2016肺癌药物治疗中的药物相互作用.ppt

Cancer Institute&Hospital Chinese Academy Of Medical Sciences肺癌临床治疗中肺癌临床治疗中的药物相互作用的药物相互作用大大 纲纲概述患者过敏史、及合用药物对药物选择的影响药剂学药物相互作用药代动力学水平的相互作用药效学水平的相互作用在说明书批准的适应症、用法用量下使用，仍会造成较严重的毒性反应肿瘤治疗特点肿瘤治疗特点药物治疗窗窄药物治疗窗窄个体化差异大个体化差异大长期身体与心理的考验，肿瘤患者容忍度较低化疗方案复杂化疗方案复杂药物治疗方案复杂，辅助用药常常被忽略药物治疗方案复杂，辅助用药常常被忽略疾病诊断与发病机制疾病诊断与发病机制指南与共识内容不断更新，药物治疗方案及监测方式也不断在更新，规范使用难度大患者生存期延长患者生存期延长慢性病治疗特点慢性病治疗特点多种治疗方式相互影响、多种治疗药物相互作用概述概述挪威，肿瘤相关死亡的住院患者，挪威，肿瘤相关死亡的住院患者，4%4%与药物的相互作用有关与药物的相互作用有关【1 1】。加拿大不卧床的化疗患者，潜在的药物相互作用加拿大不卧床的化疗患者，潜在的药物相互作用27%27%。化疗。化疗患者药物相互作用事件患者药物相互作用事件276276起，药代动力学水平：起，药代动力学水平：55%55%，药效，药效学水平：学水平：25%25%；非抗肿瘤药物之间：；非抗肿瘤药物之间：87%87含抗肿瘤药物的相；含抗肿瘤药物的相互作用：互作用：13%13%【2 2】。最常见的非抗肿瘤药物：华法林、氢氯噻嗪、喹诺酮类和昂最常见的非抗肿瘤药物：华法林、氢氯噻嗪、喹诺酮类和昂丹司琼。丹司琼。危险因素：药物的数目、种类、脑转移。危险因素：药物的数目、种类、脑转移。肿瘤药物治疗中的相互作用的发生肿瘤药物治疗中的相互作用的发生患者个体情况容易被忽略-过敏史患者用药往往是环环相扣患者用药往往是环环相扣常用保肝药物：多烯磷脂、复方甘草酸苷常用保肝药物：多烯磷脂、复方甘草酸苷如患者为糖尿病患者时，临床往往选用的是复方甘草酸苷如患者为糖尿病患者时，临床往往选用的是复方甘草酸苷此类患者选用利尿剂应慎重速尿会诱发低血钾的发生此类患者选用利尿剂应慎重，速尿会诱发低血钾的发生 更换利尿剂或适量补钾更换利尿剂或适量补钾药物相互作用的定义与分类药物相互作用的定义与分类联合或先后序贯应用两种或两种以上药物时，使原有药物联合或先后序贯应用两种或两种以上药物时，使原有药物的作用和效应增强或减弱的现象。的作用和效应增强或减弱的现象。根据发生呢个机制分类根据发生呢个机制分类药剂学相互作用药剂学相互作用药动学相互作用药动学相互作用药效学相互作用药效学相互作用药剂学水平相互作用-胰岛素药物学水平相互作用是指药物之间在化学药物学水平相互作用是指药物之间在化学或者物理性质上的相互作用，在用药前混或者物理性质上的相互作用，在用药前混合后导致一个或两个药物的疗效或副作用合后导致一个或两个药物的疗效或副作用等特征发生改变。等特征发生改变。发生在药物添加到静脉输液（或注射）的发生在药物添加到静脉输液（或注射）的容器中混合时，包括沉淀、结晶、变色以容器中混合时，包括沉淀、结晶、变色以及药物与容器的相互作用，导致药物的生及药物与容器的相互作用，导致药物的生物利用度下降和药效降低。物利用度下降和药效降低。药代动力学：主要是研究药物在人体（主要是患者）的药代动力学：主要是研究药物在人体（主要是患者）的吸收、分布、生物转化和排泄过程的动态变化规律，并运吸收、分布、生物转化和排泄过程的动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。用数字图解或方程计算来表达其规律。药物药物 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄 指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，即一个药物影响了另一个药物的吸收、分布、代谢或清除。即一个药物影响了另一个药物的吸收、分布、代谢或清除。药动学水平相互作用药动学水平相互作用离子的作用 pH的影响食物的影响吸附作用胃肠运动的影响削弱肠吸收机能一、一、影响药物的吸收影响药物的吸收多数靶向化疗药物为弱碱性小分子药物多数靶向化疗药物为弱碱性小分子药物20112011年年SmelickSmelick等使用一个流行病学方法调查使用等使用一个流行病学方法调查使用PPIsPPIs的的癌症患者，他们从癌症患者，他们从280280万患者数据库中获得了使用万患者数据库中获得了使用PPIsPPIs处方处方的癌症患者的数据，评估不同癌症类型、不同治疗方案中的癌症患者的数据，评估不同癌症类型、不同治疗方案中使用抑酸药物的比率，使用率在使用抑酸药物的比率，使用率在20-55%20-55%之间之间11。【1】Smelick,G.S.et al.Prevalenceofacid-reducingagentsincancer(CA)populations:anepidemiologicalperspectivetopredictdrug-druginteraction(DDI)potentialoforallyadministeredpH-dependentcancertherapeuticsS110.AnnualMeetingoftheAmericanSocietyforClinicalPharmacologyandTherapeutics,NationalHarbor,MD,1217March2012.吸收过程中的药物相互作用吸收过程中的药物相互作用Table 1.Physicochemical properties of molecular targeted anticancer agentsCancer Institute&Hospital Chinese Academy Of Medical Sciences吉非替尼（吉非替尼（Erlotinib）与）与PPIs的相互作用的相互作用水中溶解性也体现出PH依赖型的特点，从pH值1.0时的21mg/ml，随着PH的升高，显著降低到 pH值7.0时低于0.001mg/ml。有研究显示：在健康受试者中采用口服雷尼替丁450mg，bid，单剂量服用250mg吉非替尼，吉非替尼的AUC与 Cmax分别降低了44%和70%。【3】EuropeanMedicinesAgency.Gefitinib(Iressa)AssessmentReport(2009).厄洛替尼（厄洛替尼（Erlotinib）与）与PPIs的相互作用的相互作用40mg的奥美拉唑使用7天，150 mg单剂量厄洛替尼同时使用其AUC和Cmax分别减少了46%和61%。雷尼替丁150mg，bid的用药方法相对奥美拉唑对于厄洛替尼体内药代动力学的影响最小，其AUC和Cmax分别减少了15%和17%。简单的增加厄洛替尼的剂量并不能弥补由于药物相互作用所带来的药效学的降低。【2】USFoodandDrugAdministration.Erloitinib(Tarceva)prescribinginformation(2010).克唑替尼（克唑替尼（Crizotinib）与）与PPIs的相互作用的相互作用克唑替尼具有pH依赖性溶解度，在1.6-8.2的PH范围内，其从大于10mg/ml至小于0.1mg/ml下降。9抑酸剂会影响克唑替尼的吸收。但是，还没有正式的研究对其记录更新。克唑替尼与高脂餐合用时AUC和Cmax降低14%。产品说明书上表明，克唑替尼可不考虑食物对其的影响。9USFoodandDrugAdministration.Crizotinib(Xalkori)prescribinginformation(2011).质子泵抑制剂作用持续时间质子泵抑制剂作用持续时间服用标准剂量的服用标准剂量的PPI第第5天，胃内天，胃内PH4持续时间持续时间埃索美拉唑 14h雷贝拉唑 12.1h奥美拉唑 11.8h兰索拉唑 11.3h泮托拉唑 10.1hTKITKI与抑酸性药物同时使用的建议与抑酸性药物同时使用的建议TKI药物药物使用建议使用建议克唑替尼克唑替尼暂无相关研究，但是因其溶解度与暂无相关研究，但是因其溶解度与pH值相关，不建议同时使用。值相关，不建议同时使用。厄洛替尼厄洛替尼H2受体拮抗剂：服用厄洛替尼受体拮抗剂：服用厄洛替尼2小时后可使用。小时后可使用。抑酸剂：服用厄洛替尼抑酸剂：服用厄洛替尼4小时前或小时前或2小时后可以使用。小时后可以使用。质子泵抑制剂：不应同时使用。质子泵抑制剂：不应同时使用。吉非替尼吉非替尼H2受体拮抗剂：不应同时使用。受体拮抗剂：不应同时使用。抑酸剂：服用吉非替尼抑酸剂：服用吉非替尼2小时前或小时前或2小时后可以使用。小时后可以使用。质子泵抑制剂：不应同时使用。质子泵抑制剂：不应同时使用。伊马替尼伊马替尼H2受体拮抗剂，抑酸剂或质子泵抑制剂可以与伊马替尼同时使用。受体拮抗剂，抑酸剂或质子泵抑制剂可以与伊马替尼同时使用。拉帕替尼拉帕替尼H2受体拮抗剂：不应同时使用。受体拮抗剂：不应同时使用。抑酸剂：服用拉帕替尼抑酸剂：服用拉帕替尼2小时前或小时前或2小时后可以使用。小时后可以使用。质子泵抑制剂：不应同时使用。质子泵抑制剂：不应同时使用。索拉非尼索拉非尼H2受体拮抗剂，抑酸剂或质子泵抑制剂可以与索拉非尼同时使用。受体拮抗剂，抑酸剂或质子泵抑制剂可以与索拉非尼同时使用。舒尼替尼舒尼替尼由于舒尼替尼溶解性好，可以同时使用。由于舒尼替尼溶解性好，可以同时使用。药物分布药物分布-血浆蛋白结合血浆蛋白结合酸性药物酸性药物 白蛋白结合白蛋白结合碱性药物碱性药物 a1a1酸性糖蛋白或脂蛋白结合酸性糖蛋白或脂蛋白结合血浆蛋白结合率高而治疗范围窄的药物，药物与血血浆蛋白结合率高而治疗范围窄的药物，药物与血浆蛋白结合程度会对药效和不良反应产生影响浆蛋白结合程度会对药效和不良反应产生影响顺铂，紫杉醇，多西他赛顺铂，紫杉醇，多西他赛顺铂、卡铂与昂丹司琼的相互作用顺铂、卡铂与昂丹司琼的相互作用 在昂丹司琼的影响下，顺铂与在昂丹司琼的影响下，顺铂与HSA HSA 相互作用力类型相互作用力类型由静电引力转变为疏水作用力为主，使两者形成的复合由静电引力转变为疏水作用力为主，使两者形成的复合物更加稳定。临床使用昂丹司琼治疗顺铂引起的呕吐时，物更加稳定。临床使用昂丹司琼治疗顺铂引起的呕吐时，可能会同时提高顺铂的血浆蛋白结合率，降低其游离药可能会同时提高顺铂的血浆蛋白结合率，降低其游离药物浓度，造成药效降低，应注意调整治疗方案。物浓度，造成药效降低，应注意调整治疗方案。在昂丹司琼的影响下，卡铂与在昂丹司琼的影响下，卡铂与HSA HSA 相互作用力类型相互作用力类型未发生改变，但两者形成的复合物的稳定性下降。临床未发生改变，但两者形成的复合物的稳定性下降。临床使用昂丹司琼治疗卡铂引起的呕吐时，可能会同时降低使用昂丹司琼治疗卡铂引起的呕吐时，可能会同时降低卡铂的血浆蛋白结合率，造成其游离药物浓度增大，加卡铂的血浆蛋白结合率，造成其游离药物浓度增大，加重其不良反应，应注意减少卡铂的用量以减轻患者的痛重其不良反应，应注意减少卡铂的用量以减轻患者的痛苦。苦。荧光光谱法研究顺铂、卡铂及昂丹司琼与人血清白蛋白的相互作用（王琛，药物化学山西医科大学2013（学位年度）药物生物转化的主要酶系药物生物转化的主要酶系CYPCYP酶系统（酶系统（CYP1,2,3CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)(A,B,C,D,E)CYP3ACYP2DCYP2CCYP1A,CYP2ECYP3ACYP2DCYP2CCYP1A,CYP2ECYP3A4CYP3A4是最常见的酶，易被药物诱导和抑制是最常见的酶，易被药物诱导和抑制CYP2D6,CYP2C9CYP2D6,CYP2C9基因多态性基因多态性影响药物生物转化的因素影响药物生物转化的因素 -遗传因素遗传因素 -药物相互作用药物相互作用 -其它因素其它因素FDAFDA药物相互作用研究指南药物相互作用研究指南（20142014）抗肿瘤药物的抗肿瘤药物的CYPCYP和和PGPPGP特质特质 口服靶向药物的药物相互作用口服靶向药物的药物相互作用克唑替尼：强克唑替尼：强CYP3A4CYP3A4抑制剂，应尽量抑制剂，应尽量避免与一些治疗窗窄的避免与一些治疗窗窄的CYP3A4CYP3A4底物底物（如环孢素或辛伐他汀）合用或者密（如环孢素或辛伐他汀）合用或者密切监测毒副作用。切监测毒副作用。厄洛替尼：与强厄洛替尼：与强CYP3A4CYP3A4诱导剂利福平诱导剂利福平合用会大幅降低厄洛替尼的暴露量。合用会大幅降低厄洛替尼的暴露量。与其他中强度与其他中强度CYP3A4CYP3A4诱导剂（如苯妥诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类、醋酸泼尼英、卡马西平、巴比妥类、醋酸泼尼松龙片、贯叶连翘等）合用也可能降松龙片、贯叶连翘等）合用也可能降低厄洛替尼的暴露量。低厄洛替尼的暴露量。口服靶向药物的药物相互作用口服靶向药物的药物相互作用吉非替尼：与中强度吉非替尼：与中强度CYP3A4CYP3A4诱导剂苯妥英合用会导诱导剂苯妥英合用会导致吉非替尼最大血药浓度和生物利用度降低，和中致吉非替尼最大血药浓度和生物利用度降低，和中药药CYP4/5CYP4/5诱导剂人参也会发生潜在的药物相互作用。诱导剂人参也会发生潜在的药物相互作用。如果必须与中强度如果必须与中强度CYP3A4CYP3A4诱导剂合用，应将吉非替诱导剂合用，应将吉非替尼的用量从每日尼的用量从每日250mg250mg提高至每日提高至每日500mg500mg。由于对由于对CYP3A4CYP3A4的竞争作用，吉非替尼可增加华法林的竞争作用，吉非替尼可增加华法林治疗的国际标准化比值治疗的国际标准化比值(INR)(INR)。CYP3A4CYP3A4酶抑制剂药物有氨氯地平片、地尔硫片、雷酶抑制剂药物有氨氯地平片、地尔硫片、雷尼替丁片、胺碘酮、银杏叶片。尼替丁片、胺碘酮、银杏叶片。口服靶向药物相互作用的处理策略口服靶向药物相互作用的处理策略临床常见抗肿瘤治疗中延长临床常见抗肿瘤治疗中延长QTcQTc间期的药物间期的药物抗抑郁药物（氟西汀、帕罗西汀）抗抑郁药物（氟西汀、帕罗西汀）抗感染药物（大环内酯类、氟喹诺酮类、抗真菌）抗感染药物（大环内酯类、氟喹诺酮类、抗真菌）抗组胺药物（苯海拉明、雷尼替丁）抗组胺药物（苯海拉明、雷尼替丁）胃肠动力药物（多潘立酮、西沙比利）胃肠动力药物（多潘立酮、西沙比利氟尿嘧啶衍生物与华法令的药物相互作用氟尿嘧啶衍生物与华法令的药物相互作用2011 2011 年年Delate Delate 等等1 1调查统计了美国调查统计了美国4 4 个肿瘤研究中心个肿瘤研究中心2000 2000 年年1 1 月至月至2007 2007 年年11 11 月所有早期实体腺瘤并发血栓形成患月所有早期实体腺瘤并发血栓形成患者接受抗凝治疗的记录，抗凝治疗的肿者接受抗凝治疗的记录，抗凝治疗的肿瘤患者中瘤患者中74%74%选择华法林作为一线抗凝选择华法林作为一线抗凝药物，药物，15%15%选择低分子肝素。选择低分子肝素。【1】DelateT，WittDM，RitzwollerD，etal.Outpatientuseoflowmolecularweightheparinmonotherapyforfirst-linetreatmentofvenousthromboembolisminadvancedcancerJ.Oncologist，2012，17(3）：419-417.氟尿嘧啶衍生物与华法令的药物相互作用氟尿嘧啶衍生物与华法令的药物相互作用R-R-华法林主要通过华法林主要通过CYP1A1CYP1A1、CYP1C19CYP1C19、CYP3A4 CYP3A4 代谢；而代谢；而S-S-华法林通过华法林通过CYP1C9 CYP1C9 代谢，若华法林与代谢，若华法林与CYP1C9 CYP1C9 抑制剂联用，会提高血药浓度，增抑制剂联用，会提高血药浓度，增加出血风险加出血风险1 1Gunes Gunes 等等2 2就就5-FU 5-FU 对肿瘤患者对肿瘤患者CYP1C9 CYP1C9 活性的影响进行了临床药代动活性的影响进行了临床药代动力学研究，结果显示力学研究，结果显示5-FU5-FU对对CYP1C9 CYP1C9 活性有抑制作用，这种作用在活性有抑制作用，这种作用在5-FU 5-FU 多程化疗后更明显，现此现象更倾向于发生在基因型为多程化疗后更明显，现此现象更倾向于发生在基因型为CPY1C9*1*1CPY1C9*1*1的的患者中。患者中。替吉奥作为一种前体药物，其发生相互作用的风险更高，也更复杂。替吉奥作为一种前体药物，其发生相互作用的风险更高，也更复杂。另外加用草酸铂会进一步增加华法令的血药浓度，增加用药风险。另外加用草酸铂会进一步增加华法令的血药浓度，增加用药风险。1LindhJD，HolmL，AnderssonML，etal.InfluenceofCYP1C9genotypeonwarfarindoserequirements-asystematicreviewandmeta-analysisJ.EurJClinPharmacol，2009，65（4）：365-375.2GunesA，CoskunU，BorubanC，etal.Inhibitoryeffectof5-fluorouraciloncytochromeP4501C9activityincancerpatientsJBasicClinPharmacolToxicol,2014,98(1)：197-100.药物的排泄药物的排泄肾小球滤过肾小球滤过 结合型结合型 游离型游离型肾小管分泌是主动转运过程肾小管分泌是主动转运过程 竞争抑制竞争抑制肾小管重吸收肾小管重吸收 脂溶性、解离型与不解离型及肾小管滤液的脂溶性、解离型与不解离型及肾小管滤液的pHpH值值大多数抗肿瘤药物是通过代谢清除，而甲氨蝶呤（大多数抗肿瘤药物是通过代谢清除，而甲氨蝶呤（MTXMTX）和）和铂类化合物主要由肾小球滤过和肾小管分泌。铂类化合物主要由肾小球滤过和肾小管分泌。培美曲塞属于一种阴离子钠盐抗肿瘤药物，体内药物培美曲塞属于一种阴离子钠盐抗肿瘤药物，体内药物70%-90%70%-90%以原型通过肾小球过滤和肾小管分泌经肾排泄。以原型通过肾小球过滤和肾小管分泌经肾排泄。药代动力学研究中已经证实培美曲塞较少受药代酶影响，所以药代动力学研究中已经证实培美曲塞较少受药代酶影响，所以其药物相互作用多发生于肾排泄阶段。其药物相互作用多发生于肾排泄阶段。肾小球滤过是不可饱和的且不受其他药物所抑制，而肾小管分肾小球滤过是不可饱和的且不受其他药物所抑制，而肾小管分泌及重吸收的过程是可饱和的且可被其他合用药物所抑制。肾泌及重吸收的过程是可饱和的且可被其他合用药物所抑制。肾小管细胞膜上阴离子转运体（小管细胞膜上阴离子转运体（organic anion transporter,organic anion transporter,OATOAT）中的）中的OAT3OAT3与与OAT4OAT4在培美曲塞的排泄中起关键作用在培美曲塞的排泄中起关键作用OATOAT族转运体具有相似的族转运体具有相似的底物专属性底物专属性培美曲塞药物相互作用发生的特点培美曲塞药物相互作用发生的特点培美曲塞药物相互作用发生的特点培美曲塞药物相互作用发生的特点OATOAT族转运体具有相似的族转运体具有相似的底物专属性底物专属性，小分子的有机，小分子的有机阴离子如对氨基马尿酸、阴离子如对氨基马尿酸、甲氨蝶呤、非甾体抗炎药甲氨蝶呤、非甾体抗炎药以以及及抗病毒核苷类似物抗病毒核苷类似物等均为等均为OATOAT的底物。当培美曲塞与的底物。当培美曲塞与这些药物合用时，由于对转运体这些药物合用时，由于对转运体OATOAT的竞争性结合，可的竞争性结合，可能减少培美曲塞的排泄而造成体内药物积蓄与毒性增能减少培美曲塞的排泄而造成体内药物积蓄与毒性增加；同时加；同时OAT3OAT3与与OAT4OAT4抑制剂抑制剂（丙磺舒、卡托普利、普（丙磺舒、卡托普利、普伐他汀、吲哚美辛）的合用也是培美曲塞发生药物相伐他汀、吲哚美辛）的合用也是培美曲塞发生药物相互作用的主要机制。互作用的主要机制。培美曲塞与培美曲塞与NSAIDsNSAIDs的药物相互作用的药物相互作用布洛芬布洛芬-肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400mg400mg，4 4次次/日时，日时，可使培美曲塞的清除率降低可使培美曲塞的清除率降低20%(AUC20%(AUC增加增加20%)20%)。本品与布洛芬同时使用要谨慎。有轻到中度肾功能不全的患者，本品与布洛芬同时使用要谨慎。有轻到中度肾功能不全的患者，在应用本品治疗前至少在应用本品治疗前至少2 2天、用药当天和用药后至少天、用药当天和用药后至少2 2天，天，不推不推荐使用半衰期短的非甾体类抗炎药。荐使用半衰期短的非甾体类抗炎药。在应用本品治疗前至少在应用本品治疗前至少5 5天、用药当天和用药后至少天、用药当天和用药后至少2 2天，也应天，也应中断非甾体类抗炎药的治疗。中断非甾体类抗炎药的治疗。如果必须应用非甾体类抗炎药，如果必须应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制及胃肠道的毒性。一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制及胃肠道的毒性。培美曲塞与培美曲塞与NSAIDsNSAIDs的药物相互作用的药物相互作用 衷心感谢老师及 各位伙伴们的聆听！Cancer Institute&Hospital Chinese Academy Of Medical Sciences