医学免疫学北京大学医学部.ppt

医学免疫学医学免疫学授课老师：授课老师：陈英玉陈英玉 联系方式联系方式 ：中心实验楼：中心实验楼413 413 Tel:[phone]Tel:[phone] Email:Email:yingyuyingyu_ _chenchen cnftp:/202.112.188.104 user:nurse pwd:nurse 概述概述 1 1 免疫的概念免疫的概念 2 2 免疫系统的功能免疫系统的功能 3 3 免疫学和医学免疫学免疫学和医学免疫学 4 4 免疫学的发展简史免疫学的发展简史免疫免疫(immune)immune)的概念的概念是是机体识别机体识别“自身自身”与与“非己非己”抗原，对自身抗原，对自身抗原形成免疫耐受，对非己抗原产生排斥反应抗原形成免疫耐受，对非己抗原产生排斥反应的一种生理功能。的一种生理功能。免疫的两面性免疫的两面性有利有利有害有害浆细胞粒细胞单核细胞巨噬细胞T细胞细胞B细胞免疫球蛋白补体 细胞因子免疫系统功能的生理和病理表现免疫系统功能的生理和病理表现功能名称功能名称 生理功能生理功能 病理表现病理表现免疫防御免疫防御 清除病原微生物及其它抗原性异物清除病原微生物及其它抗原性异物 超敏反应（强）超敏反应（强）免疫缺陷病（弱）免疫缺陷病（弱）免疫自稳免疫自稳 清除损伤或衰老细胞清除损伤或衰老细胞 自身免疫性疾病自身免疫性疾病免疫监视免疫监视 清除突变或畸变细胞，防止肿瘤发生清除突变或畸变细胞，防止肿瘤发生 肿瘤或病毒持续性肿瘤或病毒持续性 杀伤病毒感染细胞杀伤病毒感染细胞 感染感染免疫学和医学免疫学免疫学（免疫学（Immunology)Immunology)：研究机体免疫系研究机体免疫系统的组织结构和生理功能的一门学科。统的组织结构和生理功能的一门学科。医学免疫学（医学免疫学（Medical Immunology):Medical Immunology):是是研究人体免疫系统的组成和功能、以及研究人体免疫系统的组成和功能、以及有关疾病的免疫学发病机制、诊断和防有关疾病的免疫学发病机制、诊断和防治的一门生物学科治的一门生物学科医学免疫学分类医学免疫学分类基础免疫学 临床免疫学：抗感染免疫；超敏反应；自身免疫病；免疫缺陷；肿瘤免疫；移植免疫；免疫学的发展简史免疫学的发展简史免疫学的开创期（经验期）：免疫学的开创期（经验期）：16161717世纪世纪中国医生发明了用人痘苗预防天花中国医生发明了用人痘苗预防天花传统（经典）免疫学时期传统（经典）免疫学时期 ：18182020世纪初世纪初牛痘苗的发明（牛痘苗的发明（JennerJenner)、减毒疫苗的发明减毒疫苗的发明(Pasteur)Pasteur)、抗毒素的发现（抗毒素的发现（BehringBehring）、）、原始的细胞免疫学说原始的细胞免疫学说（MetchnikoffMetchnikoff)、原始的体液免疫学说（原始的体液免疫学说（Ehrlich)Ehrlich)、补补体的发现（体的发现（BordetBordet）、）、血清学方法的建立、抗体生成理血清学方法的建立、抗体生成理论的提出论的提出免疫学的发展简史免疫学的发展简史近代免疫学时期（近代免疫学时期（2020世纪中期）世纪中期）特异性细胞免疫的存在、免疫耐受现象的发现、抗特异性细胞免疫的存在、免疫耐受现象的发现、抗体生成克隆选择学说的提出、免疫球蛋白基本结构体生成克隆选择学说的提出、免疫球蛋白基本结构的阐明的阐明现代免疫学时期（现代免疫学时期（6060年代至今）年代至今）胸腺的免疫功能、淋巴细胞的免疫功能、胸腺的免疫功能、淋巴细胞的免疫功能、T T细胞亚细胞亚类的发现、类的发现、MHCMHC限制性的发现、免疫网络学说的提限制性的发现、免疫网络学说的提出、抗体多样性的遗传控制、出、抗体多样性的遗传控制、T T细胞抗原受体的证细胞抗原受体的证明、细胞因子研究进展、免疫学技术的发展（杂交明、细胞因子研究进展、免疫学技术的发展（杂交瘤技术、瘤技术、T T细胞克隆技术的建立、转基因技术、分细胞克隆技术的建立、转基因技术、分子杂交技术）子杂交技术）免疫系统的组成一、免疫器官中枢：胸腺、法氏囊（鸟类）、骨髓周围：脾脏、淋巴结、粘膜相关淋巴组织二、免疫细胞造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、肥大细胞、红细胞等三、免疫分子免疫球蛋白、补体、细胞因子等四、免疫基因Edward Jenner 1749-1822Successful vaccination against smallpoxRobert Koch 1843-1910,Nobel Prize in 1905 for his work on tuberculosis,Anthrax,Cholera,Tubercule bacillusEmil von Behring 1854-1917,Nobel Prize in 1901 for demonstrating that circulating antitoxins against diphtheria and tetanus toxins conferred immunity.Louis Pasteur 1822-1895,Father of immunology,attenuated bacteria and viruses as vaccine against anthrax.Organs of the Immune System中枢免疫器官中枢免疫器官（Central lymphoid organ）外周免疫器官外周免疫器官（Peripheral lymphoid organ）CHAPTER 1 免免 疫疫 器器 官官Organ or tissue that provides a microenvironment necessary for lymphocytes maturation 骨髓、胸腺和禽类的法氏囊骨髓、胸腺和禽类的法氏囊 第一节第一节 中枢免疫器官中枢免疫器官 （Central lymphoid organCentral lymphoid organ）骨髓和法氏囊骨髓和法氏囊（Bone Marrow and bursa of FabriciusBone Marrow and bursa of Fabricius）(1)(1)是造血干细胞生成、分化发育的场所是造血干细胞生成、分化发育的场所;（2)2)是是B B细胞分化成熟的场所细胞分化成熟的场所；（3 3）提供各种免疫细胞的前体细胞）提供各种免疫细胞的前体细胞胸腺胸腺 （ThymusThymus）血-胸屏障：皮质毛细血管及其周围具有屏障作用功能：分泌多种激素，促进胸腺细胞分化，是T细胞分化成熟的场所年龄变化：新生儿胸腺相对较大，至青春期达30-40克，此后胸腺开始萎缩。法氏囊（Bursa of Fabricius）Bruce Glick and Charlie Chang第二节第二节 外周免疫器官（外周免疫器官（Peripheral immune organ）粘膜相关淋巴系统 （mucosa-associated lymphoid system）脾脏（spleen）淋巴结（lymphnodes）扁桃体（tonsil）一一 淋巴结淋巴结1 1 结构和细胞组成结构和细胞组成实质皮质髓质：髓窦和髓索：B细胞、浆细胞、网状细胞和巨噬细胞浅皮质：深皮质：T T细胞细胞、巨噬细胞、并指状细胞 （胸腺依赖区）淋巴滤泡：B B细胞细胞、树突状细胞、CD4T细胞 生发中心（胸腺非依赖区）被膜（副皮质区）淋 巴 结 的 基 本 结 构HEV髓质淋巴窦髓质淋巴窦皮质淋巴窦皮质淋巴窦 毛细血管毛细血管 小梁小梁 输入淋巴管输入淋巴管 输出淋巴管输出淋巴管静脉静脉动脉动脉髓索髓索生发中心生发中心髓质髓质被膜被膜淋淋巴巴结结 淋巴结被膜外侧有数条输入淋巴管，门处有动、静脉神经和输出淋巴管。实质分为皮质和髓质。靠近被膜的浅层皮质区有生发中心（左）。右图显示生发中心的显微结构。2 2 淋巴结的主要功能淋巴结的主要功能1 1 过滤淋巴液过滤淋巴液：杀伤病原微生物，清除异物，从而杀伤病原微生物，清除异物，从而 起到净化淋巴液，起到净化淋巴液，防止病原体扩散防止病原体扩散2 2 体液和细胞免疫应答的场所体液和细胞免疫应答的场所3 3 淋巴细胞再循环的主要场所淋巴细胞再循环的主要场所：淋巴结的淋巴细胞淋巴结的淋巴细胞 输出淋巴管输出淋巴管 胸导管胸导管 血液血液 毛细毛细血管后高内皮小静脉（血管后高内皮小静脉（High endothelial High endothelial venulevenule,HEVHEV）淋巴结淋巴结 外周组织外周组织Lymph nodes are encapsulated structures that are strategically placed throughout the body to receive and filter antigens and cells from peripheral interstitial fluid and lymph.All lymph nodes eventually drain into the thoracic duct and back to the peripheral blood.二二 脾脏脾脏1 结构和细胞组成结构和细胞组成被膜被膜脾实质脾实质：白髓白髓 动脉周围淋巴鞘动脉周围淋巴鞘 淋巴小结淋巴小结 生发中心生发中心 B细胞（胸腺非依赖区）细胞（胸腺非依赖区）红髓红髓 脾索脾索 脾窦脾窦 巨噬细胞和血细胞巨噬细胞和血细胞边缘区（移行区）：边缘区（移行区）：红髓和白髓交界处，红髓和白髓交界处，T细胞、细胞、B细胞、巨噬细胞细胞、巨噬细胞T细胞（胸腺依赖区）B细胞、巨噬细胞和树突状细胞中央动脉中央动脉生发中心生发中心动脉周围动脉周围 淋巴鞘淋巴鞘 淋巴小结淋巴小结（生发中心）（生发中心）边缘区边缘区 被膜被膜脾索脾索边缘区边缘区静脉窦静脉窦 动脉周围动脉周围 淋巴鞘淋巴鞘脾 脏 的 结 构白髓白髓红髓红髓2 2 脾脏的功能脾脏的功能1 1 胚胎期具有造血功能胚胎期具有造血功能2 2 血液的滤过器：清除体内衰老细胞和病原微生物血液的滤过器：清除体内衰老细胞和病原微生物3 3 产生免疫应答的场所产生免疫应答的场所4 4 储存血液的器官储存血液的器官:脾窦充满大量血液，可根据机体脾窦充满大量血液，可根据机体 需要调节血量需要调节血量三三 粘膜相关的淋巴组织粘膜相关的淋巴组织1 1 组成：组成：扁桃体扁桃体、肠系膜淋巴结、肠集、肠系膜淋巴结、肠集合淋巴结、合淋巴结、阑尾阑尾、胃肠相关淋巴组织、胃肠相关淋巴组织、呼吸道相关淋巴组织呼吸道相关淋巴组织2 2 功能：局部免疫功能功能：局部免疫功能 主要抗体是分主要抗体是分泌型泌型sIgAsIgA和和IgEIgECHAPTER 2 Cells of the Immune System （免疫细胞）免疫细胞）所有参与免疫应答或与免疫应答有所有参与免疫应答或与免疫应答有 关的关的 细胞及其前体细胞细胞及其前体细胞第一节第一节 造血干细胞造血干细胞hematopoietic stem cells造血干造血干细胞细胞 淋巴系淋巴系干细胞干细胞再生再生B 淋巴淋巴细胞细胞 T 淋巴淋巴细胞细胞NK细胞细胞 单核单核 细胞细胞嗜中性嗜中性粒细胞粒细胞嗜酸性嗜酸性粒细胞粒细胞嗜碱性嗜碱性粒细胞粒细胞肥大肥大细胞细胞 血小板血小板 红细胞红细胞 巨核细胞巨核细胞 髓红系髓红系干细胞干细胞 髓系髓系干细胞干细胞粒粒-单核系单核系干细胞干细胞红母细胞红母细胞造造 血血 干干 细细 胞胞 的的 分分 化化 途途 径径树突状树突状细胞细胞？树突状树突状细胞细胞？第二节第二节 淋巴细胞淋巴细胞(lymphocytes)未活化淋巴细胞直径67微米，浆/核比例很小（左，普通光镜）。投射电镜显示未活化淋巴细胞胞核致密，胞浆中细胞器很少（右）。一一 T淋巴细胞淋巴细胞(一）一）T细胞的分化发育细胞的分化发育Pro-T (TCR-CD2-CD3-CD4-CD8-)Pre-T(TCR+CD2+CD3+CD4-CD8-)TCR+CD2+CD3+CD4+CD8+DNDP阳性选择和阴性选择阳性选择和阴性选择TCR+CD2+CD3+CD4+CD8-TCR+CD2+CD3+CD4-CD8+(SP)(SP)阳性选择：阳性选择：表达表达TCR-的的CD4CD8双阳性细胞与双阳性细胞与胸腺皮胸腺皮质质的的上皮细胞上皮细胞直接接触，能够识别直接接触，能够识别MHC类或类或I类分子的双阳性细胞被选择而继续发育为类分子的双阳性细胞被选择而继续发育为CD4+或或CD8+的单阳性细胞，反之，则发生细胞凋亡的单阳性细胞，反之，则发生细胞凋亡（90）。）。阳性选择，使阳性选择，使T细胞获得了细胞获得了MHC的限制性的限制性CD4MHCCD8MHC-I阴性选择：阴性选择：经过阳性选择的单阳性细胞与经过阳性选择的单阳性细胞与皮、髓质皮、髓质交界的巨噬交界的巨噬细胞或树突状细胞表面的细胞或树突状细胞表面的自身抗原肽自身抗原肽MHCMHC复合物复合物高高亲和力结合，则导致克隆消除，或克隆无能亲和力结合，则导致克隆消除，或克隆无能（clonalclonal anergyanergy).).反之则顺利地穿过胸腺髓质并反之则顺利地穿过胸腺髓质并发育为发育为CD4+CD4+或或CD8+CD8+单阳性的成熟单阳性的成熟T T细胞。细胞。阴性选择，使阴性选择，使T T细胞获得了对自身抗原耐受、对非己细胞获得了对自身抗原耐受、对非己抗原识别的能力抗原识别的能力经过阳性和阴性选择后，经过阳性和阴性选择后，CD4+CD4+或或CD8CD8单阳性细胞离开胸腺进入外单阳性细胞离开胸腺进入外周免疫器官而成为具有免疫活性的外周周免疫器官而成为具有免疫活性的外周T T细胞，发挥免疫效应。细胞，发挥免疫效应。（二）（二）T T细胞表面标志细胞表面标志1 1 T T细胞表面抗原细胞表面抗原（1 1）HLAHLA抗原抗原 （2 2）白细胞分化抗原）白细胞分化抗原 （CDCD抗原）抗原）2 2 T T细胞表面受体细胞表面受体1 1 T T细胞表面抗原细胞表面抗原HLAHLA抗原抗原:静止静止T T细胞细胞：MHC-I MHC-I 活化活化T T：MHC-IMHC-IMHCMHC白细胞分化抗原白细胞分化抗原（cluster differentiation,CDcluster differentiation,CD，分化群分化群)CDCD抗原（分化抗原）：由单克隆抗体所鉴定抗原（分化抗原）：由单克隆抗体所鉴定的白细胞表面的抗原分子的白细胞表面的抗原分子 CD1-CD247CD1-CD247T T细胞表面主要细胞表面主要CDCD抗原抗原 参与参与T T细胞识别、粘附和活化细胞识别、粘附和活化（1）CD2分子分子（E受体）受体）：LFA-2 存在外周存在外周T T细胞和胸腺细胞表面粘附分子细胞和胸腺细胞表面粘附分子 能结合能结合SRBCSRBC，配体为配体为CD58CD58（LFA-3)LFA-3)介导介导T T细胞和抗原提呈细胞的相互作用细胞和抗原提呈细胞的相互作用 协同刺激分子受体，诱导协同刺激分子受体，诱导T T细胞活化细胞活化（2 2）CD3CD3分子：分子：分布于外周成熟分布于外周成熟T T细胞和胸腺细胞细胞和胸腺细胞CD3CD3分子由分子由、五种链组成五种链组成与与TCRTCR形成形成TCR-CD3TCR-CD3复合受体分子，复合受体分子，传递抗原信号传递抗原信号-S-S-V C V C -S-S-TCR-aCD3 复合体复合体 -S-S-TCR-CD3 复复 合合 分分 子子 胞膜胞膜胞浆胞浆ITAM糖基 （3）CD4CD4和和CD8CD8:是是T T细胞抗原识别受体识别抗原时的辅助受体细胞抗原识别受体识别抗原时的辅助受体 CD4MHCCD4MHCIIII类类 CD8MHCCD8MHCI I类类 加强加强T T细胞与抗原提呈细胞的亲和力，细胞与抗原提呈细胞的亲和力，利于信号传递利于信号传递CD11:CD11:粘附分子，粘附分子，LFA-1LFA-1，其配体是抗原提其配体是抗原提呈细胞表面的呈细胞表面的ICAM-1ICAM-1，二者的结合二者的结合 可产生协可产生协同刺激信号诱导同刺激信号诱导T T细胞活化。（协同刺激分子细胞活化。（协同刺激分子受体）受体）CD28CD28：协同刺激分子受体，其配体是抗原提协同刺激分子受体，其配体是抗原提呈细胞表面的呈细胞表面的B7B7分子（分子（CD80)CD80)，二者的结合可二者的结合可产生协同刺激信号，诱导产生协同刺激信号，诱导T T细胞活化细胞活化2 2 T T细胞表面的受体细胞表面的受体（1 1）TCRTCR：是是T T细胞识别外来抗原并结合的特异受体细胞识别外来抗原并结合的特异受体分为两类：分为两类：TCRTCR（占占9595）和）和TCRTCR（5 5）TCRTCR与与CD3 CD3 结合组成结合组成TCR-CD3TCR-CD3复合物，与抗原复合物，与抗原提呈细胞表面的抗原肽提呈细胞表面的抗原肽MHCMHC复合物相结合，复合物相结合，启动启动T T细胞活化。细胞活化。TCRTCR具有两个功能区：具有两个功能区：V V区和区和C C区区：TCRTCR不能识别游离的抗原，只能识别抗原肽不能识别游离的抗原，只能识别抗原肽MHCMHC复合物复合物参与抗原识别参与抗原识别C C端端N端端TCRTCR结构模式图结构模式图-TCR抗原肽抗原肽MHCT T 细胞细胞抗原递呈细胞（抗原递呈细胞（APC）V区区C区区（2）绵羊红细胞受体）绵羊红细胞受体：E受体（受体（CD2分子分子),T细胞在体外能与绵羊红细胞在体外能与绵羊红 细胞结合细胞结合形成玫瑰花样花环（形成玫瑰花样花环（E花环）花环）因此可用因此可用E花环实验检测外周血花环实验检测外周血T细胞细胞（3）有丝分裂原受体）有丝分裂原受体：主要有主要有PHA-R和和ConAR。体体外刺激淋巴细胞增殖，用于检测外刺激淋巴细胞增殖，用于检测T细胞的功能。细胞的功能。（4）白细胞介素受体）白细胞介素受体：介导介导细胞间相互作用的介导介导细胞间相互作用的细胞因子。如细胞因子。如IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL6-RE花环花环 抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽TCRHLA-I CD 8 HLA-IICD 4TCR TCR Co-receptor-CD4 和和 CD8MHC/抗原肽抗原肽补体补体运铁蛋白运铁蛋白TCR CD35CD28B7-2CD4CD8 MHC-II/I IL-2CD71 CD58（LAF-3）CD2orFcm mR Fc R抗体抗体T 细细 胞胞 表表 面面 受受 体体组织胺组织胺CD4+T 细胞：识别抗原受识别抗原受MHC-MHC-类类分子的限制分子的限制CD8 T细胞：识别抗原受识别抗原受MHC-IMHC-I类类分子的限制分子的限制3 T 细胞亚群细胞亚群 （1）CD4+T细胞：Th1 Th2 细胞因子产生 IL-2 +TNF-+IFN-+IL-4 _ IL-5 _ IL-10 _ 辅助抗体产生 细胞毒作用 速发型超敏反应 迟发型超敏反应 Th1Th2细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫（2 2）CD8+T细胞细胞 细胞毒细胞毒T T细胞（细胞（TcTc或或CTL)CTL)：细胞免疫的效应细胞，细胞免疫的效应细胞，致敏后特异杀伤携带致敏抗原的靶细胞（肿瘤细胞和病毒致敏后特异杀伤携带致敏抗原的靶细胞（肿瘤细胞和病毒感染的细胞）感染的细胞）抑制抑制T T细胞（细胞（Ts):Ts):释放抑制性细胞因子，抑制细胞释放抑制性细胞因子，抑制细胞免疫和体液免疫免疫和体液免疫 二二 B淋巴细胞淋巴细胞（二）（二）B细胞的发育细胞的发育 Pro-B CD19+Pre-B MHC-+CD19+CD20+（胞浆有胞浆有IgM重链重链）Immature B 单体单体IgM MHC-+CD19+CD20+CD21+Mature B smIgM+smIgD+CD19+CD20+CD21+浆细胞浆细胞（无无Ig)骨髓骨髓外周外周MMMMDMDGMDA 成熟B细胞 祖B细胞 前B细胞 （胞浆出现 IgM重链）不成熟B细胞Mature B cellsImmature B cellsPre-B cellsPro-B cellsB B始祖细胞在骨髓中经历前始祖细胞在骨髓中经历前B B细胞、未成熟细胞、未成熟B B细胞和成熟细胞和成熟B B细胞等细胞等几个阶段。在此过程中膜表面几个阶段。在此过程中膜表面 BCRBCR分子发生一系列的变化，成分子发生一系列的变化，成为不同细胞发育阶段的标志。为不同细胞发育阶段的标志。B细胞的发育过程2 B细胞表面抗原细胞表面抗原HLA抗原抗原：MHC I和和MHC-CD19、CD20抗原抗原（B B细胞特有标志）细胞特有标志）：调节调节B细胞发育、活化、分化细胞发育、活化、分化CD21分子分子：C3d/EB病毒的受体病毒的受体CD79 与与CD79：与与BCR结合形成结合形成BCR-Ig Ig 复合物，传递信复合物，传递信号号CD40分子分子：为协同刺激分子受体，配体为为协同刺激分子受体，配体为T细胞表面细胞表面CD40L，两者的两者的结合，促进结合，促进B细胞活化细胞活化CD80分子（分子（B7）：协同刺激分子，配体为协同刺激分子，配体为T细胞表面的细胞表面的CD28分子，分子，结合后可产生协同刺激信号，诱导结合后可产生协同刺激信号，诱导T细胞活化。细胞活化。3 B细胞表面受体细胞表面受体B细胞抗原受体（细胞抗原受体（BCR):膜表面膜表面Ig（SmIg)，与与Ig Ig 结合为复合体（结合为复合体（BCR-Ig Ig)，有利于信号传递，活化有利于信号传递，活化B细胞。细胞。BCR还能与抗还能与抗Ig抗体特异结合，可用荧光素标记的抗抗体特异结合，可用荧光素标记的抗Ig抗体染抗体染B细胞来计数细胞来计数B细胞的数目。细胞的数目。BCR能够直接识别游离的抗原，无能够直接识别游离的抗原，无MHC的限制性的限制性BCR-Ig Ig 复合体复合体胞膜胞膜胞浆胞浆HLHLVVVVCCSmIgM(BCR)（CD21)IgGIgG FcFc受体（受体（FcFc R)R)：能与能与IgGIgG FcFc段结合段结合,利于利于B B细胞对抗原的捕获和结合，进而促进了细胞对抗原的捕获和结合，进而促进了B B细细胞活化、增殖与分化胞活化、增殖与分化补体受体（补体受体（CR)CR)：CRICRI（CD35)CD35)和和CR(CD21),CR(CD21),分别与补体裂解片段分别与补体裂解片段C3bC3b和和C3dC3d结合，结合，CRCR也是也是EBVEBV的受体。的受体。有丝分裂原受体有丝分裂原受体：LPS-RLPS-R、SPA-RSPA-R、PWM-RPWM-R，可可诱导多克隆诱导多克隆B B细胞活化，发生有丝分裂。细胞活化，发生有丝分裂。白细胞介素受体（白细胞介素受体（IL-R)IL-R)：IL-1IL-1、2 2、4 4、5 5、6R6R，与相应的配体结合，促进白细胞的活化、增与相应的配体结合，促进白细胞的活化、增殖和分化殖和分化