困非常困难(0.5%)困困难(4.9%)中立中立(15.8%)满意意(50.8%)非常非常满意意(22.6%)非常不非常不满意意(1.3%)不不满意意(9.5%)中立中立(15.8%)易于使用和易于使用和剂量量调整整*对血糖的控制血糖的控制（HbA1c）*生活质量(ITAS 评分)生活生活质量量评分分变化化53.249.63.52(95%CI 3.77,3.28),p0.001基基线24 周周培训患者自我注射地特胰岛素所需时间为15分钟培训患者自我调节地特胰岛素剂量所需时间为11分钟地特胰地特胰岛素易于使用和素易于使用和剂量量调整，血糖控制整，血糖控制满意度高，明意度高，明显改善改善患者生活患者生活质量量*SOLVETM 国际研究医生问卷ITAS,insulin treatment appraisal score 胰岛素治疗评分 内容内容总结UKPDS/ADVANCE/VADT等大等大规模糖尿病研究提示患者基模糖尿病研究提示患者基线特特征与治征与治疗结局相关局相关患者的患者的A（年（年龄）、）、B（体重）、（体重）、C（并（并发症）和症）和D（病程）（病程）相互关相互关联，存在交叉，存在交叉，影响治影响治疗药物物选择的多种因素，包括低血糖的多种因素，包括低血糖风险、体重增、体重增加加风险、药物禁忌以及患者依从性等物禁忌以及患者依从性等地特胰地特胰岛素可以平衡血糖与素可以平衡血糖与低血糖低血糖风险和体重增加，患者和体重增加，患者满意度高，意度高，适用于广泛的糖尿病人群适用于广泛的糖尿病人群6岁及以上儿童和青少年患者妊娠患者65岁以上老年患者T1DM&T2DMLR0005