9第八章外源化学物致癌作用9-1.ppt

第八章第八章外源化学物致癌作用外源化学物致癌作用 Carcinogenesis of Xenobiotics教学目的教学目的n n掌握：化学致癌物概念、分类；观察化掌握：化学致癌物概念、分类；观察化学毒物致癌作用的基本方法学毒物致癌作用的基本方法n n熟悉：化学致癌机制；化学致癌过程熟悉：化学致癌机制；化学致癌过程n n了解：非遗传毒性致癌机制了解：非遗传毒性致癌机制uu近近近近三三三三十十十十年年年年以以以以来来来来，癌癌癌癌症症症症发发发发病病病病数数数数以以以以年年年年均均均均3-5%3-5%的的的的速速速速度度度度递递递递增增增增；3/43/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家；新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家；新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家；新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家；uu癌癌癌癌症症症症已已已已成成成成为为为为人人人人类类类类第第第第二二二二位位位位死死死死因因因因，超超超超过过过过艾艾艾艾滋滋滋滋病病病病、结结结结核核核核、疟疟疟疟疾致死病例的总和；疾致死病例的总和；疾致死病例的总和；疾致死病例的总和；uuWHOWHO要要要要求求求求各各各各会会会会员员员员国国国国制制制制定定定定国国国国家家家家癌癌癌癌症症症症防防防防控控控控规规规规划划划划，指指指指出出出出“If If youre youre not not planning,planning,youre youre planning planning to to fail”Dr.fail”Dr.John R.SeffrinJohn R.Seffrin癌症已成为一个全球性公共健康问题癌症已成为一个全球性公共健康问题全球癌症状况全球癌症状况2002 2002 年年年年,(IARC,(IARC报告报告报告报告)n n全球恶性肿瘤新发病例全球恶性肿瘤新发病例全球恶性肿瘤新发病例全球恶性肿瘤新发病例1090109010901090万万万万n n死亡病例死亡病例死亡病例死亡病例670670670670万万万万n n带瘤生存患者带瘤生存患者带瘤生存患者带瘤生存患者2460246024602460万万万万发病率最高：肺癌、乳腺癌发病率最高：肺癌、乳腺癌发病率最高：肺癌、乳腺癌发病率最高：肺癌、乳腺癌和大肠癌和大肠癌和大肠癌和大肠癌死亡率最高：肺癌、胃癌和死亡率最高：肺癌、胃癌和死亡率最高：肺癌、胃癌和死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌肝癌肝癌肝癌患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌 预计预计2020 年年1000万万 死亡死亡1500万万 新发病例新发病例 3000万万 带瘤生存带瘤生存肿瘤是可以预防的肿瘤是可以预防的n n要降低肿瘤的发病率，首先必须识别、鉴要降低肿瘤的发病率，首先必须识别、鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理，然后采取措施加以防治其作用机理，然后采取措施加以防治n n研究化学物致癌作用具有非常重要意义研究化学物致癌作用具有非常重要意义n n扫烟囱工人与阴囊癌扫烟囱工人与阴囊癌扫烟囱工人与阴囊癌扫烟囱工人与阴囊癌17751775年英国医生年英国医生年英国医生年英国医生PottPott发发发发现扫烟囱的工人阴囊癌的发病率较高，并推断现扫烟囱的工人阴囊癌的发病率较高，并推断现扫烟囱的工人阴囊癌的发病率较高，并推断现扫烟囱的工人阴囊癌的发病率较高，并推断阴囊癌可能与工人长年接触煤烟灰和沥青有关，阴囊癌可能与工人长年接触煤烟灰和沥青有关，阴囊癌可能与工人长年接触煤烟灰和沥青有关，阴囊癌可能与工人长年接触煤烟灰和沥青有关，从而拉开了西方医学从而拉开了西方医学从而拉开了西方医学从而拉开了西方医学研究肿瘤病因的序幕研究肿瘤病因的序幕研究肿瘤病因的序幕研究肿瘤病因的序幕。n n直到本世纪初，日本人山极和市川用煤焦油涂直到本世纪初，日本人山极和市川用煤焦油涂直到本世纪初，日本人山极和市川用煤焦油涂直到本世纪初，日本人山极和市川用煤焦油涂抹兔子的耳朵，成功地诱发了皮肤癌，证实了抹兔子的耳朵，成功地诱发了皮肤癌，证实了抹兔子的耳朵，成功地诱发了皮肤癌，证实了抹兔子的耳朵，成功地诱发了皮肤癌，证实了英国医生一百多年前的推断。这一成功的试验英国医生一百多年前的推断。这一成功的试验英国医生一百多年前的推断。这一成功的试验英国医生一百多年前的推断。这一成功的试验还引起了医学界对还引起了医学界对还引起了医学界对还引起了医学界对化学物品致癌化学物品致癌化学物品致癌化学物品致癌研究的重视。研究的重视。研究的重视。研究的重视。n n现在已经证实，现在已经证实，现在已经证实，现在已经证实，化学致癌物是导致人类肿瘤的化学致癌物是导致人类肿瘤的化学致癌物是导致人类肿瘤的化学致癌物是导致人类肿瘤的主要因素主要因素主要因素主要因素。人类对肿瘤的认识人类对肿瘤的认识案例n n17751775年，英国外科医生年，英国外科医生年，英国外科医生年，英国外科医生PottPott在他行医之际，注意到一些在他行医之际，注意到一些在他行医之际，注意到一些在他行医之际，注意到一些清扫烟囱的工人常患阴囊癌。这些工人的体型都非常清扫烟囱的工人常患阴囊癌。这些工人的体型都非常清扫烟囱的工人常患阴囊癌。这些工人的体型都非常清扫烟囱的工人常患阴囊癌。这些工人的体型都非常瘦小，可能是烟囱口径的限制，清扫的工作一定要这瘦小，可能是烟囱口径的限制，清扫的工作一定要这瘦小，可能是烟囱口径的限制，清扫的工作一定要这瘦小，可能是烟囱口径的限制，清扫的工作一定要这种体型的人才能胜任，有些家境不好的孩子在很年幼种体型的人才能胜任，有些家境不好的孩子在很年幼种体型的人才能胜任，有些家境不好的孩子在很年幼种体型的人才能胜任，有些家境不好的孩子在很年幼的时候就加入烟囱清扫工作的行列。这些人整天在烟的时候就加入烟囱清扫工作的行列。这些人整天在烟的时候就加入烟囱清扫工作的行列。这些人整天在烟的时候就加入烟囱清扫工作的行列。这些人整天在烟囱里爬上爬下，脏头污脸，经常裸体工作，极少洗澡，囱里爬上爬下，脏头污脸，经常裸体工作，极少洗澡，囱里爬上爬下，脏头污脸，经常裸体工作，极少洗澡，囱里爬上爬下，脏头污脸，经常裸体工作，极少洗澡，浑身上下特别是腹股沟部位积满油烟污垢。他们的工浑身上下特别是腹股沟部位积满油烟污垢。他们的工浑身上下特别是腹股沟部位积满油烟污垢。他们的工浑身上下特别是腹股沟部位积满油烟污垢。他们的工作服大都是常年一套，难得有换洗的机会，经常是煤作服大都是常年一套，难得有换洗的机会，经常是煤作服大都是常年一套，难得有换洗的机会，经常是煤作服大都是常年一套，难得有换洗的机会，经常是煤烟累累，尤其是靠近阴囊部分的工作裤上积存的煤烟烟累累，尤其是靠近阴囊部分的工作裤上积存的煤烟烟累累，尤其是靠近阴囊部分的工作裤上积存的煤烟烟累累，尤其是靠近阴囊部分的工作裤上积存的煤烟最多。最多。最多。最多。PottPott医生调查后认为阴囊与这些煤烟长期接触，医生调查后认为阴囊与这些煤烟长期接触，医生调查后认为阴囊与这些煤烟长期接触，医生调查后认为阴囊与这些煤烟长期接触，久而久之导致了阴囊癌的发生，阴囊癌也因此得名为久而久之导致了阴囊癌的发生，阴囊癌也因此得名为久而久之导致了阴囊癌的发生，阴囊癌也因此得名为久而久之导致了阴囊癌的发生，阴囊癌也因此得名为“扫烟囱者癌扫烟囱者癌扫烟囱者癌扫烟囱者癌”。PottPott推测煤烟中存在某些化学物诱导了阴囊癌的推测煤烟中存在某些化学物诱导了阴囊癌的推测煤烟中存在某些化学物诱导了阴囊癌的推测煤烟中存在某些化学物诱导了阴囊癌的 发生，于是，开始了致癌物的探索，这是历史上化学发生，于是，开始了致癌物的探索，这是历史上化学发生，于是，开始了致癌物的探索，这是历史上化学发生，于是，开始了致癌物的探索，这是历史上化学致癌研究的开端。致癌研究的开端。致癌研究的开端。致癌研究的开端。问题：问题：问题：问题：煤烟中是什么化学物质导致阴囊癌的发生煤烟中是什么化学物质导致阴囊癌的发生煤烟中是什么化学物质导致阴囊癌的发生煤烟中是什么化学物质导致阴囊癌的发生？煤烟暴露还与哪些肿瘤有关？煤烟暴露还与哪些肿瘤有关？煤烟暴露还与哪些肿瘤有关？煤烟暴露还与哪些肿瘤有关？肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤(tumor,neoplasmtumor,neoplasm)指指指指具具具具有有有有分分分分裂裂裂裂潜潜潜潜能能能能的的的的细细细细胞胞胞胞受受受受致致致致癌癌癌癌因因因因素素素素作作作作用用用用后后后后发发发发生生生生恶恶恶恶性性性性转转转转化化化化和和和和克克克克隆隆隆隆性性性性增增增增生生生生所所所所形形形形成成成成的的的的新新新新生生生生物物物物。人人人人的任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。的任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。的任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。的任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。第一节第一节 概述概述n n毒理学中的毒理学中的“癌癌”是广义的概念，包括：是广义的概念，包括：癌、肉瘤、良性肿瘤。癌、肉瘤、良性肿瘤。n n实际上毒理学中所指的化学致癌作用，实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致肿瘤作用。是指化学致肿瘤作用。化化化化学学学学致致致致癌癌癌癌作作作作用用用用(chemical(chemical carcinogenesis)carcinogenesis)是是是是指指指指化化化化学学学学物物物物质质质质引引引引起起起起或或或或增增增增进进进进正正正正常常常常细细细细胞胞胞胞发发发发生生生生恶恶恶恶性性性性转转转转化化化化并并并并发发发发展展展展成为肿瘤的过程成为肿瘤的过程成为肿瘤的过程成为肿瘤的过程。化化化化学学学学致致致致癌癌癌癌物物物物(chemical(chemical carci-nogencarci-nogen)指指指指凡凡凡凡能能能能引引引引起起起起动动动动物物物物和和和和人人人人类类类类肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤、增增增增加加加加其其其其发发发发病病病病率率率率或或或或死死死死亡亡亡亡率率率率的的的的化化化化合合合合物。物。物。物。肿瘤的发生是环境因素和机体的遗传易感性共同决定的。肿瘤的发生是环境因素和机体的遗传易感性共同决定的。第二节化学致癌过程第二节化学致癌过程案例2020世纪世纪世纪世纪4040年代年代年代年代BerenblumBerenblum进行了皮肤致癌试验，他在小白鼠与兔的进行了皮肤致癌试验，他在小白鼠与兔的进行了皮肤致癌试验，他在小白鼠与兔的进行了皮肤致癌试验，他在小白鼠与兔的皮肤上涂抹苯并（皮肤上涂抹苯并（皮肤上涂抹苯并（皮肤上涂抹苯并（a a）比、二甲基苯并比蒽或甲基胆蒽等）比、二甲基苯并比蒽或甲基胆蒽等）比、二甲基苯并比蒽或甲基胆蒽等）比、二甲基苯并比蒽或甲基胆蒽等PAHsPAHs。发现多次涂抹后方能引起皮肤肿瘤的发生但如果在涂抹几次后，发现多次涂抹后方能引起皮肤肿瘤的发生。但如果在涂抹几次后，发现多次涂抹后方能引起皮肤肿瘤的发生。但如果在涂抹几次后，发现多次涂抹后方能引起皮肤肿瘤的发生。但如果在涂抹几次后，再用巴豆油涂抹，则肿瘤的出现明显加快；且单纯用苯并（再用巴豆油涂抹，则肿瘤的出现明显加快；且单纯用苯并（再用巴豆油涂抹，则肿瘤的出现明显加快；且单纯用苯并（再用巴豆油涂抹，则肿瘤的出现明显加快；且单纯用苯并（a a）比诱发）比诱发）比诱发）比诱发肿瘤时所需浓度比苯并（肿瘤时所需浓度比苯并（肿瘤时所需浓度比苯并（肿瘤时所需浓度比苯并（a a）比再辅以巴豆油时的浓度大）比再辅以巴豆油时的浓度大）比再辅以巴豆油时的浓度大）比再辅以巴豆油时的浓度大10001000倍。倍。倍。倍。随后随后随后随后6060年代科学家在上述试验的基础上作了进一步研究，开展了一年代科学家在上述试验的基础上作了进一步研究，开展了一年代科学家在上述试验的基础上作了进一步研究，开展了一年代科学家在上述试验的基础上作了进一步研究，开展了一系列小鼠皮肤致癌实验，实验的总过程为系列小鼠皮肤致癌实验，实验的总过程为系列小鼠皮肤致癌实验，实验的总过程为系列小鼠皮肤致癌实验，实验的总过程为15-7015-70周，（周，（周，（周，（1 1）与上述试验一）与上述试验一）与上述试验一）与上述试验一样单给予小剂量的样单给予小剂量的样单给予小剂量的样单给予小剂量的PAHsPAHs，结果没有肿瘤发生。（，结果没有肿瘤发生。（，结果没有肿瘤发生。（，结果没有肿瘤发生。（2 2）先给予小剂量的）先给予小剂量的）先给予小剂量的）先给予小剂量的PAHsPAHs后，每周两次再辅以巴豆油，结果产生了肿瘤。（后，每周两次再辅以巴豆油，结果产生了肿瘤。（后，每周两次再辅以巴豆油，结果产生了肿瘤。（后，每周两次再辅以巴豆油，结果产生了肿瘤。（3 3）先给予巴豆）先给予巴豆）先给予巴豆）先给予巴豆油后给予油后给予油后给予油后给予PAHsPAHs，结果无巴豆油发生。（，结果无巴豆油发生。（，结果无巴豆油发生。（，结果无巴豆油发生。（4 4）单给予巴豆油，结果没有产）单给予巴豆油，结果没有产）单给予巴豆油，结果没有产）单给予巴豆油，结果没有产生肿瘤。生肿瘤。生肿瘤。生肿瘤。问题：以上试验结果对揭示化学致癌的发生过程有何启示？问题：以上试验结果对揭示化学致癌的发生过程有何启示？问题：以上试验结果对揭示化学致癌的发生过程有何启示？问题：以上试验结果对揭示化学致癌的发生过程有何启示？（一）引发阶段（一）引发阶段（一）引发阶段（一）引发阶段（initiaitioninitiaition）：基因突变）：基因突变）：基因突变）：基因突变（二）促长阶段（二）促长阶段（二）促长阶段（二）促长阶段（promotionpromotion）：良性肿瘤）：良性肿瘤）：良性肿瘤）：良性肿瘤（三）进展阶段（三）进展阶段（三）进展阶段（三）进展阶段（progressionprogression）：恶性肿瘤）：恶性肿瘤）：恶性肿瘤）：恶性肿瘤一、细胞癌变的多阶段学说 肿瘤发生是一个长期的、多阶段的、多基肿瘤发生是一个长期的、多阶段的、多基因改变积累的过程，具有多基因控制和多因素因改变积累的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。调节的复杂性。人体细胞：人体细胞：增生、异型变、良性肿瘤、原增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌位癌发展到浸润癌和转移癌；体外细胞：；体外细胞：永生永生化、分化逆转、转化化、分化逆转、转化。化化学学致致癌癌物物代谢活化代谢活化形形成成DNA加加合合物物固定固定启动细胞启动细胞癌前病变癌前病变恶性变恶性变解解毒毒作作用用排泄排泄DNA修复（不能修复者凋亡）修复（不能修复者凋亡）潜伏期潜伏期暴露暴露引发引发促长促长进展进展效应效应多阶段致癌理论模式图多阶段致癌理论模式图 人类结肠肿瘤的发生与发展过程发生的分子事件是理解癌变过程癌基因人类结肠肿瘤的发生与发展过程发生的分子事件是理解癌变过程癌基因和抑癌基因协同作用的经典模型；此过程也验证了肿瘤发生是一个多基因和抑癌基因协同作用的经典模型；此过程也验证了肿瘤发生是一个多基因参与、多步骤的过程。参与、多步骤的过程。一、引发阶段一、引发阶段引引发发阶阶段段指指细细胞胞在在各各种种致致癌癌因因素素作作用用下下，发发生生基基因因突突变变或或表表观观遗遗传传变变异异，导导致致异异常常增增生生的的单单克克隆隆癌癌细细胞胞的的生成，从而引发致癌过程。生成，从而引发致癌过程。引引发发剂剂（initiator）：指指具具有有引引发发作作用用的的化化学学物物。引引发发剂大多数是致突变物，没有可检测的阈剂量。剂大多数是致突变物，没有可检测的阈剂量。引引发发细细胞胞（initiated cell）：在在引引发发剂剂的的作作用用下下发发生生了了不不可可逆逆的的遗遗传传性性改改变变，但但其其表表型型可可能能正正常常，不不具具有有自自主主生长性，因此不是肿瘤细胞。生长性，因此不是肿瘤细胞。引发剂作用的靶引发剂作用的靶：主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。：主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。二、促长阶段二、促长阶段促促长长阶阶段段指指引引发发细细胞胞增增殖殖成成为为癌癌前前病病变变或或良良性性肿肿瘤的过程。瘤的过程。促促长长剂剂（promoter，促促癌癌剂剂）：指指具具有有促促长长作作用用的的化化学学物物。促促长长剂剂本本身身不不能能诱诱发发肿肿瘤瘤，只只有有作作用用于于引引发发细细胞胞才才表表现现其其致致癌癌活活性性；通通常常是是非非致致突突变变物物，不与不与DNADNA发生反应；促长剂通常具有阈剂量。发生反应；促长剂通常具有阈剂量。二、促长阶段二、促长阶段恶恶性性肿肿瘤瘤的的发发生生是是一一个个逐逐渐渐演演变变的的过过程程，人人体体上上某某些些器器官官的的一一些些良良性性病病容容易易出出现现细细胞胞异异常常增增生生，具具有有恶恶性性变变化化倾倾向向，这这些异常增生具有癌变倾向的病变称为些异常增生具有癌变倾向的病变称为癌前病变。癌前病变。属于癌前病变的疾病属于癌前病变的疾病乳腺病乳腺病直肠的家族性乳头状腺瘤直肠的家族性乳头状腺瘤慢性胃溃疡慢性胃溃疡肝硬化肝硬化皮肤的黑痣等皮肤的黑痣等慢性胃溃疡恶变慢性胃溃疡恶变肝硬化肝硬化二、促长阶段二、促长阶段良良性性肿肿瘤瘤是是指指机机体体内内某某些些组组织织的的细细胞胞发发生生异异常常增增殖殖，呈呈膨膨胀胀性性生生长长，似似吹吹气气球球样样逐逐渐渐膨膨大大，生生长长比比较较缓缓慢慢。由由于于瘤瘤体体不不断断增增大大，可可挤挤压压周周围围组组织织，但但并并不不侵侵入入邻邻近近的的正正常常组组织织内内，瘤瘤体体多多呈呈球球形形、结结节节状状。周周围围常常形形成成包包膜膜，因因此此与与正正常常组组织织分分界界明明显显，用用手手触触摸摸，推推之之可可移移动动，手手术术时时容容易易切切除除干干净净，摘除不转移，很少有复发。摘除不转移，很少有复发。促癌剂佛波酯促癌剂佛波酯n机制：机制：通过激活蛋白激酶通过激活蛋白激酶C刺激细胞增生刺激细胞增生而起作用。而起作用。n例：小鼠多阶段皮肤诱癌试验例：小鼠多阶段皮肤诱癌试验一些致癌剂虽能致突变，但不能诱一些致癌剂虽能致突变，但不能诱导肿瘤的发生，直到佛波酯等处理突变导肿瘤的发生，直到佛波酯等处理突变的细胞，诱导细胞增生后才出现肿瘤。的细胞，诱导细胞增生后才出现肿瘤。二、促长阶段二、促长阶段促长阶段的特点：促长阶段的特点：1.促促长长阶阶段段历历时时较较长长，早早期期有有可可逆逆性性，晚晚期期为为不不可可逆逆的的，因因此此在在促促长长阶阶段段（特特别别是是在在早早期期）持续给以促长剂是必需的。持续给以促长剂是必需的。2.促促长长阶阶段段的的另另一一个个特特点点是是对对生生理理因因素素调调节节的的敏敏感感性性，衰衰老老、饮饮食食和和激激素素可可影影响响促促长长作作用用，许多影响因素本身就是促长剂。许多影响因素本身就是促长剂。二、促长阶段二、促长阶段促长剂的可能作用机制：促长剂的可能作用机制：干扰细胞信号转导途径干扰细胞信号转导途径改变细胞周期控制改变细胞周期控制促进引发细胞的增殖促进引发细胞的增殖抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制细胞间通讯抑制细胞间通讯免疫抑制等免疫抑制等三、进展阶段三、进展阶段进进展展阶阶段段指指从从癌癌前前病病变变或或良良性性肿肿瘤瘤转转变变成成恶恶性性肿肿瘤的过程。瘤的过程。在在进进展展阶阶段段肿肿瘤瘤获获得得恶恶性性化化的的特特征征，如如生生长长加加快快、侵袭、转移、抗药性等。侵袭、转移、抗药性等。进进展展剂剂（progressor）：指指使使细细胞胞由由促促长长阶阶段段进进入入进进展展阶阶段段的的化化学学物物。进进展展剂剂具具有有引引起起染染色色体体畸畸变变的特性。的特性。完完全全致致癌癌物物（complete carcinogen）：指指同同时时具具有有引发、促长及进展作用的化学物。引发、促长及进展作用的化学物。三、进展阶段三、进展阶段进展阶段关键的分子特性：进展阶段关键的分子特性：染色体的不稳定性染色体的不稳定性 主要表现：染色体发生断裂主要表现：染色体发生断裂 染色体断片易位染色体断片易位 非整倍体等非整倍体等前致癌物前致癌物终致癌物终致癌物分化的肿瘤分化的肿瘤引发的细胞引发的细胞细胞含错细胞含错配碱基配碱基细胞死亡细胞死亡不分化的癌不分化的癌致癌物致癌物-DNA加加合物合物正常细胞正常细胞活化活化活化活化转移转移DNADNA结合结合结合结合DNADNA修复修复修复修复DNADNA修复修复修复修复失败失败失败失败促长促长促长促长进展进展进展进展癌变多阶段学说癌变多阶段学说动物实验性致癌模型，致癌过程划分明确，但在人的实际情动物实验性致癌模型，致癌过程划分明确，但在人的实际情动物实验性致癌模型，致癌过程划分明确，但在人的实际情动物实验性致癌模型，致癌过程划分明确，但在人的实际情况中，由于可同时或反复接触引发剂、促长剂或致癌剂，往往一况中，由于可同时或反复接触引发剂、促长剂或致癌剂，往往一况中，由于可同时或反复接触引发剂、促长剂或致癌剂，往往一况中，由于可同时或反复接触引发剂、促长剂或致癌剂，往往一种因素可以起很多作用（吸烟具有引发和促癌作用），因此可能种因素可以起很多作用（吸烟具有引发和促癌作用），因此可能种因素可以起很多作用（吸烟具有引发和促癌作用），因此可能种因素可以起很多作用（吸烟具有引发和促癌作用），因此可能会有反复的会有反复的会有反复的会有反复的DNADNA损伤、促长、细胞克隆性扩增等循环性进行，致损伤、促长、细胞克隆性扩增等循环性进行，致损伤、促长、细胞克隆性扩增等循环性进行，致损伤、促长、细胞克隆性扩增等循环性进行，致癌的分期有时不一定按照描述的程序发生。癌的分期有时不一定按照描述的程序发生。癌的分期有时不一定按照描述的程序发生。癌的分期有时不一定按照描述的程序发生。我们了解多阶段致癌机制目的是为了如何控制癌症。我们了解多阶段致癌机制目的是为了如何控制癌症。我们了解多阶段致癌机制目的是为了如何控制癌症。我们了解多阶段致癌机制目的是为了如何控制癌症。引发剂到处存在。人们不可避免接触，因此很难完全避免接引发剂到处存在。人们不可避免接触，因此很难完全避免接引发剂到处存在。人们不可避免接触，因此很难完全避免接引发剂到处存在。人们不可避免接触，因此很难完全避免接触引发剂，所以最可能控制癌症发生的环节是对促长期化学预防；触引发剂，所以最可能控制癌症发生的环节是对促长期化学预防；触引发剂，所以最可能控制癌症发生的环节是对促长期化学预防；触引发剂，所以最可能控制癌症发生的环节是对促长期化学预防；如使用促长剂的抑制剂（维生素如使用促长剂的抑制剂（维生素如使用促长剂的抑制剂（维生素如使用促长剂的抑制剂（维生素A A类）、抑制促长剂转变成进展类）、抑制促长剂转变成进展类）、抑制促长剂转变成进展类）、抑制促长剂转变成进展期的抑制剂（抗氧化剂）。期的抑制剂（抗氧化剂）。期的抑制剂（抗氧化剂）。期的抑制剂（抗氧化剂）。小结小结分析肿瘤的形成与致癌物的性质、接触剂量和时间有关，肿瘤的形成与致癌物的性质、接触剂量和时间有关，肿瘤的形成与致癌物的性质、接触剂量和时间有关，肿瘤的形成与致癌物的性质、接触剂量和时间有关，且致癌作用的充分表达要经过一个较长的过程。和传染且致癌作用的充分表达要经过一个较长的过程。和传染且致癌作用的充分表达要经过一个较长的过程。和传染且致癌作用的充分表达要经过一个较长的过程。和传染病的潜伏期或退行性疾病的前驱期相似，肿瘤的发生也病的潜伏期或退行性疾病的前驱期相似，肿瘤的发生也病的潜伏期或退行性疾病的前驱期相似，肿瘤的发生也病的潜伏期或退行性疾病的前驱期相似，肿瘤的发生也有一个潜伏期，在这潜伏阶段内，细胞要经过多阶段的有一个潜伏期，在这潜伏阶段内，细胞要经过多阶段的有一个潜伏期，在这潜伏阶段内，细胞要经过多阶段的有一个潜伏期，在这潜伏阶段内，细胞要经过多阶段的癌前变化，茶能发展成肿瘤。先给予小剂量致癌物，能癌前变化，茶能发展成肿瘤。先给予小剂量致癌物，能癌前变化，茶能发展成肿瘤。先给予小剂量致癌物，能癌前变化，茶能发展成肿瘤。先给予小剂量致癌物，能使细胞受到引发成为具有肿瘤潜能的细胞，以后再给予使细胞受到引发成为具有肿瘤潜能的细胞，以后再给予使细胞受到引发成为具有肿瘤潜能的细胞，以后再给予使细胞受到引发成为具有肿瘤潜能的细胞，以后再给予促癌剂，则可促进其发展为成肿瘤。但促癌剂没有致癌促癌剂，则可促进其发展为成肿瘤。但促癌剂没有致癌促癌剂，则可促进其发展为成肿瘤。但促癌剂没有致癌促癌剂，则可促进其发展为成肿瘤。但促癌剂没有致癌作用，而且只能促进已经被引发的细胞发展成肿瘤引作用，而且只能促进已经被引发的细胞发展成肿瘤，引作用，而且只能促进已经被引发的细胞发展成肿瘤，引作用，而且只能促进已经被引发的细胞发展成肿瘤，引发和促长的次序不能颠倒，因此在实验中观察到单独给发和促长的次序不能颠倒，因此在实验中观察到单独给发和促长的次序不能颠倒，因此在实验中观察到单独给发和促长的次序不能颠倒，因此在实验中观察到单独给予促癌剂或在引发前给予促癌剂，都无肿瘤发生。予促癌剂或在引发前给予促癌剂，都无肿瘤发生。予促癌剂或在引发前给予促癌剂，都无肿瘤发生。予促癌剂或在引发前给予促癌剂，都无肿瘤发生。第三节第三节 化学致癌机制化学致癌机制机制机制 外源化学物致癌物诱导的肿瘤发生外源化学物致癌物诱导的肿瘤发生可能是两种机制共同作用的结果。可能是两种机制共同作用的结果。化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。体细胞突变致癌学说体细胞突变致癌学说：DNA碱基序列的改变，造成碱基序列的改变，造成DNA损伤而引发的肿瘤的遗传毒性机制。损伤而引发的肿瘤的遗传毒性机制。非突变致癌学说：非突变致癌学说：对对DNA外靶分子作用的非遗传毒外靶分子作用的非遗传毒性机制。性机制。一、体细胞突变学说一、体细胞突变学说理论依据：理论依据：致癌物活化代谢后生成的致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变。加合物诱导基因突变。大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性。大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性。DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生。修复缺陷可以导致肿瘤发生。在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性肿瘤细胞来源于单细胞克隆。肿瘤细胞来源于单细胞克隆。癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在。普遍存在。32 （一）（一）DNA加合物（加合物（DNA adduct)n n致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌物尽管化学结构和性质不尽相同，但有一共同的物尽管化学结构和性质不尽相同，但有一共同的物尽管化学结构和性质不尽相同，但有一共同的物尽管化学结构和性质不尽相同，但有一共同的特点，即一般都是亲电子剂。特点，即一般都是亲电子剂。特点，即一般都是亲电子剂。特点，即一般都是亲电子剂。n n亲电剂亲电剂亲电剂亲电剂+DNADNA亲核物亲核物亲核物亲核物 加合物加合物加合物加合物 DNADNA损伤损伤损伤损伤 部部部部分细胞恶性转化分细胞恶性转化分细胞恶性转化分细胞恶性转化 肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤n nDNADNA加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的直接原因之一。在肿瘤防治、人群生物监测、起肿瘤的直接原因之一。在肿瘤防治、人群生物监测、起肿瘤的直接原因之一。在肿瘤防治、人群生物监测、起肿瘤的直接原因之一。在肿瘤防治、人群生物监测、环境化学物暴露风险评价有应用价值。环境化学物暴露风险评价有应用价值。环境化学物暴露风险评价有应用价值。环境化学物暴露风险评价有应用价值。33（二）原癌基因、癌基因及抑癌基因（二）原癌基因、癌基因及抑癌基因1.1.原癌基因原癌基因（pro-oncogene）：）：n n指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。n n正常情况下呈静止状态，对细胞无害且具有重要正常情况下呈静止状态，对细胞无害且具有重要正常情况下呈静止状态，对细胞无害且具有重要正常情况下呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、生物学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、生物学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、生物学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、增殖等）。增殖等）。增殖等）。增殖等）。原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因 功功功功 能能能能 相关肿瘤相关肿瘤相关肿瘤相关肿瘤erberb-B -B 受体酪氨酸激酶，受体酪氨酸激酶，受体酪氨酸激酶，受体酪氨酸激酶，EGFEGF受体受体受体受体 星形细胞瘤、星形细胞瘤、星形细胞瘤、星形细胞瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、rasras G-G-蛋白蛋白蛋白蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌等肺癌、结肠癌、膀胱癌等肺癌、结肠癌、膀胱癌等肺癌、结肠癌、膀胱癌等 srcsrc 非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶 罗氏肉瘤罗氏肉瘤罗氏肉瘤罗氏肉瘤 Abl-1 Abl-1 非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病慢性髓性白血病慢性髓性白血病慢性髓性白血病 342.2.癌基因癌基因（oncogene）：）：n n是指细胞内或病毒内存在的，能诱导正常细胞是指细胞内或病毒内存在的，能诱导正常细胞是指细胞内或病毒内存在的，能诱导正常细胞是指细胞内或病毒内存在的，能诱导正常细胞发生转化，使正常细胞获得一个或多个新生物发生转化，使正常细胞获得一个或多个新生物发生转化，使正常细胞获得一个或多个新生物发生转化，使正常细胞获得一个或多个新生物特性的基因特性的基因特性的基因特性的基因。n n癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。35n n己知的细胞癌基因分为下列四类己知的细胞癌基因分为下列四类:1 蛋白激酶类蛋白激酶类2 信息传递蛋白类信息传递蛋白类3 生长因子及其受体类生长因子及其受体类4 核内蛋白类核内蛋白类 癌基因点突变是导致癌基因活癌基因点突变是导致癌基因活化的主要形式。化的主要形式。363.抑癌基因（抑癌基因（anti-oncogene）：）：是正常细胞分裂生长的负性调节因子，是正常细胞分裂生长的负性调节因子，是正常细胞分裂生长的负性调节因子，是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性。或称为肿瘤抑制基因性。或称为肿瘤抑制基因性。或称为肿瘤抑制基因性。或称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor tumor suppressor genegene）.这类基因对细胞的生长、增殖和分化这类基因对细胞的生长、增殖和分化这类基因对细胞的生长、增殖和分化这类基因对细胞的生长、增殖和分化起负调节作用，即抑癌作用。起负调节作用，即抑癌作用。起负调节作用，即抑癌作用。起负调节作用，即抑癌作用。抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因 功功功功 能能能能 相关肿瘤相关肿瘤相关肿瘤相关肿瘤RbRb 转录调节因子转录调节因子转录调节因子转录调节因子 RBRB、成骨肉瘤、胃癌、成骨肉瘤、胃癌、成骨肉瘤、胃癌、成骨肉瘤、胃癌P53 P53 转录调节因子转录调节因子转录调节因子转录调节因子 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、WT WT 负调控转录因子负调控转录因子负调控转录因子负调控转录因子 WTWT、横纹肌肉瘤、肺癌、横纹肌肉瘤、肺癌、横纹肌肉瘤、肺癌、横纹肌肉瘤、肺癌、DCC DCC 细胞粘附分子细胞粘附分子细胞粘附分子细胞粘附分子 直肠癌直肠癌直肠癌直肠癌 p21 CDKp21 CDK抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子 前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌37n n 化学物通过代谢产物或直接作用于遗传化学物通过代谢产物或直接作用于遗传物质，使其发生突变，并使原癌基因活化物质，使其发生突变，并使原癌基因活化成癌基因或抑癌基因失活，细胞成为具有成癌基因或抑癌基因失活，细胞成为具有发展为肿瘤潜能的引发（或启动）细胞。发展为肿瘤潜能的引发（或启动）细胞。38（三）（三）DNA修复与化学致癌修复与化学致癌n n正确修复正确修复：受损的受损的受损的受损的DNADNA完全回复原有的结构与功完全回复原有的结构与功完全回复原有的结构与功完全回复原有的结构与功能，不发生突变能，不发生突变能，不发生突变能，不发生突变 。n n错误修复错误修复：经修复的经修复的经修复的经修复的DNADNA部分仍可能在结构和功部分仍可能在结构和功部分仍可能在结构和功部分仍可能在结构和功能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变 。n nDNA损伤损伤-修复修复-突变突变-肿瘤肿瘤体细胞突变机制的理论基础体细胞突变机制的理论基础n点突变和染色体重排使原癌基因激活或过点突变和染色体重排使原癌基因激活或过度表达；度表达；n抑癌基因突变或失活导致细胞增殖失控；抑癌基因突变或失活导致细胞增殖失控；nDNA修复功能缺陷进一步促进基因组的不修复功能缺陷进一步促进基因组的不稳定性和增加患肿瘤的易感性。稳定性和增加患肿瘤的易感性。二、非突变致癌机制二、非突变致癌机制1.表观遗传变异表观遗传变异：DNA甲基化水平的改变甲基化水平的改变2.细胞异常增生：细胞异常增生：细胞增生促进癌前细胞灶优先生长。细胞增生促进癌前细胞灶优先生长。3.免疫抑制：免疫抑制：免疫缺陷免疫缺陷4.内分泌激素失调：内分泌激素失调：体内雌激素异常，体外环境内分泌体内雌激素异常，体外环境内分泌干扰物干扰物5.过氧化酶体增殖剂激活受体：过氧化酶体增殖剂激活受体：诱导氧化应激状态诱导氧化应激状态第四节第四节 有关化学致癌有关化学致癌的分子事件的分子事件一、端粒调控与细胞永生化一、端粒调控与细胞永生化n n端粒：端粒：有丝分裂钟有丝分裂钟有丝分裂钟有丝分裂钟n n端粒假说端粒假说：抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因p53p53和和和和RbRb的失活以及端粒酶的激活是细的失活以及端粒酶的激活是细的失活以及端粒酶的激活是细的失活以及端粒酶的激活是细胞获得永生化的必要条件。胞获得永生化的必要条件。胞获得永生化的必要条件。胞获得永生化的必要条件。n n意义：意义：寻找端粒酶抑制剂，为肿瘤治疗提供新药物。寻找端粒酶抑制剂，为肿瘤治疗提供新药物。寻找端粒酶抑制剂，为肿瘤治疗提供新药物。寻找端粒酶抑制剂，为肿瘤治疗提供新药物。寻找端粒酶激活剂，为维持细胞活力和阻止细胞衰寻找端粒酶激活剂，为维持细胞活力和阻止细胞衰寻找端粒酶激活剂，为维持细胞活力和阻止细胞衰寻找端粒酶激活剂，为维持细胞活力和阻止细胞衰老开拓新途径。老开拓新途径。老开拓新途径。老开拓新途径。二、细胞周期调控紊乱二、细胞周期调控紊乱n n细胞增生过程由细胞周期来完成。细胞增生过程由细胞周期来完成。n n细胞周期的驱动能力增强，细胞周期的细胞周期的驱动能力增强，细胞周期的监控能力下降，细胞周期调控异常，细监控能力下降，细胞周期调控异常，细胞进入失控生长状态。胞进入失控生长状态。n n关键时期：关键时期：G1-S期转换期转换三、细胞凋亡与肿瘤发生三、细胞凋亡与肿瘤发生n n细胞的正常凋亡