2015解读慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导-.ppt

解读解读慢性肾脏病慢性肾脏病矿物质与骨异矿物质与骨异常常诊治指导诊治指导CKD-MBDCKD-MBD指南发展史指南发展史20032006200820062009KDOQI/KDOQI/美国美国CSN/加拿大CARI/澳大利亚JSDT/日本KDIGO/KDIGO/全球全球作为作为CKD-MBDCKD-MBD指南的里程碑，指南的里程碑，KDOQIKDOQI和和KDIGOKDIGO至今仍被最广泛使用至今仍被最广泛使用;然而，然而，各国制定临床指导意见时，仍应充分考虑到当地特殊的情况各国制定临床指导意见时，仍应充分考虑到当地特殊的情况1 1。1.Manns BJ,Hodsman A,Zimmerman DL,et al.Am J Kidney Dis.2010 May;55(5):800-12.1 1：CKD-MBDCKD-MBD与中国情况与中国情况2 2：CKD-MBDCKD-MBD的诊断的诊断 3 3：CKD-MBDCKD-MBD的治疗的治疗 内容概要内容概要中华肾脏病学会中华肾脏病学会20132013年年CKD-MBDCKD-MBD诊治指导诊治指导KDIGOKDOQI09年后研究中国研究及情况慢性肾脏病慢性肾脏病矿物质与骨异常矿物质与骨异常诊治指导诊治指导449篇参考文献国内近40名专家意见CKD-MBDCKD-MBD的定义的定义慢性肾脏病病矿物质和骨异常（慢性肾脏病病矿物质和骨异常（CKD-MBDCKD-MBD）的定义）的定义：由慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征综合征，临床上出现以下一项或多项表现：1.钙、磷、PTH或维生素D代谢异常；2.骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度的异常；3.血管或其他软组织钙化。我国目前我国目前CKD-MBDCKD-MBD管理存在诸多问题管理存在诸多问题疾病知晓率低CKD-MBD相关指标缺乏早期和动态监测检测手段不够健全，方法不统一治疗方法、药物剂量、疗程不规范治疗达标率低平均值=4.6 4.8 4.8 4.7 4.9 5.0 5.1 5.2 5.3 5.7 5.5 6.2 （mg/dL）我国透析患者血磷控制情况亟待改善我国透析患者血磷控制情况亟待改善 DOPPS IN CHINADOPPS IN CHINAhttp:/www.dopps.org/annualreport/html/qphosphmgdl_c_mostrec2011.htmYu X,Bieber B,Guidinger M,et al.NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION,2012,272:500-501.针对我国现状，提供专家指导意见针对我国现状，提供专家指导意见1 1：CKD-MBDCKD-MBD与中国情况与中国情况2 2：CKD-MBDCKD-MBD的诊断的诊断 3 3：CKD-MBDCKD-MBD的治疗的治疗 检测频率对于CKD 3期-5D患者血清钙、磷和PTH的监测频率的决定，可以根据以下决定检测的异常、严重性；CKD进展的速度CKD 分期KDIGOKDOQI血清钙、磷血清钙、磷的检测频率比较3每 612 个月每12个月4每 36 个月每3个月5-5D每 13 个月每1个月血清血清iPTH的检测频率比较3每 612 个月每12个月4每 36 个月每3个月5-5D每 3-6个月每3个月National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2003;42(suppl 3):S1-S202KDIGO CKD-MBD Work Group.Kidney Int Suppl.2009;(113):S1-130对生化指标对生化指标积极定期积极定期进行监测进行监测Ca和P的检测iPTH的检测ALP的检测骨化二醇的检测CKD3期6-12个月根据基线水平和CKD进展情况决定6-12个月根据基线水平和治疗干预措施决定CKD4期3-6个月6-12个月6-12个月（如iPTH升高可增加频率）CKD5(D)期1-3个月3-6个月6-12个月（如iPTH升高可增加频率）需要注意的问题和原则需要注意的问题和原则对于对于CKD3-5DCKD3-5D期患者，建议分别对血清钙和磷的水平进行评估，期患者，建议分别对血清钙和磷的水平进行评估，指导临床治疗，而不以钙磷乘积的结果指导临床指导临床治疗，而不以钙磷乘积的结果指导临床随着随着CKDCKD进展矿物质代谢紊乱进展矿物质代谢紊乱患病率上升患病率上升来自来自SEEKSEEKLevin A,et al.Kidney Int.2007;71:31-38.100806040200 80 7970 6960 5950 4940 3930 2920 20GFR range(mL/min/1.73m2)钙钙 8.4 mg/dL 4.6 mg/dL 4.6 mg/dL全段全段PTH 65 pg/mLPTH 65 pg/mL病人比例病人比例(%)(%)153个中心，1903例非透析CKD患者血磷每升高1mg/dL，心血管死亡风险增加50%Eddington H,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2010 Dec 5(12)2251-7.一项前瞻性纵向研究，纳入1203例非透析CKD患者，评估血磷水平与死亡风险的关联我国透析患者我国透析患者首要死因首要死因是心血管疾病是心血管疾病心血管事件是透析患者死亡的首要原因张冬。全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析D。北京：军医进修学院解放军总医院，2012。基于互联网在线登记系统的全国血液透析病例信息登记系统截止至2011年12月31日共注册血液透析中心3691家，登记在透存活血液透析患者165936例。无论钙与无论钙与PTHPTH水平，血磷升高均会增加死亡风险水平，血磷升高均会增加死亡风险Tentori F,Blayney MJ,Albert JM,et al.Am J Kidney Dis.2008 Sep;52(3):519-30.骨病的诊断骨活检的指征KDOQI、KDIGO均认为骨活检是金标准KDOQI：大部分情况下患者无需骨活检，仅当CKD5期患者出现以下情况可考虑骨活检：病理性骨折iPTH在100-500pg/ml，出现无法解释的高钙血症、严重骨痛、无法解释的碱性磷酸酶活性升高怀疑铝中毒KDIGO放宽了骨活检的指征：CKD 3-5D患者，存在如下但不限于以下各种情况下，可合理进行骨活检：不能解释的骨折持续骨痛、高钙血症、低磷血症、可能的铝中毒CKD-MBD患者接受二膦酸盐治疗前National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2003;42(suppl 3):S1-S202KDIGO CKD-MBD Work Group.Kidney Int Suppl.2009;(113):S1-130CKD-MBDCKD-MBD诊断：骨诊断：骨骨活检骨活检指征包括：不明原因的骨折持续性骨痛不明原因的高钙血症不明原因的低磷血症可能的铝中毒使用双磷酸盐治疗CKD-MBD骨密度检测 不建议常规行BMD检查骨转换预测检测血清iPTH和碱性磷酸酶，其指标的显著升高或降低可以预测可能的骨转化类型对于CKD3-5期患者，有条件的情况下可检测骨源性胶原代谢转换标记物，来评估骨病的严重程度1.骨活检是诊断CKD-MBD的金标准，但由于临床操作困难，对于出现CKD-MBD证据的CKD 3-5期患者，不要求进行常规骨活检。对于出现骨活检指征的患者，有条件的情况下建议行骨活检，以明确诊断2.对于有CKD-MBD证据的CKD3-5期患者，骨密度不能预测CKD3-5期患者发生骨折的风险，也不能预测肾性骨营养不良的类型3.对于CKD3-5期患者，建议使用血清iPTH和碱性磷酸酶来评价骨病严重程度，上述指标的显著上高或降低可以预测骨转化类型；有条件的情况下可检测骨源性胶原代谢转换标记物，来评估骨病的严重程度钙化检测指征方法频率显著高磷血症需要个体化高剂量磷酸盐结合剂治疗者等待肾移植者CKD5D期患者医生评估后认为需要检测者侧位腹部X光片检测是否存在血管钙化超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化有条件可采用CT及多层螺旋CT评估心血管钙化6-12个月当当CKD3-5DCKD3-5D期患者合并存在血管期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险病风险列为最高级别列为最高级别，并可据此指导，并可据此指导CKD-MBDCKD-MBD患者的管理患者的管理CKD-MBDCKD-MBD诊断：血管钙化诊断：血管钙化首次明确对钙化检测频率进行规范冠脉钙化可增加冠脉疾病风险高达冠脉钙化可增加冠脉疾病风险高达2020倍倍横断面研究纳入横断面研究纳入205205例透析患者进行电子束例透析患者进行电子束CTCT扫描扫描l仅仅17%的患者未被发现的患者未被发现CACl中位中位CAC评分评分595lCAC1000的患者发生的患者发生CAD和和ASVD的风险分别是无的风险分别是无CAC患者患者的的20倍和倍和6倍倍*CAD，冠状动脉疾病*ASVD：动脉粥样硬化血管疾病，包括冠脉疾病、脑血管疾病和外周动脉疾病Raggi P,Boulay A,Chasan-Taber S,et al.J Am Coll Cardiol.2002;39(4):695-701.严重钙化患者长期死亡率是无钙化患者的严重钙化患者长期死亡率是无钙化患者的4 4倍倍Block GA,Raggi P,Bellasi A,et al.Kidney Int.2007;71(5):438-441.3.3/100/年7/100/年14.7/100/年死亡率127127例新透析患者，中位随访例新透析患者，中位随访4444个月，个月，基线基线CAC 400CAC 400的患者死亡率是无冠脉钙化的患者的的患者死亡率是无冠脉钙化的患者的4 4倍倍 80%80%维持透析患者存在心血管钙化维持透析患者存在心血管钙化1.Russo D,Corrao S,Miranda I,et al.Am J Nephrol.2007;27(2):152-158.2.Block GA,Spiegel DM,Ehrlich J,et al.Kidney Int.2005;68(4):1815-1824.3.Chertow GM,Burke SK,Raggi P,Treat to Goal Working G.Kidney Int.2002;62(1):245-252.4.Goodman WG,Goldin J,Kuizon BD,et al.N Engl J Med.2000;342(20):1478-1483.CTCT仍然是钙化检测金标准仍然是钙化检测金标准MVMVRCALADLADMV=二尖瓣二尖瓣RCA=右冠状动脉右冠状动脉LAD=左前降支左前降支左侧左侧=单层单层右侧右侧=多层多层腰椎侧位腰椎侧位X X光平片钙化积分具有较高参考价值光平片钙化积分具有较高参考价值Bellasi A,Ferramosca E,Muntner P,et al.Kidney Int.2006 Nov;70(9):1623-8.X光平片通过Kauppila法获得(Atherosclerosis 1997;132:235-240)超声评价瓣膜钙化的地位得到提升超声评价瓣膜钙化的地位得到提升主动脉瓣或者二尖瓣钙化可以简单的通过超声心动图检测，无需行量化。主动脉瓣或者二尖瓣钙化可以简单的通过超声心动图检测，无需行量化。P Raggi,A Bellasi,E Ferramosca,et al.Kidney Int.2007;71(8):802-807 “积极预防和治疗积极预防和治疗CKD-MBDCKD-MBD”1 1：CKD-MBDCKD-MBD与中国情况与中国情况2 2：CKD-MBDCKD-MBD的诊断的诊断 3 3：CKD-MBDCKD-MBD的治疗的治疗 钙磷异常纠正是钙磷异常纠正是CKD-MBDCKD-MBD治疗的治疗的中心环节中心环节Shanahan CM,Crouthamel MH,Kapustin A,et al.Circ Res.2011 Sep 2;109(6):697-711.钙磷代谢异常贯穿整个钙磷代谢异常贯穿整个CKD-MBDCKD-MBD病程病程CKD-MBD治疗-降低高血磷和调节钙代谢CKD分期血清磷血清钙KDOQI3-42.7-4.6mg/dl(0.87-1.48mmol/L)实验室正常范围53.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)5D3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)KDIGO3实验室指标正常范围实验室指标正常范围455D尽量接近正常范围National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2003;42(suppl 3):S1-S202KDIGO CKD-MBD Work Group.Kidney Int Suppl.2009;(113):S1-130指南推荐的不同CKD阶段的血钙、磷控制目标CKD分期血磷*血钙*CKD3-4期实验室指标正常范围实验室指标正常范围CKD5(D)期3.5-5.5 mg/dL实验室指标正常范围*，血磷实验室指标正常范围：2.5-4.5mg/dL；血磷浓度单位转换：mmol/L=mg/dL 0.32*，血钙实验室指标正常范围：8.5-10mg/dL；血钙浓度单位转换：mmol/L=mg/dL 0.25诊治指导确立患者血清钙磷水平靶目标诊治指导确立患者血清钙磷水平靶目标KDIGO guildelines CKDMBD的治疗-治疗PTH异常指南推荐的不同CKD阶段的iPTH控制目标1.CKD 3-5期非透析患者的最佳PTH水平尚不清楚。需要对这些患者iPTH水平进行早期监测和动态评估2.CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超过正常上限，建议首先评估是否存在高磷首先评估是否存在高磷血症血症、低钙血症和维生素D缺乏，在积极控制可调节因素的基础上，如果iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D及其类似物治疗 建议CKD5期患者的iPTH水平控制于正常值高限的大约二到九倍2.CKD 3-5D期合并药物治疗无效的伴严重甲状旁腺功能亢进患者，建议行甲状旁腺切除术对对PTHPTH的纠正指导亦与的纠正指导亦与KDIGO/JSDTKDIGO/JSDT指南一致指南一致1,21,2降磷优先于降降磷优先于降PTHPTH1.Kidney Int Suppl.2009(113):S1-130.2.Fukagawa M,Yokoyama K,Koiwa F,et al.Therapeutic Apheresis and Dialysis.2013;17(3):247-288.将血磷水平控制在目标范围对患者预后至关重要将血磷水平控制在目标范围对患者预后至关重要Floege J,Kim J,Ireland E,et al.Nephrol Dial Transplant.2011 Jun;26(6):1948-55.欧洲队列研究：7970例MHD患者，随访21个月血磷与死亡风险均呈血磷与死亡风险均呈“U U”型关系型关系过度限磷会导致营养不良过度限磷会导致营养不良Shinaberger CS,Kilpatrick RD,Regidor DL,et al.Am J Kidney Dis.2006 Jul;48(1):37-49.队列研究纳入53933例MHD患者随访2年结果发现，患者全因死亡风险随着蛋白摄入的增加而降低nPNA（nPCR）达到1.4g/kg/d时，生存率最好体重正常化尿素氮表现率(nPNA)和标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）均可以用于评估饮食蛋白质摄取量诊治指导建议的磷摄入量诊治指导建议的磷摄入量1.CKD 3-5 期非透析患者，血磷超过正常范围，建议首先期非透析患者，血磷超过正常范围，建议首先限制饮食磷摄入（限制饮食磷摄入（8001000 mg/d）。）。2.CKD 5D 期患者，血磷超过目标值，建议限制饮食磷摄期患者，血磷超过目标值，建议限制饮食磷摄入（入（8001000 mg/d）。）。3.建议选择磷吸收率低、磷建议选择磷吸收率低、磷/蛋白质比值低的食物，限制摄蛋白质比值低的食物，限制摄入含有大量磷酸盐添加剂的食物。入含有大量磷酸盐添加剂的食物。蛋白质和磷的关系可以用以下的方程式进行估算：饮食中的磷蛋白质和磷的关系可以用以下的方程式进行估算：饮食中的磷(mg)=128(mg)+饮食中的蛋白质摄入量饮食中的蛋白质摄入量(g)14(mg/g)K/DOQI 推荐维持性血液透析患者的蛋白摄入量为推荐维持性血液透析患者的蛋白摄入量为1.2 g/kg.d。9090天内磷结合剂干预可降低死亡风险达天内磷结合剂干预可降低死亡风险达25%25%1004410044例新透析患者，倾向性校正分组后进行多因素校正，例新透析患者，倾向性校正分组后进行多因素校正，9090天内使用磷结合剂的患者死亡风险显著降低天内使用磷结合剂的患者死亡风险显著降低25%25%HR=0.75;95%CI 0.66-0.87;P9.5mg/dL的血透患者比例Sharon等人对以往研究的回顾发现透析患者钙化比例为54-100%，平均83%DOPPS in China中iPTH150pg/ml的比例KDIGO指出无动力性骨病在血透患者中占19%，腹膜透析患者中占50%非含钙磷结合剂的使用指征建议当禁忌使用含钙磷结合剂，或需要限制含钙磷结合剂剂量时，建议当禁忌使用含钙磷结合剂，或需要限制含钙磷结合剂剂量时，非含钙磷结合剂应作为降磷治疗的药物选择：非含钙磷结合剂应作为降磷治疗的药物选择：(1)CKD 5D 期患者伴高磷血症，血清校正钙期患者伴高磷血症，血清校正钙2.5 mmol/L 时，建时，建议选择非含钙磷结合剂降磷治疗。议选择非含钙磷结合剂降磷治疗。(2)CKD 5D 期患者伴高磷血症，血清校正钙期患者伴高磷血症，血清校正钙2.5 mmol/L 时，给时，给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500 mg），血磷仍高于目标值，），血磷仍高于目标值，建议根据血钙水平加用或换用非含钙磷结合剂。建议根据血钙水平加用或换用非含钙磷结合剂。(3)CKD 5D 期患者伴高磷血症，同时伴血管钙化，和期患者伴高磷血症，同时伴血管钙化，和/或或iPTH 持续持续降低（低于正常上限的降低（低于正常上限的2 倍）和倍）和/或低转运骨病，建议选择非含钙磷或低转运骨病，建议选择非含钙磷结合剂进行降磷治疗。结合剂进行降磷治疗。20132013年年LancetLancet荟萃分析显示荟萃分析显示非含钙磷结合剂相比钙剂降低死亡率非含钙磷结合剂相比钙剂降低死亡率22%22%1111项项与钙剂对比的与钙剂对比的RCTRCT研究被纳入分析研究被纳入分析（司维拉姆（司维拉姆 N=N=1010，碳酸镧碳酸镧 N=N=1 1)Sophie A Jamal,Ben Vandermeer,Paolo Raggi,et al.The Lancet 19 July 2013(Article in Press DOI:10.1016/S0140-6736(13)60897-1)降低22%全因死亡风险含钙磷结合剂会恶化高钙血症和钙化进展含钙磷结合剂会恶化高钙血症和钙化进展Chertow GM,Burke SK,Raggi P.Kidney Int.2002 Jul;62(1):245-52.52周基线52周26周5252周内高钙血症发病率周内高钙血症发病率2626周和周和5252周时冠脉钙化进展周时冠脉钙化进展200例维持性透析患者随机接受司维拉姆或钙剂，随访52周，旨在研究两者对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响总结对于CKD5D期患者，建议降低升高的血磷水平对于CKD35D期患者，建议血清校正钙维持在2.1-2.5mmol/LCKD5D期：iPTH水平维持于正常值上限的29倍对于CKD55D期患者，每隔1-3月查血钙、磷，每隔36月查iPTHCKD5D期患者，在目标值范围内iPTH有明显上升趋势，使用活性D；超过上限，可间断使用较大剂量活性D；低于正常上限的2倍，或出现高钙、高磷血症时，减量或停用活性D纠正低血钙、高血磷、使用活性D的常用方法无法将iPTH控制在目标值范围内时，CKD5D期患者可用西那卡塞等拟钙剂 规范了CKD-MBD的临床监测指标及时间频率。确定了CKD-MBD治疗的控制靶目标。高磷血症是血管钙化的始动因素；降低过高血磷维持血钙稳定，延缓钙化是治疗的核心。磷结合剂应根据患者实际情况行个体化选择。总结总结