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微球与微囊 Microspheres and microcapsules微球(microspheres)是指药物被溶解、分散或被吸附在药物载体材料如高分子聚合物中而形成的骨架型(matrix type)球形微粒。微囊(microcapsules)是将固体药物或液体药物作囊心物包裹而形成的药库型(reservoir type)球形微粒。也可通称为微粒(microparticles)。微粒的粒径大小不等，一般在1-300m，更大者可达800m。一、定义 definitions1靶向性2缓释与控释作用3栓塞作用4降低刺激性5提高药物的稳定性二、二、载药微粒的作用载药微粒的作用曲普瑞林(triptorelin)是LHRH类似物之一,其PLGA微球由法国Ipsen公司开发,1986年上市,可缓释 1个月,是第一个多肽微球产品。亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物,生物活性为LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如布舍瑞林(buserelin)等。疫苗微球传统的免疫手段系疫苗初次注射后，在一定时间内，需再进行多次加强注射,使人体获得尽可能高的抗体水平,发挥可靠的免疫作用。一次注射后,抗原在体内连续释放数周甚至数月,由此产生持续的高抗体水平，可相当于疫苗多次注射的脉冲模式释药。第一个被WHO批准的一次性注射用疫苗是破伤风类毒素微球注射剂。1囊心物囊心物（core materials）除主药外可以包括提高微囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等。囊心物可以是固体、也可以是液体。四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation 2囊材 一般要求是：（1）性质稳定；（2）有适宜的释放速率；（3）无毒、无刺激性；（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；（5）有一定的强度及可塑性；（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation 3常用的囊材（1）天然高分子囊材 无毒、稳定、成膜性好。明胶 gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物 酸水解的明胶为A型明胶 等电点7-9 碱水解的明胶为B型 等电点4.7-5 明胶可生物降解，几乎无抗原性常用量20-100g/L 四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation 阿拉伯胶Arabica acacia系由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成。常与明胶等量配合,作囊材的用量20-100 g/L，也可与白蛋白配合作复合材料。壳多糖 Chitosan由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能被溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation 海藻酸盐Alginate系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，不同产品的粘度有差异。因海藻酸钙不溶于水，故可用海藻酸钠。加CaCl2可使之固化成球/囊,常用量10g/L。不宜热压灭菌，低温加热80、30分钟可促使海藻酸盐断键；膜过滤除菌其粘度和分子量都不变。四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation（2）半合成高分子囊材羧甲基纤维素钠CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶配合作为复合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和30g/L明胶，再按2；1混合。醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯（CAP）在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。可单独作为囊材，一般用30g/L，也可与明胶合用。四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation 乙基纤维素 Ethyl cellulose 甲基纤维素Methyl cellulose羟丙甲纤维素Hydroxylmethyl cellulose四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation（3）合成高分子囊材聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡聚糖等。其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高，可用于注射。四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation 1.加热固化法系将药物与25白蛋白水溶液混合，加到含适量乳化剂的棉子油中，制成W/O型初乳。另取适量油加热至100130 C，也可根据药物性质与释放速度要求不同，加热至160180 C，在搅拌下将上述初乳加入到热油中，继续搅拌20分钟，使白蛋白乳滴固化载体，洗去附着的油，干燥后即得。五、微球的制备 Preparation of microspheres2.加交联剂固化法将药物分散于载体材料材料的溶液中，加入交联剂固化成凝胶状，再搅拌分散成微球分散系。例 甲基炔诺酮微球 将药物分散到冷至04C血清白蛋白磷酸缓冲液中(pH 7.5)，加入定量的戊二醛进行交联，以使蛋白凝聚，然后，将此白蛋白溶液分散于搅拌中的有机溶液中，形成微球，以含有Span80的石油醚溶液洗涤，真空干燥，即得甲基炔诺酮微球。五、微球的制备 Preparation of microspheres3.液中干燥法从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂制备微球的方法称为液中干燥法。五、微球的制备 Preparation of microspheres图 半乳糖苷酶PLA微球的扫描电镜图谱 分为物理化学法、物理机械法、化学法（一）物理化学法 本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称为相分离凝聚法（phase separation coacervation）。其微囊化步骤大体上可分为4步:囊心物的分散囊材的加入囊材的沉积囊材的固化六、微囊的制备 Preparations of microcapsules1单凝聚法单凝聚法（simple coacervation）是相分离法中的较常用的一种，它是在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。原理：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入凝聚剂（可以是强亲水性电解质硫酸纳溶液，或乙醇等），由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成囊。六、微囊的制备 Preparations of microcapsules2复凝聚法复凝聚法（complex coacervation）系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。六、微囊的制备 Preparations of microcapsules复凝聚法的基本原理：以明胶与阿拉伯胶为例，将明胶溶液的pH值自等电点以下使之带正电（pH4.0-4.5），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引，交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便、易于掌握，适合于难溶性药物的微囊化。六、微囊的制备 Preparations of microcapsules图 明胶与阿拉伯胶制备的空白微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1m）。A，用FITC(fluorescein isothiocyanate)标记明胶和未标记的阿拉伯胶合用制备空白微囊的共聚焦激光扫描显微镜照片见；B，用未标记明胶和RBITC(rhodamine B isothiocyanate)标记的阿拉伯胶制备的空白微囊照片。图 将分别用FITC标记明胶与RBITC标记的阿拉伯胶合用制备的微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1m）。3溶剂 非溶剂法溶剂 非溶剂法（solvent-nonsolvent）是囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。常用囊材、溶剂与非溶剂：乙基纤维素/四氯化碳/石油醚等。药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。4改变温度法本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。EC作囊材时，可先在高温下溶解，后降温成囊。用聚异丁烯（PIB）作稳定剂可改善微囊间的粘连。典型的成囊系统：PIB/EC/环己烷组成三元系统，在80溶解成均匀溶液，缓慢冷至45，再迅速冷至25，EC可凝聚成囊。5液中干燥法从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备成微囊的方法称为液中干燥法（in-liquid drying），也称为溶剂挥发法。液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程溶剂萃取过程（两液相之间）和溶剂蒸发过程。（二）物理机械法1喷雾干燥法 spray drying原理：将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合液用喷雾干燥机干燥，当液体以雾状喷出时（干燥机内专用装置），同时喷出的惰性热气流使液滴收缩成球，进而干燥固化。喷雾干燥法的工艺影响因素包括：混合液的黏度、均匀性、药物与囊材的浓度、喷雾的速率、进、出口温度等。六、微囊的制备 Preparations of microcapsules2喷雾凝结法将囊心物分散在熔融的囊材中，再喷于冷气流凝聚成囊的方法，称为喷雾凝结法（spray congealing）。常用的囊材有蜡类、脂肪酸、和脂肪醇等，它们在室温下均为固体，而在较高温度下能融。3空气悬浮法空气悬浮法（air suspension）也称流化床包衣法,系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。本法制得的微囊粒径较大，35-5000micron。常用的囊材：多聚糖，明胶，树脂，腊，纤维素衍生物及合成聚合物。黏结时可加入滑石粉、硬脂酸镁等润滑剂。（三）化学法利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜，制成微囊，这种微囊化的方法称为化学法。本法的特点：不加凝聚剂，常先制备成W/O型乳浊液，再利用化学反应交联固化。1界面缩聚法界面缩聚法（interface polycondensation），是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。六、微囊的制备 Preparations of microcapsules2辐射交联法该法将明胶在乳化状态下，经Co60射线照射发生交联，再处理制得粉末状微囊。特点是：工艺简单，不在明胶中引入其它成分。1形态、结构与粒径2影响微球囊粒径的因素3微球囊中药物的释放机制4影响微球囊药物释放速度的因素5.微球与微囊中药物的载药量与包封率 七、微球与微囊的表征 Characterization1.文献调研：微球与微囊的研究进展2.掌握微球与微囊的定义与作用3.掌握微球与微囊的典型制备方法文献调研与复习题