抗生素后效应与逆反效应.pptx

抗生素后效应与逆反效应第一节第一节 抗生素作用得后效应抗生素作用得后效应v抗生素后效应抗生素后效应(post-antihiatic effect,PAE)系指细系指细菌与抗生素短暂接触菌与抗生素短暂接触,当药物浓度下降至低于当药物浓度下降至低于MIC或或消除后消除后,细菌得生长仍受到持续抑制得效应。细菌得生长仍受到持续抑制得效应。vPAE就是抗生素药效学得一个重要特性。就是抗生素药效学得一个重要特性。PAE这一这一现象现象,早在早在20世纪世纪50年代早已被发现年代早已被发现,但一直未被重但一直未被重视。迟至视。迟至20世纪世纪70年代中期以后年代中期以后,关于关于PAE得研究日得研究日益深入。目前益深入。目前,PAE已作为评价新抗生素给药方案、已作为评价新抗生素给药方案、指导临床合理用药得一个重要指标。指导临床合理用药得一个重要指标。一、抗生素后效应得测定方法一、抗生素后效应得测定方法vv抗生素后效应得测定方法可简单地通过测定药物消抗生素后效应得测定方法可简单地通过测定药物消除后得细菌生长动力学得方法来决定。最标准化得除后得细菌生长动力学得方法来决定。最标准化得方法就是通过反复洗涤方法就是通过反复洗涤,药物钝化或就是药物钝化或就是1001000倍得稀释度稀释至新鲜培养基得方法将药物快速除倍得稀释度稀释至新鲜培养基得方法将药物快速除去。以这种方法来测定去。以这种方法来测定PAE得得曲线得得曲线,并不表现出当并不表现出当药物去除后细菌得生长开始就是平稳得药物去除后细菌得生长开始就是平稳得,而后迅速进而后迅速进入对数生长期。但当菌体经过增加入对数生长期。但当菌体经过增加10倍数量得时间倍数量得时间后后,其以后得生长速率就与没有接触过药物得对照组其以后得生长速率就与没有接触过药物得对照组得生长速率相一致。得生长速率相一致。二、影响二、影响PAE得因素得因素v(一一)影响体外影响体外PAE得因素得因素v1、抗生素种类、抗生素种类v体外体外PAE因抗生素种类不同而不同。通常因抗生素种类不同而不同。通常,对于革兰对于革兰阳性球菌而言阳性球菌而言,那些抑制那些抑制RNA和蛋白质合成药物如大和蛋白质合成药物如大环内酯类、氨基糖苷类产生得环内酯类、氨基糖苷类产生得PAE最长最长;DNA回旋酶回旋酶抑制剂如氟喹诺酮类次之抑制剂如氟喹诺酮类次之;-内酰胺类及叶酸抑制内酰胺类及叶酸抑制剂如磺胺类产生剂如磺胺类产生PAE最短。对于革兰阴性杆菌而言最短。对于革兰阴性杆菌而言,那些抑制那些抑制RNA和蛋白质合成得药物同样有显著得和蛋白质合成得药物同样有显著得PAE。阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所产。阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所产生得生得PAE与克拉霉素有显著区别与克拉霉素有显著区别(P0、05);罗红霉罗红霉素对肺炎链球菌得素对肺炎链球菌得PAE与克拉霉素有显著区别。与克拉霉素有显著区别。2、抗生素浓度及与细菌接触时间、抗生素浓度及与细菌接触时间v对大环内酯类抗生素后效应得研究发现对大环内酯类抗生素后效应得研究发现,其其PAE效应效应与抗生素浓度及接触时间有关。如罗红霉素对酿脓与抗生素浓度及接触时间有关。如罗红霉素对酿脓链球菌在链球菌在5MIC时时PAE为为3h,而在而在10MIC时由为时由为5h;阿齐霉素在阿齐霉素在8MIC时对流感嗜血杆菌得时对流感嗜血杆菌得PAE均较在均较在4MIC时为高。在接触时间上时为高。在接触时间上,流感嗜血杆菌与阿齐流感嗜血杆菌与阿齐霉素接触霉素接触2h组组,其其PAE值远超过接触值远超过接触1h组。多数情组。多数情况下况下,大环内酯类只有在药物浓度等于或大于大环内酯类只有在药物浓度等于或大于MIC时时才会出现才会出现PAE效应效应,且在且在510MIC时时PAE最长。最长。3、抗生素联用情况、抗生素联用情况v抗生素联用对抗生素联用对PAE得影响不一得影响不一,对不同菌属也有区别对不同菌属也有区别,但公认得就是但公认得就是-内酰胺类与氨基糖苷类联用内酰胺类与氨基糖苷类联用,PAE可可显著得延长。例如显著得延长。例如,上述联用对金黄色葡萄球菌和铜上述联用对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌比单用时延长了绿假单胞菌比单用时延长了13、3h,与妥布霉素与妥布霉素联用延长联用延长2、83、3h,但这种联用对大肠埃希氏菌但这种联用对大肠埃希氏菌与肺炎克雷伯杆菌无效。另有人应用与肺炎克雷伯杆菌无效。另有人应用3个浓度得克个浓度得克拉霉素与固定浓度得乙胺丁醇对鸟型结核分枝杆菌拉霉素与固定浓度得乙胺丁醇对鸟型结核分枝杆菌作用作用2h后后,未发现有未发现有PAE得延长。得延长。、不同得方法或计算公式、不同得方法或计算公式v目前目前,测量测量PAE得方法除经典得菌落计数法和光密度得方法除经典得菌落计数法和光密度法外法外,还有阻抗法、细菌形态判断法、还有阻抗法、细菌形态判断法、CO产生法、产生法、胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法。胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法。采用不同研究方法采用不同研究方法,PAE有明显不同。如将大肠埃希有明显不同。如将大肠埃希氏菌氏菌NCTC 4174与与100MIC美洛配能接触后美洛配能接触后,各方各方法所测法所测PAE数据如下数据如下:菌落计数法菌落计数法0、20、3h,生物生物荧光分析法荧光分析法2、60、3h,形态学改变法形态学改变法4、00、6h,三者之间有显著差别。三者之间有显著差别。、其她因素、其她因素v温度、温度、PH值、接种用得培养基等值、接种用得培养基等,尽管其影响尽管其影响有限有限,但有文献报道但有文献报道,在在41、5高温下高温下,亚胺配亚胺配能能/西司她丁对铜绿假单胞菌得西司她丁对铜绿假单胞菌得PAE有显著得有显著得下降。下降。(二二)影响体内影响体内PAE得因素得因素vv有关这方面得报导较少有关这方面得报导较少,但可能得影响因素大致有如但可能得影响因素大致有如下几点。下几点。v1、宿主得免疫机制、宿主得免疫机制v有许多证据表明有许多证据表明,中性粒细胞得存在可显著延长体内中性粒细胞得存在可显著延长体内PAE得时间。相关解释就是得时间。相关解释就是,在在PAE期间由于细菌形期间由于细菌形态改变态改变,增加了对淋巴细胞得敏感性增加了对淋巴细胞得敏感性,延缓了完全复延缓了完全复苏得时间苏得时间,这种现象实际上就就是这种现象实际上就就是PALE现象得表现。现象得表现。、不同得动物模型、不同得动物模型v测定体内测定体内PAE需建立感染动物模型需建立感染动物模型,如免感染如免感染支架模型、中性粒细胞减少得鼠股部感染模支架模型、中性粒细胞减少得鼠股部感染模型等。有人发现在肾功损伤得动物模型中型等。有人发现在肾功损伤得动物模型中,其其体内体内PAE比正常动物至少要长比正常动物至少要长4、8h,可能就可能就是由于减少药物得肾脏排泄是由于减少药物得肾脏排泄,半衰期延长造成半衰期延长造成得。同时得。同时,在不同模型中选取不同得器官取样在不同模型中选取不同得器官取样,由于代谢水平得差异造成了药物浓度得不同由于代谢水平得差异造成了药物浓度得不同,也可能对体内也可能对体内PAE造成影响。造成影响。大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点3、亚、亚-MIC作用得存在作用得存在vPAE期间因亚期间因亚-MIC药物浓度得存在药物浓度得存在,可延长体可延长体内内PAE。有人在。有人在PAE期间体内静注期间体内静注-内酰胺内酰胺酶酶,消除了残留药物得影响消除了残留药物得影响,造成了哌拉西林对造成了哌拉西林对金黄色葡萄球菌得体内金黄色葡萄球菌得体内PAE由由3、3h减少到减少到2、0h。三、三、PAE期间得细菌学特性期间得细菌学特性vv处于处于PAE期间得细菌特性在微观上既不同与正常得期间得细菌特性在微观上既不同与正常得细菌细菌,也不同与和药物接触时得细菌也不同与和药物接触时得细菌,其微观上得变其微观上得变化大致有如下几点。化大致有如下几点。v、细菌表面亲水性、疏水性得改变、细菌表面亲水性、疏水性得改变vPAE期间期间,与阿奇霉素和红霉素接触与阿奇霉素和红霉素接触4h,4种链球菌疏种链球菌疏水性都有所下降。将药物清除水性都有所下降。将药物清除20h后后,实验组得酿脓实验组得酿脓链球菌与对照组仍有显著差异链球菌与对照组仍有显著差异,而变异链球菌和血液而变异链球菌和血液链球菌得两组却几乎相同。链球菌得两组却几乎相同。、细菌表面粘附性得变化、细菌表面粘附性得变化v与与2倍倍MIC抗菌药物接触后抗菌药物接触后,表葡球菌粘附性下表葡球菌粘附性下降近降近12h,与对照组有显著区别与对照组有显著区别;在在6倍倍MIC下下,其粘附性下降超过其粘附性下降超过24h。用扫描电镜观察。用扫描电镜观察,对对照组得表葡球菌照组得表葡球菌,在静脉修复移植物表面呈扇在静脉修复移植物表面呈扇形生长形生长,在与在与6倍倍MIC得药物接触后得药物接触后,实验组细实验组细菌粘附性明显下降菌粘附性明显下降,呈单一、点状得分布。呈单一、点状得分布。、细菌溶血素活性得变化、细菌溶血素活性得变化v比较大肠埃希氏菌内外溶血素活性后发现比较大肠埃希氏菌内外溶血素活性后发现,在在PAE期间期间,细菌细胞外溶血素显著下降至少细菌细胞外溶血素显著下降至少2h,但细胞内溶血素只下降但细胞内溶血素只下降1h。罗红霉素在。罗红霉素在PAE期间及其后均可抑制酿脓链球菌溶血素得产期间及其后均可抑制酿脓链球菌溶血素得产生生,对其跨膜转运无影响。对其跨膜转运无影响。、对抗生素敏感性得改变、对抗生素敏感性得改变v在红霉素所致得在红霉素所致得PAE中中,肺炎链球菌有对抗氨肺炎链球菌有对抗氨苄西林得杀菌作用。这种现象与抗生素和细苄西林得杀菌作用。这种现象与抗生素和细菌得类型有关菌得类型有关,如细菌在如细菌在PAE期间对期间对-内酰胺内酰胺类药物敏感性下降大于氨基糖苷类类药物敏感性下降大于氨基糖苷类;革兰阴性革兰阴性杆菌得下降大于金黄色葡萄球菌。这种相互杆菌得下降大于金黄色葡萄球菌。这种相互影响尚待进一步探讨。影响尚待进一步探讨。、其她、其她v另有报道另有报道,PAE期间期间,铜绿假单胞菌内部有电子铜绿假单胞菌内部有电子云聚集。另外云聚集。另外,其渗透性其渗透性,对单核细胞得敏感性对单核细胞得敏感性也有改变。也有改变。四、抗生素或抗菌药物产生四、抗生素或抗菌药物产生PAE得机理得机理vv抗生素产生抗生素产生PAE得机制尚未完全阐明。细菌与抗生得机制尚未完全阐明。细菌与抗生素接触素接触,当药物被消除以后当药物被消除以后,可使细菌产生多种可检可使细菌产生多种可检测得变化测得变化,如酶和非酶蛋白活性改变、细菌形态学改如酶和非酶蛋白活性改变、细菌形态学改变、细菌代谢和生长抑制、细胞受体改变、对吞噬变、细菌代谢和生长抑制、细胞受体改变、对吞噬作用得敏感性改变及对抗生素再接触得敏感性改变作用得敏感性改变及对抗生素再接触得敏感性改变等。其中许多变化与等。其中许多变化与PAE密切相关密切相关,有些可能就是有些可能就是PAE得作用机制。不同种类和不同抗菌作用原理得得作用机制。不同种类和不同抗菌作用原理得抗生素抗生素,其其PAE产生得原理也不相同。因此产生得原理也不相同。因此,简要地用简要地用时间概念来描述时间概念来描述PAE就是不尽合理得。下作简单阐就是不尽合理得。下作简单阐述。述。1、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 v这类抗生素与细胞膜青霉素结合蛋白这类抗生素与细胞膜青霉素结合蛋白(PBPS)结合结合,该蛋白质就是细胞壁合成必须得酶。药物与之形成该蛋白质就是细胞壁合成必须得酶。药物与之形成共价键结合共价键结合,破坏细胞壁得合成破坏细胞壁得合成,抑制了杆状细胞形抑制了杆状细胞形成成,使细菌产生无细胞壁得球型体。因而使细菌产生无细胞壁得球型体。因而PAE代表了代表了球型体再合成细胞壁所需得时间球型体再合成细胞壁所需得时间,也就就是细菌再合也就就是细菌再合成新生物成新生物PBPS所需得时间。所需得时间。PAE产生得另一种可产生得另一种可能就是代表抗生素与细菌得靶酶分子结合后能就是代表抗生素与细菌得靶酶分子结合后,抗生素抗生素从靶位解离、酶恢复活性所需得时间。不同细菌得从靶位解离、酶恢复活性所需得时间。不同细菌得酶合成与解离得时间不同酶合成与解离得时间不同,因而因而PAE长短不一。如长短不一。如-内酰胺类抗生素对革兰氏阴性杆菌得内酰胺类抗生素对革兰氏阴性杆菌得PAE很小或无很小或无PAE,这可能就是被结合得这可能就是被结合得PBPS可迅速解离得缘故。可迅速解离得缘故。2、糖肽类抗生素、糖肽类抗生素vv万古霉素和替考拉明仅对革兰氏阳性菌产生万古霉素和替考拉明仅对革兰氏阳性菌产生PAE。她们得。她们得PAE似系抗生素从结合部位延似系抗生素从结合部位延缓消除得时间。药物得消除就是细菌恢复分缓消除得时间。药物得消除就是细菌恢复分裂、增殖之前所必须出现得。替考拉明比万裂、增殖之前所必须出现得。替考拉明比万古霉素产生更长得古霉素产生更长得PAE,这与前者具有更大得这与前者具有更大得亲脂性亲脂性,与细菌结合部位具有更强亲和力有关。与细菌结合部位具有更强亲和力有关。3、氨基糖苷类抗生素、氨基糖苷类抗生素vv本类抗生素与核糖体亚单位结合本类抗生素与核糖体亚单位结合,干扰蛋白质干扰蛋白质得合成。此类抗生素观察到得得合成。此类抗生素观察到得PAE表示着药表示着药物从结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再物从结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再合成所需得时间。合成所需得时间。4、大环内酯类抗生素、大环内酯类抗生素vv她们得抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗生素相她们得抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗生素相似似,但其但其PAE产生机制却不同。曾经观察到红产生机制却不同。曾经观察到红霉素与肺炎链球菌在低温下接触霉素与肺炎链球菌在低温下接触,其其PAE长达长达24小时仍未消失小时仍未消失,在此期间可以料到红霉素业在此期间可以料到红霉素业已与核糖体解离。因而红霉素得已与核糖体解离。因而红霉素得PAE可能就可能就是再生成有关蛋白质所需得时间是再生成有关蛋白质所需得时间,而不就是红而不就是红霉素霉素-蛋白质复合物解离得时间。蛋白质复合物解离得时间。进一步得研究发现其进一步得研究发现其PAE机制较为复杂机制较为复杂,目前所认识得目前所认识得作用机制可能与以下几点有关。作用机制可能与以下几点有关。v1)对细菌得非致死性损伤及细菌靶位得持续对细菌得非致死性损伤及细菌靶位得持续结合结合v大环内酯类抗生素得大环内酯类抗生素得PAE机制可能就是可逆机制可能就是可逆性地结合敏感菌得核糖体性地结合敏感菌得核糖体50S亚单位亚单位,造成细造成细菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。据报菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。据报道道,细菌蛋白得合成直到消除药物细菌蛋白得合成直到消除药物4h后才得以后才得以恢复。因此恢复。因此,大环内酯类得大环内酯类得PAE,系药物与核糖系药物与核糖体不断结合得过程。体不断结合得过程。2)抑制细菌自溶酶致形态学改变抑制细菌自溶酶致形态学改变v大环内酯类抗生素可抑制细菌自溶酶得产生大环内酯类抗生素可抑制细菌自溶酶得产生和自溶现象得出现和自溶现象得出现,如如2MIC得米欧卡霉素致得米欧卡霉素致金黄色葡萄球菌细胞壁增厚、波浪型外壁出金黄色葡萄球菌细胞壁增厚、波浪型外壁出现及隔膜增厚现及隔膜增厚,使这些细胞得体积比正常细胞使这些细胞得体积比正常细胞要大要大1、52倍倍,这种形态学改变造成细菌对这种形态学改变造成细菌对宿主免疫机制敏感性得增高宿主免疫机制敏感性得增高,从而使其修复、从而使其修复、恢复和再生长时间延长恢复和再生长时间延长,产生产生PAE。)抗生素后促白细胞效应抗生素后促白细胞效应vPAE期间期间,细菌对多核白细胞细菌对多核白细胞(PMN)敏感性发生改变敏感性发生改变得现象叫做抗生素后促白细胞效应得现象叫做抗生素后促白细胞效应(post-antihiutic-leucocyte effect,PALE),她对她对PAE得产生和持续有得产生和持续有重要作用。研究表明重要作用。研究表明,一般体内一般体内PAE都较体外为长都较体外为长,推推测这与测这与PMN存在有关。存在有关。PALE具有菌株和药物依赖性。具有菌株和药物依赖性。红霉素对大肠埃希氏菌得红霉素对大肠埃希氏菌得PALE比比-内酰胺类得要长内酰胺类得要长;罗红霉素可增加肺炎链球菌对罗红霉素可增加肺炎链球菌对PMN得敏感性得敏感性,对酿对酿脓链球菌却没有这种作用脓链球菌却没有这种作用;阿齐霉素在阿齐霉素在PAE期间及在期间及在PAE后都可增加金黄色葡萄球菌对后都可增加金黄色葡萄球菌对PMN得敏感性。得敏感性。其原因可能就是因其原因可能就是因PAE状态下得细菌形态改变状态下得细菌形态改变,使其使其更易被更易被PMN识别识别,而致而致PMN敏感性增强。敏感性增强。4)DNA合成得变化合成得变化v用用3H标记胸腺嘧啶和腺嘌呤标记胸腺嘧啶和腺嘌呤,发现在发现在PAE期间期间,细菌细菌内内DNA合成通常受到抑制合成通常受到抑制,提示细菌处于低代谢状态。提示细菌处于低代谢状态。当清除药物后当清除药物后,合成又会迅速恢复。亦有报道合成又会迅速恢复。亦有报道,革兰革兰氏阴性杆菌与亚胺酸能氏阴性杆菌与亚胺酸能/西司她丁、环丙沙星与金黄西司她丁、环丙沙星与金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌接触后色葡萄球菌、大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌接触后,细胞内细胞内DNA水平相对上升水平相对上升,大肠埃希氏菌与庆大霉素大肠埃希氏菌与庆大霉素接触后接触后,其其DNA只受到了很小影响只受到了很小影响,此差异可能与药此差异可能与药物作用机制及细菌种属特性有关。物作用机制及细菌种属特性有关。五、五、PAE得临床意义得临床意义vv抗生素常用得药效学指标就是最低抑菌浓度抗生素常用得药效学指标就是最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度和最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)等。但就等。但就是是,她仅仅反映了药物与细菌最终作用结果她仅仅反映了药物与细菌最终作用结果,却却忽视两者之间得作用过程。而忽视两者之间得作用过程。而PAE得提出得提出,较较大程度地完善了药效动力学评价指标大程度地完善了药效动力学评价指标,全面反全面反映了药物、细菌及宿主三者得关系。映了药物、细菌及宿主三者得关系。五、五、PAE得临床意义得临床意义v当前当前,PAE得临床意义主要在于帮助临床医生设计最得临床意义主要在于帮助临床医生设计最佳给药方案佳给药方案,即可以允许抗生素在血液和组织中浓度即可以允许抗生素在血液和组织中浓度低于低于MIC,同样可抑制细菌生长同样可抑制细菌生长,不会降低疗效不会降低疗效,还可还可减少不良反应。大环内酯类抗生素阿齐霉素和红霉减少不良反应。大环内酯类抗生素阿齐霉素和红霉素对链球菌属比素对链球菌属比-内酰胺类有更长得内酰胺类有更长得PAE。同样。同样,阿阿奇霉素对呼吸道致病菌也有显著得抑制效应奇霉素对呼吸道致病菌也有显著得抑制效应,对酿脓对酿脓链球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌得链球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌得PAE为为3h,对肺对肺炎克雷伯杆菌也有长达炎克雷伯杆菌也有长达2h得得PAE。另外。另外,克拉霉素对克拉霉素对结核杆菌得结核杆菌得PAE为为5、58h。五、五、PAE得临床意义得临床意义v根据此类药物根据此类药物PAE较长得特点较长得特点,临床中可采取临床中可采取间隔给药得方案间隔给药得方案,这意味着不但不会减少疗效这意味着不但不会减少疗效,而且还会减少不良反应得发生而且还会减少不良反应得发生,降低费用降低费用,减少减少细菌交叉耐药得可能。目前得一些研究暗示细菌交叉耐药得可能。目前得一些研究暗示我们我们,血液中药物浓度超出血液中药物浓度超出MIC得时间可作为得时间可作为提示疗效得指标。但考虑到此类药物在提示疗效得指标。但考虑到此类药物在PAE期间可使致病菌毒性降低期间可使致病菌毒性降低,又使其对人体免疫又使其对人体免疫系统敏感性显著提高系统敏感性显著提高,因此临床因此临床1日日1次或次或1日日2次给药同样能收到良好得效果。次给药同样能收到良好得效果。五、五、PAE得临床意义得临床意义v临床对难治性感染常采用抗菌药物联用治疗临床对难治性感染常采用抗菌药物联用治疗,在与大在与大环内酯类药物联用时环内酯类药物联用时,应该考虑以下原则应该考虑以下原则:v(1)给药间隔应小于或等于血液中药物超过维持给药间隔应小于或等于血液中药物超过维持MIC得时间与药物得时间与药物PAE之和之和;v(2)对于联用得两药均有对于联用得两药均有PAE时时,联合联合PAE为数学上得为数学上得大致相加大致相加;当只有一药有当只有一药有PAE时时,联合联合PAE与单药与单药PAE大致相同大致相同;拮抗则为此时得拮抗则为此时得PAE小于任何一药得小于任何一药得PAE;协同则为此时得协同则为此时得PAE小于两药相加得小于两药相加得PAE。五、五、PAE得临床意义得临床意义v可见可见,PAE给我们提供了更多得关于抗生素与细菌之给我们提供了更多得关于抗生素与细菌之间相互关系得重要信息间相互关系得重要信息,而这就是药物敏感性实验、而这就是药物敏感性实验、药动学研究所无法提供得。研究药动学研究所无法提供得。研究PAE,不仅就是基于不仅就是基于她在经济和毒性上得益处她在经济和毒性上得益处,还考虑到还考虑到PAE期间致病菌期间致病菌毒性减少毒性减少,宿主免疫作用得敏感性增强等宿主免疫作用得敏感性增强等,可在不同可在不同方面方面,改变宿主与细菌之间得相互关系改变宿主与细菌之间得相互关系,进一步增强进一步增强药物对细菌作用。因此药物对细菌作用。因此,如果在临床上将如果在临床上将PAE与其她与其她药效学参数加以结合药效学参数加以结合,可以为我们设计最佳给药方案可以为我们设计最佳给药方案,提供一个更为科学得基础。表所示为近年来对大环提供一个更为科学得基础。表所示为近年来对大环内酯类抗生素体外内酯类抗生素体外PAE研究得结果。研究得结果。阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素、米欧卡霉素、阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素、米欧卡霉素、交沙霉素得体外交沙霉素得体外PAE值值 抗生素名称抗生素名称细菌名称菌名称药物物浓度度PAE(h)阿阿齐霉素霉素肺炎克雷伯氏菌肺炎克雷伯氏菌4 X MIC X MIC1、72、4臭鼻克雷伯氏菌臭鼻克雷伯氏菌4 X MIC X MIC1、82、2酿脓链球菌球菌4 X MIC X MIC3、23、8肺炎肺炎链球菌球菌4 X MIC X MIC2、24、6流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌4 X MIC X MIC8 X MIC X MIC1、02、52、04、5变异异链球菌球菌ATCC 1044910 X MIC X MIC2、4酿脓链球菌球菌ATCC 1033810 X MIC X MIC3、2唾液唾液链球菌球菌ATCC 786410 X MIC X MIC3、1克拉霉素克拉霉素鸟结核分枝杆菌核分枝杆菌 X MICX MIC4 X MIC X MIC10 X MIC X MIC5、59、617、9酿脓链球菌球菌P18001 X MIC X MIC4、8肺炎肺炎链球菌球菌ATCC 63061 X MIC X MIC2、9流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌70021 X MIC X MIC5、1金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌209Pjc-12 X MIC X MIC1、9罗红霉素霉素酿脓链球菌球菌P18001 X MIC X MIC5、0肺炎肺炎链球菌球菌ATCC 63061 X MIC X MIC8、8流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌70021 X MIC X MIC6、0红霉素霉素变异异链球菌球菌ATCC 1044910 X MIC X MIC3、7酿脓链球菌球菌ATCC 1038910 X MIC X MIC3、8唾液唾液链球菌球菌ATCC 786410 X MIC X MIC4、3金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌209Pjc-12 X MIC X MIC1、2米欧卡霉素米欧卡霉素金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌209Pjc-12 X MIC X MIC3、9交沙霉素交沙霉素金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌209Pjc-12 X MIC X MIC2、5第二节第二节 抗生素作用得逆反效应抗生素作用得逆反效应v一、抗生素逆反效应得含义一、抗生素逆反效应得含义v所谓抗生素逆反效应所谓抗生素逆反效应(paradoxical effect of antihiotics)即为最早由即为最早由Eagle和和Musselman描述得描述得某些细菌对某些细菌对-抗生素得特殊得效应抗生素得特殊得效应,即这些抗生素对即这些抗生素对细菌得抑杀作用有一个最适浓度细菌得抑杀作用有一个最适浓度,而如果超过这个最而如果超过这个最适浓度适浓度,则细菌存活率反而增加。这种效应也常被称则细菌存活率反而增加。这种效应也常被称之为之为Eagle效应。效应。一、抗生素逆反效应得含义一、抗生素逆反效应得含义v从临床分离得葡萄球菌、从临床分离得葡萄球菌、A组组D组链球菌和组链球菌和viridans链球菌等细菌对链球菌等细菌对-内酰胺抗生素时内酰胺抗生素时常表现有这种现象。细菌对抗生素得逆反效常表现有这种现象。细菌对抗生素得逆反效应不同于细菌对抗生素得耐药性应不同于细菌对抗生素得耐药性,后者得含义后者得含义就是某一菌株对某一抗生素就是否耐药性得就是某一菌株对某一抗生素就是否耐药性得判断标准为判断标准为MIC/MBC32(MIC:为最低抑菌浓为最低抑菌浓度度,MBC:抑杀抑杀99、9%细菌所需得最低浓度细菌所需得最低浓度)。一、抗生素逆反效应得含义一、抗生素逆反效应得含义v在对青霉素逆反效应得研究时发现在对青霉素逆反效应得研究时发现:那些具有那些具有青霉素逆反效应青霉素逆反效应(paradoxical response to penicillin,PRP)得阳性菌株得特性得阳性菌株得特性,就是在含就是在含有高于有高于MIC抗生素浓度得三支试管中得细菌抗生素浓度得三支试管中得细菌存活数目远多于对照组。如果青霉素浓度高存活数目远多于对照组。如果青霉素浓度高于于24倍倍MIC时得细菌存活数时得细菌存活数,等于或略高于等于或略高于低浓度时细菌得存活数低浓度时细菌得存活数,则称这样得菌株为则称这样得菌株为PRP阳性菌株。阳性菌株。从临床分离得粪肠球菌对青霉素得效应从临床分离得粪肠球菌对青霉素得效应 菌株菌株青霉素青霉素(MIC,g/ml)在各种青霉素在各种青霉素浓度度(g/ml)下培养下培养18小小时后存活数后存活数(%CFU)百分百分PRP阳性阳性菌菌8321285121024E640、41、42、44、95、65、2S/36140、50、61、55、05、04、5S39540、30、40、40、60、30、3362641、15、63、76、46、45、3367840、20、10、20、10、10、0374121、51、71、95、710、08、5411720、30、40、30、30、50、2411940、10、20、20、10、10、0412640、40、74、26、58、98、5413320、30、30、92、05、04、7