利尿剂临床应用及进展.ppt

利尿剂临床应用进展利尿剂临床应用进展中南大学湘雅医院肾内科中南大学湘雅医院肾内科宁建平宁建平XIANG YA HOSPITAL利尿剂利尿剂 泛指一类通过增加尿液溶质及水分排泛指一类通过增加尿液溶质及水分排出而减少细胞外液的药物，通过影响肾小出而减少细胞外液的药物，通过影响肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌等功能实现球滤过、肾小管重吸收和分泌等功能实现其利尿作用。其利尿作用。XIANG YA HOSPITAL n利尿剂临床药理利尿剂临床药理n机体对利尿剂的若干反应机体对利尿剂的若干反应n利尿剂的临床应用利尿剂的临床应用n利尿剂应用原则及注意事项利尿剂应用原则及注意事项n 水肿的中医治疗水肿的中医治疗XIANG YA HOSPITAL目目 录录 利尿剂临床药理利尿剂临床药理XIANG YA HOSPITAL XIANG YA HOSPITAL常用利尿剂常用利尿剂类型类型作用部位作用部位/机制机制强度强度起效时间起效时间持续时间持续时间代谢途径代谢途径襻利尿剂襻利尿剂 呋塞米呋塞米 托拉塞米托拉塞米髄袢升支粗段：髄袢升支粗段：抑制抑制Na+-K+-2Cl-同同向转运向转运 +口服：口服：30-60min静注：静注：5-10min静注：静注：2-5min 4-6h 5-8h88%肾排肾排12%肝排肝排80%肝排肝排20%肾排肾排噻嗪类噻嗪类 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 吲达帕胺吲达帕胺远曲小管：远曲小管：抑制抑制Na+-Cl-同向同向转运转运 +1h 1-2h8-12h24h50-70%肾排肾排60-80%肾排肾排23%肝排肝排保钾利尿药保钾利尿药 螺内酯螺内酯 氨本蝶啶氨本蝶啶 阿米洛利阿米洛利集合管：集合管：醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂 抑制抑制Na+重吸收重吸收抑制抑制Na+重吸收重吸收 +24h 2-4h口服：口服：2h24-96h12-16h 6-10h80%肝排肝排10%肾排肾排50%肾排肾排40%粪排粪排 XIANG YA HOSPITAL 机体对利尿剂的机体对利尿剂的若干反应若干反应XIANG YA HOSPITAL lRAASRAAS系统激活系统激活lPGPG合成和释放合成和释放lAVPAVP释放释放，ANPANP浓度浓度l交感神经兴奋性交感神经兴奋性，儿茶酚胺，儿茶酚胺XIANG YA HOSPITAL一、神经及体液改变一、神经及体液改变 正常人或肾病患者，口服首剂呋塞米可引正常人或肾病患者，口服首剂呋塞米可引起起6 6小时利钠利尿，随后小时利钠利尿，随后1818小时又回到服药前水小时又回到服药前水平。在摄钠较多情况下，每次服呋塞米平。在摄钠较多情况下，每次服呋塞米2424小时内小时内血钠回复，并达到平衡，维持原来体重。血钠回复，并达到平衡，维持原来体重。XIANG YA HOSPITAL二、利尿剂刹车现象二、利尿剂刹车现象 Diuretic brakingDiuretic braking l利尿后，滤过液到达髓袢的利尿后，滤过液到达髓袢的NaClNaCl减少减少l利尿剂抑制髄袢重吸收利尿剂抑制髄袢重吸收NaClNaCl的作用降低的作用降低l同时同时 远端肾小管重吸收远端肾小管重吸收NaClNaCl代偿性增加代偿性增加XIANG YA HOSPITAL利尿剂刹车利尿剂刹车机制机制 使用充分剂量利尿剂（呋塞米使用充分剂量利尿剂（呋塞米80mg/d80mg/d）后，）后，仍未能产生明显利尿效应，或呈现药理作用的降仍未能产生明显利尿效应，或呈现药理作用的降低（利钠作用减弱）。低（利钠作用减弱）。XIANG YA HOSPITAL三、利尿剂抵抗三、利尿剂抵抗 D Diuretic resistanceiuretic resistance 特点：特点：l常见于心肾综合征、肾病综合征常见于心肾综合征、肾病综合征l常发生于长期单一种类用药过程中常发生于长期单一种类用药过程中l多有原因可寻多有原因可寻 1.1.原发病治疗不充分原发病治疗不充分 肾综：大量蛋白尿及低蛋白血症影响利尿剂肾综：大量蛋白尿及低蛋白血症影响利尿剂 药代动力学药代动力学 2.2.循环血容量不足循环血容量不足 1 1）肾血流量）肾血流量，GFRGFR尿液形成尿液形成 2 2）近曲小管重吸收钠）近曲小管重吸收钠髓袢及远曲小管液中髓袢及远曲小管液中钠钠，利尿作用，利尿作用 XIANG YA HOSPITAL利尿剂抵抗机制利尿剂抵抗机制 3.3.利尿剂引起神经体液因子改变利尿剂引起神经体液因子改变 交感神经活性、交感神经活性、RASRAS近曲小管重吸近曲小管重吸收收NaNa+髓袢及远曲小管液中钠髓袢及远曲小管液中钠 ，袢利尿剂作用减弱，加重利尿剂抵抗袢利尿剂作用减弱，加重利尿剂抵抗XIANG YA HOSPITAL 药物依赖药物依赖 长期或反复使用某种药物，为获得精神上的长期或反复使用某种药物，为获得精神上的快感或避免停药后产生的痛苦，而快感或避免停药后产生的痛苦，而“被迫被迫”持续持续或周期性强烈要求使用此药，但并无医疗需要。或周期性强烈要求使用此药，但并无医疗需要。具有精神性依赖、躯体性依赖和药物耐受的特点具有精神性依赖、躯体性依赖和药物耐受的特点。XIANG YA HOSPITAL四、利尿剂依赖四、利尿剂依赖 Diuretic dependence Diuretic dependence宁建平等。湖南医科大学学报，宁建平等。湖南医科大学学报，20032003，2828：258258，277277 利尿剂依赖利尿剂依赖 反复使用利尿剂后造成机体的一种适反复使用利尿剂后造成机体的一种适应状态，虽已无用药指征，却无法停药，应状态，虽已无用药指征，却无法停药，停药后尿量减少。停药后尿量减少。XIANG YA HOSPITAL 黄某，女，黄某，女，5050岁岁 2121年前因全身浮肿、蛋白年前因全身浮肿、蛋白尿服用中药和尿服用中药和“双克双克”（75-100mg/d75-100mg/d）症状缓解。）症状缓解。而后而后“双克双克”渐增至渐增至1000mg/d1000mg/d。8 8年前双克失效，年前双克失效，改速尿改速尿40-60mg/d40-60mg/d，并逐渐加量至，并逐渐加量至320mg/d320mg/d。入院检查：入院检查：BP 120/82mmHg,BP 120/82mmHg,颜面及双下肢轻颜面及双下肢轻度浮肿，余体查正常。血钾：度浮肿，余体查正常。血钾：2.5-3.5 mmol/L2.5-3.5 mmol/L；血尿酸血尿酸566.5566.5mol/L mol/L；血浆渗透压；血浆渗透压228mOsm/L228mOsm/L；尿渗透压尿渗透压370-444mOsm/L370-444mOsm/L。尿常规、尿常规、24h24h尿钠、钾、尿钠、钾、氯、氯、肝肾功能、血糖、血脂正常。肝肾功能、血糖、血脂正常。XIANG YA HOSPITAL利尿剂依赖利尿剂依赖 （例例1 1）宁建平等。湖南医科大学学报，宁建平等。湖南医科大学学报，20032003，2828：258258，277277 占某，女，占某，女，4646岁，岁，1 1年前无诱因出现双下肢凹陷性浮肿，尿量年前无诱因出现双下肢凹陷性浮肿，尿量300-400ml/d 300-400ml/d，自服速尿，自服速尿40mg/d 40mg/d 浮肿消失，后浮肿消失，后速尿逐渐增至速尿逐渐增至30300mg/d 0mg/d 方有效。方有效。入院检查：入院检查：BP126/80mmHg,BP126/80mmHg,余体查正常。尿余体查正常。尿比重比重1.0201.020，pH5pH5。尿细菌培养、肝肾功能、电解。尿细菌培养、肝肾功能、电解质、血糖、血脂正常。质、血糖、血脂正常。XIANG YA HOSPITAL利尿剂依赖（利尿剂依赖（例例2 2）宁建平等。湖南医科大学学报，宁建平等。湖南医科大学学报，20032003，2828：258258，277277 国内外鲜见报道，据我们的临床经验，国内外鲜见报道，据我们的临床经验，建议：建议：1 1）明确是否为利尿剂依赖）明确是否为利尿剂依赖 2 2）以其他利尿剂替代，逐渐减量至停）以其他利尿剂替代，逐渐减量至停用用 3 3）配合心理治疗）配合心理治疗XIANG YA HOSPITAL处理利尿剂依赖对策处理利尿剂依赖对策 利尿剂临床应用利尿剂临床应用XIANG YA HOSPITAL l一线降压药（一线降压药（6 6大类）之一大类）之一lDHCTDHCT 小剂量小剂量(12.5mg/d)(12.5mg/d)可长期使用可长期使用l吲达帕胺吲达帕胺 同时有扩血管作用（钙拮抗）同时有扩血管作用（钙拮抗）l螺内酯螺内酯 拮抗醛固酮，另有抑制拮抗醛固酮，另有抑制RASRAS等作用，等作用，有利靶器官（心、肾）保护有利靶器官（心、肾）保护XIANG YA HOSPITAL一、利尿剂在高血压中应用一、利尿剂在高血压中应用 n利尿剂是双刃剑利尿剂是双刃剑 利钠利水利钠利水 容量负荷，容量负荷，心脏前后负荷心脏前后负荷 易导致水电解质紊乱等不良反应易导致水电解质紊乱等不良反应 n既积极，又稳妥既积极，又稳妥 急则要积极，迅速控制病情急则要积极，迅速控制病情 缓则求稳妥，注意不良反应缓则求稳妥，注意不良反应XIANG YA HOSPITAL二、利尿剂在心衰中应用二、利尿剂在心衰中应用n XIANG YA HOSPITAL脑钠肽（一）脑钠肽（一）（Brain natriuretic peptideBrain natriuretic peptide，BNPBNP）心衰时，心室肌张力心衰时，心室肌张力，循环循环BNP BNP，其，其程度与心衰程度正相关程度与心衰程度正相关心衰诊断：心衰诊断：BNPBNP100pg/ml100pg/ml，NT-proBNPNT-proBNP400pg/ml 400pg/ml 不支持心衰诊断不支持心衰诊断 BNP BNP400pg/ml400pg/ml，NT-proBNPNT-proBNP2000pg/ml 2000pg/ml 支持心衰诊断支持心衰诊断 BNP100-400pg/mlBNP100-400pg/ml，NT-pro400-2000pg/ml NT-pro400-2000pg/ml 其他原因所致？其他原因所致？（ACSACS、肺栓塞、肺栓塞、CRFCRF）l尚无明确共识尚无明确共识l呋塞米能抑制肾小管的重吸收水钠，减少肾小管上皮细胞呋塞米能抑制肾小管的重吸收水钠，减少肾小管上皮细胞氧耗量，减轻缺血导致的肾小管损伤。早期给于大剂量呋氧耗量，减轻缺血导致的肾小管损伤。早期给于大剂量呋塞米，可促进部分缺血性塞米，可促进部分缺血性ARFARF患者由患者由少尿状态转为非少尿状少尿状态转为非少尿状态态，降低对透析要求。，降低对透析要求。1 1l近年认为：襻利尿剂对近年认为：襻利尿剂对ARFARF患者肾功能的恢复、是否接受透患者肾功能的恢复、是否接受透析治疗和降低死亡率等方面并无益处，反而增加耳毒性。析治疗和降低死亡率等方面并无益处，反而增加耳毒性。2 2XIANG YA HOSPITAL三、利尿剂在三、利尿剂在ARFARF中应用中应用Venkataraman R,et al,Chest 2007;131:300-308ShankarSS,et al.AmJ Physiol 2003;284:F11-21 l有主张：在维持充足有效血容量的基础上，有主张：在维持充足有效血容量的基础上，可先给予初始剂量呋塞米（可先给予初始剂量呋塞米（20-40mg20-40mg），最），最大剂量可达大剂量可达600-1000mg/d600-1000mg/d。若用药。若用药 2424小时小时后仍无效，则应停药。后仍无效，则应停药。l持续静滴比间歇大剂量给药效果好，可降低持续静滴比间歇大剂量给药效果好，可降低耳毒性。耳毒性。XIANG YA HOSPITALV.KARAJAALA,et al.Minerva Anestesiol 2009;75:251-257 n减轻水、钠负荷减轻水、钠负荷 n防治使用防治使用RASRAS阻断剂时的高钾血症阻断剂时的高钾血症n对有残余肾功能的对有残余肾功能的CKDCKD5 5期患者，可减期患者，可减轻透析脱水负担。轻透析脱水负担。XIANG YA HOSPITAL四、利尿剂在四、利尿剂在CRFCRF中应用中应用 l判断机体容量状态，个体化处理判断机体容量状态，个体化处理 l容量状态：低血容量容量状态：低血容量 （3333）正常血容量（正常血容量（4242）高血容量高血容量 （2525）XIANG YA HOSPITAL五、利尿剂在肾综中应用五、利尿剂在肾综中应用 l多有严格限盐、限水、强利尿史多有严格限盐、限水、强利尿史l体位性低血压、脉快、脉细等征象体位性低血压、脉快、脉细等征象l血浆白蛋白血浆白蛋白 20g/L 20g/Ll尿钠排泄分数（尿钠排泄分数（FENaFENa）0.20.2 l尿渗透压尿渗透压nUrer:SCrUrer:SCr XIANG YA HOSPITAL低血容量特点低血容量特点计算公式：计算公式：FENa=(UFENa=(UNaNa/P/PNaNa)/(U)/(UCrCr/P PCrCr)X 100)X 100l鉴别肾前性少尿与急性肾小管坏死的敏感指标鉴别肾前性少尿与急性肾小管坏死的敏感指标l正常人正常人 FENaFENa1 1l利尿剂可使利尿剂可使FENaFENa增加增加l肾综患者肾综患者 FENaFENa 0.20.2 提示低血容量提示低血容量XIANG YA HOSPITAL尿钠排泄分数（尿钠排泄分数（FENaFENa）XIANG YA HOSPITAL个体化治疗策略个体化治疗策略判定患者血容量状况判定患者血容量状况血容量不足血容量不足胶体液扩容利尿剂胶体液扩容利尿剂血容量正常血容量正常/增加增加利尿剂利尿剂l应用应用 白蛋白白蛋白+呋噻米呋噻米 静滴，可提高利尿效果静滴，可提高利尿效果l白蛋白输入后白蛋白输入后24-48h24-48h内即基本上由尿液排出体外，且内即基本上由尿液排出体外，且可加重肾小球滤过即近曲小管蛋白重吸收负担，引起可加重肾小球滤过即近曲小管蛋白重吸收负担，引起肾小球上皮细胞损伤，导致肾小球上皮细胞损伤，导致“蛋白超负荷肾病蛋白超负荷肾病”（Protein overload nephropathyProtein overload nephropathy）1 1，加重肾损伤，加重肾损伤l严重肾综常存在一定程度的间质积液，输注血浆蛋白严重肾综常存在一定程度的间质积液，输注血浆蛋白过快过多易引起肺毛细血管压上升，出现肺水肿过快过多易引起肺毛细血管压上升，出现肺水肿 XIANG YA HOSPITAL 关于输注白蛋白争议关于输注白蛋白争议Weening JJ,et al.Am J Pathol 1987,129:64-73 利尿剂应用原则及利尿剂应用原则及注意事项注意事项XIANG YA HOSPITAL 1.1.限盐是基础限盐是基础 减少减少 利钠后的钠潴留及钠平衡利钠后的钠潴留及钠平衡(利钠刹车现象利钠刹车现象)减轻减轻 利尿剂抵抗利尿剂抵抗 轻、中度水肿轻、中度水肿 2-3 2-3 g/d g/d 重度难治性水肿重度难治性水肿 更低或无盐饮食更低或无盐饮食2.2.个体化用药，力避过快过猛个体化用药，力避过快过猛 从小剂量开始，观察利尿反应。缓慢利尿，避从小剂量开始，观察利尿反应。缓慢利尿，避免过度利尿导致的低血容量、电解质紊乱及血栓免过度利尿导致的低血容量、电解质紊乱及血栓XIANG YA HOSPITAL 3 3.增加剂量可提高利尿强度增加剂量可提高利尿强度 袢利尿剂具量袢利尿剂具量效反应特性，疗效与剂量成正效反应特性，疗效与剂量成正比，呈比，呈“S S”形形，如呋塞米如呋塞米40-400mg40-400mg4 4.改进用药方法改进用药方法：1 1）延长药物作用时间）延长药物作用时间 持续静滴优于单次静注持续静滴优于单次静注 2 2）不同作用部位）不同作用部位/机制药物联合使用机制药物联合使用 3 3）间歇用药）间歇用药 改善肾小管间质电解质分布改善肾小管间质电解质分布 促进肾脏恢复对利尿剂的反应促进肾脏恢复对利尿剂的反应XIANG YA HOSPITAL 5 5.关注不良反应关注不良反应:血容量异常、电解质紊乱血容量异常、电解质紊乱 6 6.重度难治性水肿：重度难治性水肿：血液净化超滤脱水，水肿减轻后有可能血液净化超滤脱水，水肿减轻后有可能 改善对利尿剂的反应改善对利尿剂的反应XIANG YA HOSPITAL 主要作用于远曲小管，属中效利尿剂主要作用于远曲小管，属中效利尿剂l一般水肿一般水肿 常规剂量常规剂量 25 25-50mg 50mg 1-21-2次次/d d 最大剂量最大剂量 100 100-200mg/d200mg/dl高血压高血压 小剂量：小剂量：12.512.5-25mg/d25mg/d 除利尿排钠作用外，还有肾外降压机制：除利尿排钠作用外，还有肾外降压机制：1 1）减少血管壁）减少血管壁NaNa+，扩张血管，扩张血管 2 2）增加胃肠道对）增加胃肠道对NaNa+的排泄的排泄XIANG YA HOSPITAL氢氯噻嗪氢氯噻嗪HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide l特殊应用特殊应用-肾性尿崩症肾性尿崩症 机制：机制：“盐利尿盐利尿”导致轻度失盐，细胞外液减导致轻度失盐，细胞外液减 少，近曲小管对水重吸收增加，使原尿减少。少，近曲小管对水重吸收增加，使原尿减少。尿量可减少尿量可减少50%50%。XIANG YA HOSPITAL高鑫，见实用内科学（第高鑫，见实用内科学（第1313版）。版）。20092009，6 6；11841184氢氯噻嗪氢氯噻嗪 l主要作用于髓袢升支粗段，属高效能利尿剂主要作用于髓袢升支粗段，属高效能利尿剂l兼有一定扩血管效应兼有一定扩血管效应l注射液为碱性液注射液为碱性液 pHpH8.08.0，宜用盐水稀释，而不，宜用盐水稀释，而不宜用糖水宜用糖水l静注静注 单次剂量不宜单次剂量不宜40-80 mg40-80 mg，时间应，时间应2 2分钟，分钟，以避免耳毒性以避免耳毒性XIANG YA HOSPITAL呋塞米呋塞米FurosemideFurosemide l剂量与用法剂量与用法XIANG YA HOSPITAL呋塞米呋塞米水肿水肿起始剂量起始剂量20mg20mg通常剂量通常剂量120mg/d120mg/d最大剂量最大剂量400-400-600mg/d600mg/d高血压危象高血压危象急性左心衰急性左心衰起始剂量起始剂量40mg40mg酌情追加酌情追加AFRAFR起始剂量起始剂量200mg200mg静滴静滴静滴静滴4mg/min4mg/min最大剂量最大剂量1g/d1g/d 药效学：药效学：1 1、主要作用于髓袢升支粗段及远曲小管，抑制、主要作用于髓袢升支粗段及远曲小管，抑制NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl 同向转运同向转运 2 2、抑制远曲小管醛固酮与其受体结合（抗醛固酮作用）、抑制远曲小管醛固酮与其受体结合（抗醛固酮作用）3 3、兼有扩血管效应、兼有扩血管效应 抑制抑制PGPG酶酶PGEPGE2 2、PGIPGI2 2竞争性拮抗竞争性拮抗TXATXA2 2、TXBTXB2 2的缩血的缩血 管作用管作用扩张血管：扩张血管：肾血管扩张肾血管扩张肾血流阻力肾血流阻力肾皮质血流肾皮质血流预防预防ARFARF 肺血管扩张肺血管扩张心脏后负荷心脏后负荷CapCap通透性通透性减轻肺水肿减轻肺水肿XIANG YA HOSPITAL托拉塞米托拉塞米TorasemideTorasemide 药理特点：药理特点：1.1.药效较呋噻米强药效较呋噻米强2-42-4倍倍 2.2.作用持续时间较呋噻米长作用持续时间较呋噻米长3 3倍，通常用药倍，通常用药 1 1次次/日日 3.3.其作用部位广泛（多靶点），较少出现利尿抵抗现象其作用部位广泛（多靶点），较少出现利尿抵抗现象 4.4.兼有抗醛固酮作用，排兼有抗醛固酮作用，排K+K+作用明显弱于其他袢利尿剂作用明显弱于其他袢利尿剂 5.5.对尿酸、血糖、脂质代谢无明显影响，耳毒性较小对尿酸、血糖、脂质代谢无明显影响，耳毒性较小XIANG YA HOSPITAL托拉塞米托拉塞米2.袢利尿剂药代动力学参数比较袢利尿剂药代动力学参数比较项目项目托拉塞米（泽通）托拉塞米（泽通）呋塞米（速尿）呋塞米（速尿）布美他尼（丁脲胺）布美他尼（丁脲胺）临床应用时间临床应用时间国外国外1515年，国内年，国内4 4年年4545年年3535年年血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率97-99%97-99%91-98%91-98%90-95%90-95%清除半衰期清除半衰期t t1/21/23.3-3.8h 3.3-3.8h 0.5-1.0h0.5-1.0h1.0-1.5h1.0-1.5h起效时间（起效时间（iviv）2-5min2-5min5-7min5-7min2-5min2-5min达峰时间（达峰时间（iviv）15-20min15-20min30-45min30-45min5-10min5-10min作用持续时间作用持续时间5-8h5-8h1-2h1-2h2-4h2-4h代谢途径代谢途径80%80%经肝代谢，经肝代谢，20%20%经肾排泄经肾排泄12%12%经肝代谢，经肝代谢，88%88%经肾排泄经肾排泄15-23%15-23%经肝代谢，经肝代谢，77-85%77-85%经肾排泄经肾排泄充血性心衰充血性心衰t t1/21/26.6h6.6h1.3-3.4h1.3-3.4h1.2-2.5h1.2-2.5h肝硬化肝硬化t t1/21/28.0h8.0h2.8h2.8h2.3h2.3h慢性肾衰慢性肾衰t t1/21/23.3-3.8h3.3-3.8h8.0-15h8.0-15h4.0-5.5h4.0-5.5h XIANG YA HOSPITAL水肿的中医治疗水肿的中医治疗n由于肺、脾、肾中的某脏或多脏器化功能失调，由于肺、脾、肾中的某脏或多脏器化功能失调，以致体内水液潴留，泛滥肌肤的一类病症。以致体内水液潴留，泛滥肌肤的一类病症。n病机：其标在肺，其制在脾，其本在肾病机：其标在肺，其制在脾，其本在肾n阴水阴水 多虚肿，内伤为主多虚肿，内伤为主-扶正利水法扶正利水法 阳水阳水 多实肿，外邪为主多实肿，外邪为主-祛邪利水法祛邪利水法 XIANG YA HOSPITAL水肿的中医治疗水肿的中医治疗利尿消肿十四法利尿消肿十四法温阳利水法：肾病综合征水肿温阳利水法：肾病综合征水肿 实脾饮、真武汤实脾饮、真武汤滋阴利水法：糖尿病肾病水肿滋阴利水法：糖尿病肾病水肿 猪苓汤加减猪苓汤加减攻逐利水法：高度水肿，实证攻逐利水法：高度水肿，实证 禹功散加减禹功散加减谢谢！